骨科大手術(shù)靜脈血

1、骨科骨科大手術(shù)大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防靜脈血栓栓塞癥預(yù)防 現(xiàn)狀和指南現(xiàn)狀和指南 骨科大手術(shù)是否需要vet預(yù)防？ yes/no 骨科大手術(shù)圍手術(shù)期vet形成高發(fā)期？ a：24h b：13d c：47d d：7d vet預(yù)防手段？ a：機械 b：藥物 c：機械藥物 vet預(yù)防藥物的選擇？ a：aspirin b：普通肝素 c：lmwh d：xa因子抑制劑 e: vk 拮抗劑 vet預(yù)防時間？ a：3d b：1w c：4w d：6w vet預(yù)防的指標？ a：dvt b：pe c：有癥狀的dvt和pe 目前的預(yù)防方法有無并發(fā)癥？ a：有 b：無 vte： 深靜脈血栓形成深靜脈血栓形成 (dvt)和肺栓

2、塞和肺栓塞 (pe) 血塊在靜脈內(nèi)破裂及脫離，經(jīng)血液流 經(jīng)心臟再進入肺部的血管中，會導(dǎo)致 肺栓塞肺栓塞。假如因而導(dǎo)致肺部大部分面 積阻塞，便有致命致命之虞。 肺栓塞肺栓塞 遷移遷移 栓子栓子 血栓血栓 girardet al., chest1999 血栓后綜合征（血栓后綜合征（pts） pe dvt dvt及其可能帶來的后果及其可能帶來的后果 prandoni p, et al. haematologica 1997; 82:423428. 1/3的的dvt患者在患者在5年內(nèi)發(fā)生年內(nèi)發(fā)生pts pts：血栓后綜合征：血栓后綜合征 vte 通常是無臨床癥狀而難于診斷的通常是無臨床癥狀而難于診斷的

3、 大約大約 80% 的的dvt是無臨床癥是無臨床癥 狀的狀的2 超超過過70%的的致死性致死性pe是通是通 過尸檢發(fā)現(xiàn)的過尸檢發(fā)現(xiàn)的1 1. goldhaber sz et al. am j med. 982;73:822826; 2. sandler da, et al. j royal soc med. 1989;82:203205 維柯氏三角（維柯氏三角（virchows triad） 外傷或手術(shù)外傷或手術(shù) 心臟瓣膜疾病或置換心臟瓣膜疾病或置換 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化 留置導(dǎo)管留置導(dǎo)管 循環(huán)淤滯循環(huán)淤滯 高凝狀態(tài)高凝狀態(tài) 內(nèi)內(nèi)皮損傷皮損傷 惡性腫瘤惡性腫瘤 懷孕和圍產(chǎn)期懷孕和圍產(chǎn)期 雌

4、激素治療雌激素治療 炎癥性腸道疾病炎癥性腸道疾病 膿毒血癥膿毒血癥 易栓癥易栓癥 左心室功能不全左心室功能不全 不能活動或癱瘓不能活動或癱瘓 靜脈功能不全或靜脈曲張靜脈功能不全或靜脈曲張 腫瘤壓迫靜脈，肥胖或懷孕腫瘤壓迫靜脈，肥胖或懷孕 virchow r, ed. gesammelte abhandlungun zur wissenschaftichen medicin. von meidinger sohn, frankfurt, 1856. 內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷循環(huán)淤滯循環(huán)淤滯 高凝狀態(tài)高凝狀態(tài) 骨科手術(shù)影響維柯氏三角的所有三方面因素骨科手術(shù)影響維柯氏三角的所有三方面因素 骨科手術(shù)：影響維柯

5、氏三角的所有三方面因素骨科手術(shù)：影響維柯氏三角的所有三方面因素 內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷循環(huán)淤滯循環(huán)淤滯高凝狀態(tài)高凝狀態(tài) 與手術(shù)時的體位和 操作有關(guān) 熱損傷 骨水泥的使用 手術(shù)過程中使用止 血帶 手術(shù)過程中不能活 動 手術(shù)中下肢的體位 手術(shù)過程中使用止 血帶 麻醉 康復(fù)階段限制活動 組織因子釋放 促凝酶的活化 術(shù)后內(nèi)源性纖溶系 統(tǒng)的抑制 骨科大手術(shù)患者骨科大手術(shù)患者是是vte發(fā)生的發(fā)生的高高危人危人群群 （accp 8th) 風(fēng)險級別風(fēng)險級別風(fēng)險因素風(fēng)險因素 低 小手術(shù)，患者可活動 內(nèi)科治療，患者可充分活動 中 大多數(shù)普外、開放性婦科手術(shù)或泌尿外科 手術(shù) 內(nèi)科治療，患者不適或需要臥床休息 thr 和和

