原料藥申報技術(shù)要求

1、 指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲 得的，經(jīng)過一個或多個化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的，用于制造藥物得的，經(jīng)過一個或多個化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的，用于制造藥物 制劑的活性成分，簡稱制劑的活性成分，簡稱api（active pharmaceutical ingredient） n1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 1.1通過合成或者半合成的方法制得的通過合成或者半合成的方法制得的原料藥原料藥及其制劑及其制劑； 1.2天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體有效單體及其制

2、劑及其制劑； 1.3用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)體及其制劑及其制劑； n3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 3.1已在國外上市銷售的已在國外上市銷售的制劑及其制劑及其原料藥原料藥，和，和/或改變該制劑的劑型，但或改變該制劑的劑型，但 不改變給藥途徑的制劑；不改變給藥途徑的制劑； n4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變 其藥理作用的其藥理作用的原料藥原料藥及其制劑及其制劑 n6.已有國家藥品

3、標(biāo)準(zhǔn)的已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥原料藥或者制劑或者制劑 1、3、4類原料藥需與制劑同時申報，類原料藥需與制劑同時申報，6類可單獨(dú)申報原料藥類可單獨(dú)申報原料藥 原料藥研究的主要內(nèi)容原料藥研究的主要內(nèi)容 安全有效性安全有效性 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 質(zhì)量研究質(zhì)量研究 結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證 處方工藝處方工藝 原料藥原料藥 藥理毒理資料藥理毒理資料 臨床試驗資料臨床試驗資料 申報資料申報資料藥學(xué)研究資料藥學(xué)研究資料 資料資料7、藥學(xué)綜述資料、藥學(xué)綜述資料 資料資料8、制備工藝的試驗及文獻(xiàn)資料、制備工藝的試驗及文獻(xiàn)資料 資料資料9、結(jié)構(gòu)確證的試驗及文獻(xiàn)資料、結(jié)構(gòu)確證的試驗及文獻(xiàn)資料 資料資料10、質(zhì)量研究的試驗及文獻(xiàn)資

4、料、質(zhì)量研究的試驗及文獻(xiàn)資料 資料資料11、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明 資料資料12、樣品的檢驗報告、樣品的檢驗報告 資料資料14、穩(wěn)定性研究的試驗及文獻(xiàn)資料、穩(wěn)定性研究的試驗及文獻(xiàn)資料 資料資料15、內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標(biāo)、內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標(biāo) 一、制備工藝的試驗及文獻(xiàn)資料一、制備工藝的試驗及文獻(xiàn)資料 資料要求：資料要求： cde關(guān)注重點(diǎn)：關(guān)注重點(diǎn)： 1. 合成路線的選擇與設(shè)計要有依據(jù)；合成路線的選擇與設(shè)計要有依據(jù)； 2. 起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)；起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)； 3. 合成中間過程要進(jìn)行控制；合成中間過程要進(jìn)行控制； 4 .工藝的研究要強(qiáng)調(diào)放大與驗

5、證工藝的研究要強(qiáng)調(diào)放大與驗證 1、合成路線的選擇與設(shè)計要有依據(jù)、合成路線的選擇與設(shè)計要有依據(jù) n可行性（原材料是否易得，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）可行性（原材料是否易得，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化） n可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控）可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控） n穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定） n先進(jìn)性（所采用路線與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性）先進(jìn)性（所采用路線與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性） n合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等）合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等） 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

6、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則cde （1）結(jié)構(gòu)已知的藥物）結(jié)構(gòu)已知的藥物 （2）新的化學(xué)實體）新的化學(xué)實體 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮：根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮： a. 起始原料獲得的難易程度起始原料獲得的難易程度; b. 合成步驟的長短合成步驟的長短; c. 收率的高低收率的高低; d. 反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求，確定合理反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求，確定合理 的合成路線的合成路線 根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報道，進(jìn)行綜合分析，確定適宜根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報道，進(jìn)行綜合分析，確定適宜 的合成方法。的合成方法。 2、

7、起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)、起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn) u化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確 u經(jīng)過分離純化 u有商業(yè)來源 u理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求 u有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控 對原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究中常見問題的解答對原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究中常見問題的解答 cde （1）起始原料的一般要求）起始原料的一般要求 提交合成工藝提交合成工藝 和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴(yán)格控如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴(yán)格控 制殘留量，無論任何步驟使用，均需進(jìn)行制殘留量，無論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測殘留量檢測并訂并訂 入

8、入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ，建議限制使用，特別是毒性較大的不易作為，建議限制使用，特別是毒性較大的不易作為重重 結(jié)晶溶劑結(jié)晶溶劑 人體可接受的粗略濃度限度為人體可接受的粗略濃度限度為0.5% 對合成過程中所使用的對合成過程中所使用的全部第二類溶劑全部第二類溶劑及及精制過程中使精制過程中使 用的第三類溶劑用的第三類溶劑進(jìn)行進(jìn)行殘留量研究。殘留量研究。 化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則cde 關(guān)于注冊分類關(guān)于注冊分類6原料藥使用第一類溶劑的一點(diǎn)考慮原料藥使用第一類溶劑的一點(diǎn)考慮 cde cde建議建議 原料藥申報中幾點(diǎn)藥學(xué)共性問題的思考原料藥申報中幾點(diǎn)藥學(xué)共性問題的思