6、tkr 和 髖部骨折手術(shù) 高 重大創(chuàng)傷 脊柱手術(shù) adapted from geerts wh et al. chest 2008;133:381s453s, with permission from the american college of chest physicians. 骨科大手術(shù)后骨科大手術(shù)后vte的發(fā)生率的發(fā)生率 未經(jīng)預(yù)防的情況下未經(jīng)預(yù)防的情況下 vte的發(fā)生率的發(fā)生率 % dvt (范圍范圍) % 致死性致死性pe (范圍范圍) 擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)42570.12.0 全膝置換術(shù)41850.11.7 髖部骨折手術(shù)46600.37.5 tkr, total knee repla

7、cement geerts et al. chest 2008 無論有無其他危險因素，下肢大手術(shù)就是無論有無其他危險因素，下肢大手術(shù)就是vte的高危因素的高危因素 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后vte的發(fā)生的發(fā)生率率 未經(jīng)預(yù)防的情況下：未經(jīng)預(yù)防的情況下：dvt發(fā)生率發(fā)生率 50%; 致死性致死性pe發(fā)生率發(fā)生率 2% 經(jīng)預(yù)防的情況下經(jīng)預(yù)防的情況下: vte 發(fā)生率發(fā)生率 2%; 致死性致死性pe發(fā)生率發(fā)生率 0.2% 事件事件 ( (未經(jīng)預(yù)防未經(jīng)預(yù)防) ) % 所有 dvt*425 7 近端 dvt*183 6 所有 pe0.92 8 致死性 pe0.12. 0 geerts et al.

8、chest 2008 事件事件 (未經(jīng)預(yù)防未經(jīng)預(yù)防) % 所有 dvt*4185 近端 dvt*522 所有 pe1.510 致死性 pe0.11.7 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后后vte的發(fā)生率的發(fā)生率 geerts et al. chest 2008 亞洲亞洲及中國骨科大手術(shù)及中國骨科大手術(shù)vte流行病學(xué)流行病學(xué) 60.0 76.5 84.0 57.0 11.3 6.0 2.7 19.1 % dvt發(fā)生率 35.5 普外科手術(shù)thrtkr髖部骨折手術(shù) 0.0 64.3 45.0 40.0 6.9 50.0 36.0 亞洲國家的研究亞洲國家的研究 西方國家的研究西方國家的研究 亞州人手術(shù)后

9、亞州人手術(shù)后dvt的發(fā)生率與西方人群一致的發(fā)生率與西方人群一致 0 40 60 80 100 20 geerts et al. chest 2004; leizorovicz et al. int j angiol 2004; piovella et al. j thromb haemost 2005 aida: assessment of theincidence ofdvt inasia following major orthopedic surgery 亞洲，多中心，流行病學(xué)研究 未經(jīng)預(yù)防的情況下，thr、tkr和hfs患者中dvt的發(fā)生率 手術(shù)6-10天進行雙側(cè)靜脈造影 thr：全髖

10、關(guān)節(jié)置換術(shù) tkr：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) hfs：髖部骨折手術(shù) 中國有3家中心參加 58.1% 25.6% 42.0% 總總 dvt (%) 中國骨科大手術(shù)后dvt發(fā)生率較高 呂厚山等，中華骨科雜志 1999;19:155-156. 余楠生等，中國骨科 2005; 1: 44-48 邱貴興等，中華骨科雜志 2006;26;819-822. 陸 蕓等，中華骨科雜志 2007;27:693-698. thr：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) tkr：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 小小 結(jié)結(jié) vte是骨科大手術(shù)后常見并發(fā)癥 中國人群骨科大手術(shù)后vte的發(fā)生率與西方國家接近 骨科大手術(shù)后需要預(yù)防vet 因此因此, 骨科大手術(shù)后的骨科大手術(shù)

11、后的vte預(yù)防也越來越受到骨科預(yù)防也越來越受到骨科 專家及醫(yī)生的關(guān)注專家及醫(yī)生的關(guān)注 骨科大手術(shù)患者（包括髖、膝置換，髖骨科大手術(shù)患者（包括髖、膝置換，髖 部骨折手術(shù)）均為部骨折手術(shù)）均為vte極高危極高危人群人群 流行病學(xué)調(diào)查證實中國骨科大手術(shù)患者流行病學(xué)調(diào)查證實中國骨科大手術(shù)患者 dvt 發(fā)生率很高發(fā)生率很高 骨科大手術(shù)后必需骨科大手術(shù)后必需常規(guī)預(yù)防常規(guī)預(yù)防dvt 中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南 中華骨科雜志 2009;29(6):602-604. 指南指南：vte預(yù)防方法預(yù)防方法 預(yù)防方法 基本預(yù)防 物理預(yù)防：推薦與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用。 足底靜脈泵

12、、間歇充氣加壓裝置及梯度壓力彈力襪 藥物預(yù)防 普通肝素 低分子肝素 xa因子抑制劑 間接xa因子抑制劑（磺達肝癸鈉） 直接xa因子抑制劑（利伐沙班）：應(yīng)用方便，口服1次/日， 與食物及藥物相互作用小。與低分子量肝素相比，能顯著減少靜脈 血栓的發(fā)生，且不增加出血風(fēng)險。 中華骨科雜志 2009;29(6):602-604. 指南：藥物預(yù)防開始的時間指南：藥物預(yù)防開始的時間 人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)： 低分子肝素：手術(shù)前12小時內(nèi)不再使用低分子肝素，術(shù)后 1224小時皮下給予常規(guī)劑量低分子肝素；或術(shù)后46 小時給予常規(guī)劑量的一半，次日恢復(fù)至常規(guī)劑量。 磺達肝癸鈉：2.5 mg，皮下注射

13、，術(shù)后624小時開始使 用。 利伐沙班：10 mg，口服，術(shù)后610小時，開始使用。 中華骨科雜志 2009;29(6):602-604. 出院后還需要繼續(xù)進行出院后還需要繼續(xù)進行vte預(yù)防嗎？預(yù)防嗎？ 出院出院后后vte風(fēng)險持續(xù)存在風(fēng)險持續(xù)存在 white, et al. arch intern med, 1998 2.8% 2.1% 大部分大部分dvt和和pe發(fā)生在出院之后發(fā)生在出院之后 vte是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后再入院的最常見原因 大多數(shù)癥狀性vte發(fā)生在出院以后 geerts wh et al. chest 2008;133:381s453s; cohen at et al. throm

14、b haemost 2007;98:75664. vte發(fā)生率發(fā)生率 出院出院 大多數(shù)大多數(shù)dvt和和pe是發(fā)生在出院之后是發(fā)生在出院之后 如未預(yù)防，發(fā)生風(fēng)險會增加如未預(yù)防，發(fā)生風(fēng)險會增加 時間時間 院內(nèi)預(yù)防院內(nèi)預(yù)防 指南：藥物預(yù)防的時限指南：藥物預(yù)防的時限 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)及髖部骨折手術(shù)患者，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)及髖部骨折手術(shù)患者， 推薦藥物預(yù)防時限為：最短推薦藥物預(yù)防時限為：最短10d ，可延，可延1035天天 ansellet al.,chest 2004; hirshet al.,chest 2004 小結(jié)小結(jié) 中國骨科大手術(shù)后vte發(fā)生率較高 骨科大手術(shù)后應(yīng)常

15、規(guī)預(yù)防vte 中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南將 進一步提高醫(yī)生對骨科大手術(shù)后vte預(yù)防的重視 預(yù)防因注意多種預(yù)防方式相結(jié)合，注意預(yù)防時間 中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南good？ 預(yù)防預(yù)防 出血出血 1 accp 指南并不完美指南并不完美 有癥狀或致死性pe的發(fā)生率1015y 并發(fā)癥 4.7%-11% aaos vs accp 有癥狀有癥狀pe/dvt 不提倡不提倡dvt/pe 監(jiān)測監(jiān)測 強調(diào)強調(diào)pe和出血一起預(yù)防和出血一起預(yù)防 aaos 標準pe風(fēng)險標準出血風(fēng)險 aspirin， lmwh，warfarin 較高pe風(fēng)險標準出血風(fēng)險 lmwh，