9、考cde 整理已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥原料藥申報資料時需重點(diǎn)考慮的內(nèi)容整理已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥原料藥申報資料時需重點(diǎn)考慮的內(nèi)容cde 3、合成中間過程要進(jìn)行控制、合成中間過程要進(jìn)行控制 定量定量 4、工藝的研究強(qiáng)調(diào)放大與驗證、工藝的研究強(qiáng)調(diào)放大與驗證 藥品制備工藝研究和工藝驗證的再次認(rèn)識藥品制備工藝研究和工藝驗證的再次認(rèn)識cde 二、結(jié)構(gòu)確證的試驗及文獻(xiàn)資料二、結(jié)構(gòu)確證的試驗及文獻(xiàn)資料 （1）一般藥物 采用常規(guī)方法，如元素分析（必要時采用高分辨質(zhì) 譜）、uv、ir、nmr、ms、熱分析（差熱或熱重）、粉 末x-衍射（xrpd ）等即可確證藥物的結(jié)構(gòu)。 （2）手性藥物 除進(jìn)行上述各項化學(xué)結(jié)構(gòu)確證和比旋度

10、測定外，對其 絕對構(gòu)型進(jìn)行確證。 常用方法有單晶x-衍射（xrsd）、核磁共振 譜（nmr）、圓二色譜（cd）、旋光光譜（ord）以及 前述的noesy 或noe 譜（主要適用于具有剛性結(jié)構(gòu)的藥 物）等。 2、原料藥、原料藥分類及結(jié)構(gòu)確證方法分類及結(jié)構(gòu)確證方法 （3）具有不同晶型晶型的藥物 在藥物研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部 分藥物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性， 特別是水溶性差的口服固體藥物。 對于新化學(xué)實體的藥物，應(yīng)對其在不同結(jié)晶條件下（溶劑、 溫度、結(jié)晶速率等）的晶型進(jìn)行研究；通過不同晶型對藥 物活性和毒性等影響的研究可為其臨床應(yīng)用晶型的選擇提 供依據(jù)。 對

11、于仿制已上市的藥物，應(yīng)進(jìn)行自制藥物的晶型與已上市 藥物晶型比較的研究。 （4）具有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的藥物 對于含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的藥物，應(yīng)對藥物中的水分/ 溶劑進(jìn)行分析。 常用分析方法為熱重、差熱分析、干燥失重、水分測定、 核磁共振以及單晶x-衍射（xrsd）。 （5）其他具有特殊結(jié)構(gòu)藥物的結(jié)構(gòu)確證 結(jié)構(gòu)中含有金屬離子以及f、p 等元素的藥物，可進(jìn)行相 應(yīng)金屬原子吸收以及f、p 等元素的測定。 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則cde 三、質(zhì)量研究的試驗及文獻(xiàn)資料三、質(zhì)量研究的試驗及文獻(xiàn)資料 雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究 有機(jī)雜質(zhì) 包

12、括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，其化學(xué)結(jié)構(gòu)一 般與活性成分類似或具淵源有關(guān)物質(zhì) 無機(jī)雜質(zhì) 是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)， 這些雜質(zhì)通常是已知的 包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘 留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。 穩(wěn)定性中可不予考察 殘留溶劑 是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑（1類、 2類、3類） 雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究 超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng) 在檢測報告中報告，并在檢測報告中報告，并 應(yīng)報告具體的檢測數(shù)據(jù)應(yīng)報告具體的檢測數(shù)據(jù) 超出此限度的雜質(zhì)均超出此限度的雜質(zhì)均 應(yīng)在檢測報告中報告應(yīng)在檢測報告中報告 ，并應(yīng)報告具體的檢，并應(yīng)報告具體的檢

13、測數(shù)據(jù)測數(shù)據(jù) 超出此限度的雜質(zhì)均超出此限度的雜質(zhì)均 應(yīng)在檢測報告中報告應(yīng)在檢測報告中報告 ，并應(yīng)報告具體的檢，并應(yīng)報告具體的檢 測數(shù)據(jù)測數(shù)據(jù) 特殊情況下，應(yīng)具體問題具體分析，在保證安全的前提下，可以特殊情況下，應(yīng)具體問題具體分析，在保證安全的前提下，可以 修改表中的限度，并同時提供修改限度的修改表中的限度，并同時提供修改限度的充分理由充分理由 5、質(zhì)量研究用樣品和對照品質(zhì)量研究用樣品和對照品 藥物質(zhì)量研究一般需采用試制的多批樣品進(jìn)行，其工藝和 質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。 新的對照品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量研究工作并 制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 四、穩(wěn)定性研究的試驗及文獻(xiàn)資料四、穩(wěn)定性研究的試驗及文獻(xiàn)資料 （1）穩(wěn)定

14、性研究目的及意義穩(wěn)定性研究目的及意義 通過對藥品在不同條件（如溫度、濕度、光線、氧化 等）下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時間變化的規(guī)律進(jìn)行的科學(xué)研究， 為藥品的包裝形式、保存條件的確定和有效期的建立提供 依據(jù)。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。 試驗內(nèi)容試驗內(nèi)容時間時間條件條件目的目的 影響因素試驗影響因素試驗 10天天最為劇烈最為劇烈 初步確定包裝容器和材料，初步確定包裝容器和材料， 估測加速與長期留樣應(yīng)采用估測加速與長期留樣應(yīng)采用 的溫度和濕度。的溫度和濕度。 加速試驗加速試驗 6個月個月較為劇烈較為劇烈 初步評估正常條件下放置更初步評估正常條件下放置更 長時間的穩(wěn)定性。長時間的穩(wěn)定性。 長期試驗長期試驗 時間最長，貫時間最長，貫 穿研究工作的穿研究工作的 始終始終 模擬上市產(chǎn)模擬上市產(chǎn) 品的儲存條品的儲存條 件件 確定有效期、儲存條件和包確定有效期、儲存條件和包 裝材料的最終依據(jù)裝材料的最終依據(jù) 穩(wěn)定性試驗穩(wěn)定性試驗 （3）對穩(wěn)定性試驗的要求）對穩(wěn)定性試驗的要求 上市二報二批（除6類仿制） 申請臨床階段：穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用樣品的