16、 warfarin 標準pe風(fēng)險較高出血風(fēng)險 aspirin， warfarin， none 較高pe風(fēng)險較高出血風(fēng)險 aspirin， warfarin， none 我們做什么？我們做什么？ 回顧 我院vet預(yù)防結(jié)果 認真按標準去預(yù)防vet 總結(jié)制定我院的vet預(yù)防方案 thank you ! （一）基本預(yù)防措施15，16：（ 1）手術(shù)操作盡量輕柔、精細，避免靜脈內(nèi)膜損傷；（2） 規(guī)范使用止血帶；（3）術(shù)后抬高患肢，防止深靜脈回流障礙；（4）常規(guī)進行靜脈血栓知識宣 教，鼓勵患者勤翻身、早期功能鍛煉、下床活動、做深呼吸及咳嗽動作；（5）術(shù)中和術(shù)后適 度補液，多飲水，避免脫水；（6）建議患者改善

17、生活方式，如戒煙、戒酒、控制血糖及控制 血脂等。 （二）物理預(yù)防措施：足底靜脈泵、間歇充氣加壓裝置及梯度壓力彈力襪等，利用機械原 理促使下肢靜脈血流加速，減少血液滯留，降低術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生率。推薦與 藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用。單獨使用物理預(yù)防僅適用于合并凝血異常疾病、有高危出血風(fēng)險的患者。 出血風(fēng)險降低后，仍建議與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用。對患側(cè)肢體無法或不宜采用物理預(yù)防措施的 患者，可在對側(cè)肢體實施預(yù)防。應(yīng)用前宜常規(guī)篩查禁忌。 下列情況禁用物理預(yù)防措施：（1）充血性心力衰竭，肺水腫或下肢嚴重水腫；（2）下肢深 靜脈血栓癥、血栓（性）靜脈炎或肺栓塞；（3）間歇充氣加壓裝置和梯度壓力彈力襪不適用 于

18、下肢局部情況異常（如皮炎、壞疽、近期接受皮膚移植手術(shù)）、下肢血管嚴重動脈硬化或 其他缺血性血管病及下肢嚴重畸形等。 （三）藥物預(yù)防措施：對有出血風(fēng)險的患者應(yīng)權(quán)衡預(yù)防下肢深靜脈血栓形成與增加出血風(fēng) 險的利弊。 1普通肝素 普通肝素可以降低下肢深靜脈血栓形成的風(fēng)險，但治療窗窄，使用時應(yīng)高度重視以下問題： （1）常規(guī)監(jiān)測活化部分凝血酶原時間，以調(diào)整劑量；（2）監(jiān)測血小板計數(shù)，預(yù)防肝素誘發(fā) 血小板減少癥引起的出血；（3）長期應(yīng)用肝素可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。 2低分子肝素 低分子肝素的特點：（1）可根據(jù)體重調(diào)整劑量，皮下注射，使用方便；（2）嚴重出血并發(fā) 癥較少，較安全；（3）一般無須常規(guī)血液學(xué)監(jiān)測。 3a

19、 因子抑制劑 治療窗寬，劑量固定，無須常規(guī)血液監(jiān)測，可用于肝素誘發(fā)的血小板減少癥。 （1）間接a 因子抑制劑，如磺達肝癸鈉，皮下注射，較依諾肝素能更好地降低骨科大 手術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生率，安全性與依諾肝素相似。 （2）直接a 因子抑制劑，如利伐沙班，應(yīng)用方便，口服1 次/日，與藥物及食物相互作 維生素k 拮抗劑 目前臨床最常使用的維生素k 拮抗劑（如華法林），因價格低廉，可用于下肢深靜脈血栓 形成的長期預(yù)防。其主要缺點：（1）治療劑量范圍窄，個體差異大，需常規(guī)監(jiān)測國際標準化 比值（international normalized ratio，inr），調(diào)整劑量控制inr 在2.02.

20、5，inr3.0 會增加 出血危險；（2）易受藥物及食物影響。 （1）絕對禁忌證：近期有活動性出血及凝血障礙； 骨筋膜間室綜合征；嚴重頭顱 外傷或急性脊髓損傷；血小板低于20109/l；肝素 誘發(fā)血小板減少癥者，禁用肝素和 低分子肝素；孕婦禁用華法林。 （2）相對禁忌證：既往顱內(nèi)出血；既往胃腸道出血 ；急性顱內(nèi)損害或腫物；血 小板減少至（20100）109/l；類風(fēng)濕視網(wǎng)膜病患者 。 （一）人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)：基本預(yù)防措施和物理預(yù)防措施參 照第三部分相關(guān)內(nèi)容。藥物預(yù)防的具體方法： 1手術(shù)前12 小時內(nèi)不再使用低分子肝素，術(shù)后1224 小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后2 4 小時）皮

21、下給予常規(guī)劑量低分子肝素；或術(shù)后46 小時給予常規(guī)劑量的一半，次日恢 復(fù)至 常規(guī)劑量。 2磺達肝癸鈉2.5 mg，皮下注射，術(shù)后624 小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后24 小時 ） 開始應(yīng)用。 3利伐沙班10 mg，口服，術(shù)后610 小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后610 小時）開始 使用。 4術(shù)前或術(shù)后當晚開始應(yīng)用維生素k 拮抗劑（華法林），監(jiān)測用藥劑量，維持inr 在 2.0 2.5，勿超過3.0。 ）髖部周圍骨折手術(shù)：基本預(yù)防措施和物理預(yù)防措施參照第三部分相關(guān)內(nèi)容。藥物預(yù) 防的具體方法： 1傷后12 小時內(nèi)開始手術(shù)者 （1）術(shù)后1224 小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后24 小時）皮下給予常規(guī)劑量低分子肝素；

22、 或術(shù)后46 小時給予常規(guī)劑量的一半，次日恢復(fù)至常規(guī)劑量。 （2）磺達肝癸鈉2.5 mg，術(shù)后624 小時皮下注射。 （3）術(shù)前或術(shù)后當晚開始應(yīng)用維生素k 拮抗劑（華法林），監(jiān)測用藥劑量，維持inr 在 2.02.5，勿超過3.0。 2延遲手術(shù) 自入院之日開始綜合預(yù)防。術(shù)前12 小時停用低分子肝素?；沁_肝癸鈉半衰期長，不建議 術(shù)前使用。若術(shù)前已用藥物抗凝，手術(shù)應(yīng)盡量避免硬膜外麻醉。術(shù)后預(yù)防用藥同傷后12 小 時內(nèi)開始手術(shù)者。 3.利伐沙班：暫無適應(yīng)證。 4對有高出血風(fēng)險的髖部周圍骨折患者，推薦單獨采取足底靜脈泵或間歇充氣加壓裝置 物理預(yù)防，當高出血風(fēng)險下降時再采用與藥物聯(lián)合預(yù)防。 預(yù)防深靜脈血

23、栓形成的開始時間和時限 骨科大手術(shù)圍手術(shù)期深靜脈血栓形成的高發(fā)期是術(shù)后24 小時內(nèi)，所 以預(yù)防應(yīng)盡早進行。 但術(shù)后越早進行藥物預(yù)防，發(fā)生出血的風(fēng)險也越高。因此，確定深靜 脈血栓形成的藥物預(yù)防 開始時間應(yīng)當慎重權(quán)衡風(fēng)險與收益。 骨科大手術(shù)后凝血過程持續(xù)激活可達4 周，術(shù)后深靜脈血栓形成的危 險性可持續(xù)3 個 月。與人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)相比，人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后所需的抗凝 預(yù)防時限更長18-20。 對施行全髖關(guān)節(jié)、全膝關(guān)節(jié)置換及髖部周圍骨折手術(shù)患者，推薦藥物 預(yù)防時間最短10 天， 可延長至1135 天。 新型口服抗凝藥物對血栓預(yù)防的臨床價值 傳統(tǒng)的抗凝藥物并非最佳選擇 口服抗凝藥使用局限性維生素k

24、拮抗劑 不可預(yù)測的藥理學(xué)性質(zhì) 治療窗窄 很難保持在治療劑量范圍內(nèi) 與很多藥物和食物之間存在相互作 用 起效慢（需要數(shù)天達到有效劑量和 數(shù)周達到穩(wěn)定劑量） 大出血和微小出血風(fēng)險增加 華法林 血栓 華法林 出血 劑量 血栓 出血 治療窗窄治療窗窄 ansell et al. chest 2004; hirsh et al. chest 2004 傳統(tǒng)的抗凝藥物并非最佳選擇 肝素類的局限性 肝素肝素 (注射給藥注射給藥) 注射給藥使得長期應(yīng)用和/或家庭 應(yīng)用變得不現(xiàn)實 有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（ hit）的風(fēng)險 需要監(jiān)測血小板計數(shù) 長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險 低分子肝低分子肝素素(注射給藥注射

25、給藥) 皮下注射給藥 有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（ hit）的風(fēng)險 長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險 hirsh et al. chest 2004 臨床急需新型的、可預(yù)知療效的口服抗凝藥物臨床急需新型的、可預(yù)知療效的口服抗凝藥物 傳統(tǒng)抗凝藥物的局限性 使得：使得： 出院后維持vte預(yù)防成為困難 臨床需要使用更方便、療效可預(yù)測的新型口服抗凝藥物 理想抗凝藥物的特征 口服給藥無論院內(nèi)院外均易于給藥 療效可預(yù)測 從第一次給藥到整個抗凝治療過程中均為 安全、有效 寬治療窗安全，劑量選擇范圍寬 固定劑量 對大多患者為固定劑量，無需劑量調(diào)整亦 可給患者可預(yù)測性療效 無需監(jiān)測 無需實驗室監(jiān)測，為患者節(jié)省花費

26、 與食物或藥物發(fā)生反應(yīng)的風(fēng) 險低 放心使用，毫無爭議。無需考慮與其他藥 物/食物共同作用 ansell et al., chest 2004; hirsh et al., chest 2004 vte預(yù)防新選擇：利伐沙班 kubitza et al., 2005; turpie et al., 2005; eriksson et al., 2006; 2006; 2007 xa iia tf/viia xix ixa viiia va ii 纖維蛋白原纖維蛋白原 (凝血酶凝血酶) 纖維蛋白纖維蛋白 血栓形成血栓形成 利伐沙班利伐沙班 全球第一個口服直接全球第一個口服直接xa因子抑制劑因子抑制劑

27、 口服，一天一次口服，一天一次 生物利用度高（生物利用度高（10mg，80-100） 快速起效快速起效(給藥后給藥后24小時血藥濃度達峰小時血藥濃度達峰) 固定劑量固定劑量 無需凝血功能監(jiān)測無需凝血功能監(jiān)測 不受食物影響不受食物影響 利伐沙班 10 mg o.d. 與依諾肝素進行對比 相同的研究設(shè)計、療效和安全性終點 相同、獨立、盲態(tài)的裁定委員會 髖關(guān)節(jié)置換髖關(guān)節(jié)置換 利伐沙班利伐沙班 10 mg o.d. 35 4 天天 vs. 依諾肝素依諾肝素 40 mg o.d. 35 4 天天 n = 4541 髖關(guān)節(jié)置換髖關(guān)節(jié)置換 利伐沙班利伐沙班 10 mg o.d. 35 4 天天 vs. 依諾

28、肝素依諾肝素 40 mg o.d. 12 2 天天 接著使用安慰劑接著使用安慰劑 n = 2509 膝關(guān)節(jié)置換膝關(guān)節(jié)置換 利伐沙班利伐沙班 10 mg o.d. 12 2 天天 vs. 依諾肝素依諾肝素 40 mg o.d. 12 2 天天 n = 2531 1.eriksson bi et al. n engl j med 2008;358:276575; 2.kakkar ak et al. lancet 2008;372:319; 3.lassen mr et al. n engl j med 2008;358:277686; 4.turpie agg et al. pathophysi

29、ol haemost thromb 2007/2008;36:a14. 膝關(guān)節(jié)置換膝關(guān)節(jié)置換 利伐沙班利伐沙班 10 mg o.d. 12 2 天天 vs. 依諾肝素依諾肝素 30 mg b.i.d. 12 2 天天 n = 3148 record:全球骨科抗凝領(lǐng)域規(guī)模最大的臨床研究 依諾肝素依諾肝素 利伐沙班利伐沙班 10 mg od record :全球骨科抗凝領(lǐng)域最大規(guī)模 的臨床研究 必須行雙側(cè)靜脈造影必須行雙側(cè)靜脈造影r 術(shù)后術(shù)后68小時小時 第1天 雙盲雙盲 靜脈造影前一天最后一次給藥 30 bid; 2 40 od; 2 40 od; 2 40 od; 5 依諾肝素治療依諾肝素治療

30、 療程療程 (周周) 3148 2531(中國中國:161） 2509 (中國中國:325) 4541 隨機化的患者隨機化的患者 利伐沙班治療利伐沙班治療 療程療程 ( (周周) ) thr5 thr 5 tkr2 tkr2 隨后口服安慰劑3周 手術(shù)前晚 record1, 2, and 3 術(shù)后12 - 24小時 record4 手 術(shù) 隨 訪 療效終點 主要主要 總vte: 任何 dvt, 非致死性pe 和全因死亡 次要次要 重大vte: 近端 dvt, 非致死性 pe 和 vte相關(guān)死亡 dvt (所有近端和遠端) 癥狀性vte all outcomes were adjudicated

31、centrally by independent, blinded committees 安全性終點 主要主要 第一劑盲態(tài)給藥至最后一劑給藥后2天內(nèi)出現(xiàn)的大出血事件 其他其他 治療期間任何出血事件* 非大出血事件* 出血性傷口并發(fā)癥* 心血管事件 肝酶水平 *最后一劑給藥后2天內(nèi) 所有終點均由中心、獨立、盲態(tài)的裁定委員會進行裁定 record1: 研究的問題 eriksson bi et al. n engl j med 2008; 358:276575. 在擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后在擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后vte預(yù)防方面，延長療預(yù)防方面，延長療 程的利伐沙班（口服，一日一次）是否優(yōu)于延程的利伐沙班（口服

32、，一日一次）是否優(yōu)于延 長療程的依諾肝素（皮下注射，一日一次）？長療程的依諾肝素（皮下注射，一日一次）？ record1 小結(jié) 發(fā)生率發(fā)生率 (%) 0.1% 0.3% 3.7% 1.1% 2.0% 0.2% 0.5% 0.3% 總總 vte重大重大 vte rrr 88% 癥狀性癥狀性 vte大出血大出血 0 1 2 3 4 依諾肝素依諾肝素 40 mg od 利伐沙班利伐沙班 10 mg od p0.001p0.001p=0.22p=0.18 rrr 70% eriksson et al., n engl j med 2008;358:27652775 延長療程的利伐沙班預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)

33、后延長療程的利伐沙班預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后vte的療效顯著優(yōu)于延長療程的依諾肝素，的療效顯著優(yōu)于延長療程的依諾肝素， 安全性與之相當安全性與之相當 record 2：研究背景 以肝素為基礎(chǔ)的圍手術(shù)期血栓預(yù)防可以減少致 死性肺栓塞的發(fā)生1 共識性指南推薦擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后藥物預(yù)防 的時限最少為10天，并可延長至35天24 薈萃分析提示髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后，延長療程的血 栓預(yù)防可降低靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率5,6 臨床醫(yī)師關(guān)注延長療程預(yù)防和出血風(fēng)險之間的 臨床相關(guān)性7 1kakkar et al., 1975; 2geerts et al., 2004; 3sign guideline 62; 4nice

34、guideline 46; 5eikelboom et al., 2001; 6hull et al., 2001; 7american academy of orthopaedic surgeons guideline louis m kwong md facs record2 小結(jié) 總總 vte 發(fā)生率發(fā)生率 (%) 0.1%0.1% 9.3% 2.0% 5.1% 0.6% 1.2% 0.2% rrr 79% 重大重大 vte rrr 88% 癥狀性癥狀性 vte大出血大出血 0 2 4 6 8 10 rrr 80% 短期療程的依諾肝素短期療程的依諾肝素 (40 mg od)+ +安慰劑安

35、慰劑 延長療程的利伐沙班延長療程的利伐沙班 (10 mg od) p0.0001 p0.0001 p=0.004 kakkar et al., lancet 2008;372:3139 延長療程的利伐沙班預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后延長療程的利伐沙班預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后vte的療效顯著優(yōu)于短期療程的依諾肝素，的療效顯著優(yōu)于短期療程的依諾肝素， 而并不增加出血風(fēng)險而并不增加出血風(fēng)險 record3: 研究的問題 lassen mr et al. n engl j med 2008;358:277686. 在擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后在擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后vte預(yù)防方面，利伐沙預(yù)防方面，利伐沙 班（口服，一日一次）

36、是否優(yōu)于依諾肝素（皮班（口服，一日一次）是否優(yōu)于依諾肝素（皮 下注射，一日一次）？下注射，一日一次）？ record3 小結(jié) 總總 vte重大重大 vte rrr 62% 發(fā)生率發(fā)生率 (%) 2.6% 1.0% 2.0% rrr 49% 0 5 10 15 20 依諾肝素依諾肝素 40 mg 一天一次一天一次 利伐沙班利伐沙班 10 mg 一天一次一天一次 rrr 66% 18.9% 9.6% 0.5%0.6% p0.001p=0.010p=0.005p=0.77 lassen et al., n engl j med 2008;358:27762785 癥狀性癥狀性 vte大出血大出血 0

37、.7% 利伐沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后利伐沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后vtevte的療效顯著優(yōu)于依諾肝素，而安全性與之相當?shù)寞熜э@著優(yōu)于依諾肝素，而安全性與之相當 利伐沙班預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血 栓栓塞事件的療效與安全性研究 - 中國人群亞 組分析 372:3139 11家中心，家中心，n=325 與依諾肝素相比：與依諾肝素相比： 利伐沙班使利伐沙班使總總vte發(fā)生的相對危險度下降發(fā)生的相對危險度下降94 總vte (中國) mitt 人群, n=1,733 kakkar et al., lancet 2008;372:3139bayer medical research report-0

38、0323 v1-4, 2007 rrr：相對危險度下降 總vte (總體) 發(fā)生率(%) p0.001 rrr = 79% 9.3% 2.0% 短期療程 依諾肝素+安慰劑 81 / 869 延長療程 利伐沙班 17 / 864 0 5 10 15 發(fā)生率(%) p0.001 rrr = 94% 13.1% 0.8% 短期療程 依諾肝素+安慰劑 16 / 122 延長療程 利伐沙班 1 / 121 0 5 10 15 與依諾肝素相比：與依諾肝素相比： 利伐沙班使利伐沙班使重大重大vte發(fā)生的相對危險度下降發(fā)生的相對危險度下降89 重大vte (總體) 0 2 4 6 8 10 短期療程 依諾肝素

39、+安慰劑 49 / 962 5.1% 延長療程 利伐沙班 6 / 961 0.6% p 0.001 rrr = 88% 發(fā)生率(%) mitt 人群,總體n=1,923, 中國 n=266 kakkar et al., lancet 2008;372:3139;bayer medical research report-00323 v1-4, 2007 rrr：相對危險度下降 0 2 4 6 8 10 短期療程 依諾肝素+安慰劑 10 / 132 7.6% 延長療程 利伐沙班 1 / 134 0.8% 發(fā)生率(%) 重大vte (中國) p = 0.004 rrr=89% 利伐沙班組出血事件發(fā)

40、生率與依諾肝素相當利伐沙班組出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當 治療中出血事件; *大出血事件可能不只屬于一個亞類; 傷口出血綜合癥和手術(shù)部位出血; 安全性人群, 總體n=2,457, 中國 n=316 n (%) 總體總體 中國中國 (n=1,229) (n=156) 總體總體 中國中國 (n=1,228) (n=160) 大出血事件大出血事件* * 1 (0.1%) 0 1 (0.1% ) 0 致命性致命性 0 0 0 0 臨床相關(guān)的非大出血臨床相關(guān)的非大出血 事件事件 33 (2.7%) 0 40 (3.3%) 3 (1.9%) 牙齦出血牙齦出血 1 (0.1%) 0 1 (0.1%) 1 (

41、0.6%) 肉眼血尿肉眼血尿 4 (0.3%) 0 6 (0.5%) 1 (0.6%) 出血性傷口并出血性傷口并 發(fā)癥發(fā)癥 21 (1.7%) 0 20 (1.6%) 1 (0.6%) kakkar et al., lancet 2008;372:3139; bayer medical research report-00234 and -00323, 2007 p = 0.076 短期療程短期療程 依諾肝素依諾肝素+安慰劑安慰劑 延長療程延長療程 利伐沙班利伐沙班 record3: 中國入選例數(shù)占總例數(shù)的中國入選例數(shù)占總例數(shù)的6.4% (n=2531) 南非南非 5.6% 西班牙西班牙 9.

42、6% 瑞典瑞典 4.1% 奧地利奧地利 3.5% 比利時比利時 5.3% 加拿大加拿大 5.0% 中國中國 6.4%, 6家中心家中心 n = 161 哥倫比亞哥倫比亞 3.9% 丹麥丹麥 5.5% 法國法國 6.0% 德國德國 7.5% 以色列以色列 5.5% 意大利意大利 7.1% 墨西哥墨西哥1.3% 荷蘭荷蘭 5.5% 挪威挪威 1.5% 葡萄牙葡萄牙 1.9% 波蘭波蘭 7.9% lassen et al., n engl j med 2008;358:27762785 捷克捷克 7.0%7.0% 與依諾肝素相比：與依諾肝素相比： 利伐沙班使利伐沙班使總總vte發(fā)生的相對危險度下降發(fā)生的相對危險度下降 48 發(fā)生率(%) 依諾肝素 40 mg od 166 / 878 利伐沙班 10 mg od 79 / 824 總vte (總體) 發(fā)生率(%) 依諾肝素 40 mg od 16 / 66 利伐沙班 10 mg od 8 / 63 總vte (中國) *以各組事件發(fā)生率為基礎(chǔ)得出的相對危險度下降; lassen et al