輔助生殖促排卵藥物治療專家共識(shí)

1、精品文檔輔助生殖促排卵藥物治療專家共識(shí)輔助生殖技術(shù)（art）的重要內(nèi)容之一是促排卵治療，其應(yīng)用改善了臨床妊娠率，但多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征 （ ohss）等并發(fā)癥發(fā)生幾率較高。促排卵最常用藥物為克羅米芬（ cc），芳香化酶抑制劑、促性腺激素（gn）類和促性腺激素釋放激素類似物（gnrha），包括激動(dòng)劑（ gnrh-a）和拮抗劑（ gnrh-a）近年來(lái)的應(yīng)用也逐漸增加。各種藥物有不同的適應(yīng)證、禁忌證和用藥方案，另外還可使用其他促排卵輔助藥物，如口服避孕藥（oc）、二甲雙胍、多巴胺受體激動(dòng)劑等。2015 年 7月中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布了關(guān)于輔助生殖促排卵藥物治療專家共識(shí)。輔助生殖促排卵藥物

2、治療的目標(biāo)輔助生殖技術(shù)（art）的重要內(nèi)容之一是誘導(dǎo)排卵（oi）和控制性卵巢刺激（cos）， oi 指對(duì)排卵障礙患者應(yīng)用藥物或手術(shù)方法誘發(fā)排卵，一般以誘導(dǎo)單卵泡或少數(shù)卵泡發(fā)育為目的。cos 指以藥物手段在可控范圍內(nèi)誘發(fā)多卵泡發(fā)育和成熟，其應(yīng)用對(duì)象多有正常排卵功能。最常用的 oi藥物為克羅米芬（cc），芳香化酶抑制劑近年來(lái)應(yīng)用也逐漸增加。cos 技術(shù)對(duì)提高 ivf-et成功率和促進(jìn)art 衍生技術(shù)的發(fā)展發(fā)揮了重要作用。卵巢過度刺激綜合征（ohss）和多胎妊娠（multifetal pregnancy）是 cos 常見并發(fā)癥。適應(yīng)證及禁忌證1. oi 適應(yīng)證和禁忌證（1）適應(yīng)證有生育要求但持續(xù)性無(wú)

3、排卵和稀發(fā)排卵的不孕患者， 常見為多囊卵巢綜合征 （ pcos）及下丘腦性排卵障礙；黃體功能不足；因排卵障礙（卵泡發(fā)育不良）導(dǎo)致的不孕和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；其它，如配合宮腔內(nèi)人工授精 （iui ）治療時(shí)、 不明原因不孕癥、 輕型子宮內(nèi)膜異位癥 （ems）等。（2）慎用于以下情況卵巢早衰（ pof）或卵巢促性腺激素抵抗綜合征；急性盆腔炎癥或者嚴(yán)重全身性疾病不適合妊娠者；盆腔炎性疾病后遺癥造成雙側(cè)輸卵管阻塞；先天性生殖道畸形或發(fā)育異常，如先天性無(wú)陰道、無(wú)子宮或始基子宮等；對(duì)促排卵藥物過敏或不能耐受者；男方無(wú)精子癥，暫無(wú)供精標(biāo)本可提供者；其它， 如男方重度少弱精子癥、 性質(zhì)不明的卵巢囊腫、 腫瘤和其他雌激素

4、依賴性惡性腫瘤患者（如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等）等情況。2. cos 的適應(yīng)證和禁忌證。1歡迎下載精品文檔cos 過程涉及非生理劑量的促性腺激素（ gonadotropin，gn）運(yùn)用及超生理劑量的雌激素水平，因此該技術(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證與禁忌證，以獲得適宜的卵巢反應(yīng)及較少的近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥。3. 適應(yīng)證需要進(jìn)行ivf-et及其衍生技術(shù)治療的患者。（ 1）慎用于以下情況原發(fā)或繼發(fā)性卵巢功能衰竭；原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生；已知或懷疑患有性激素相關(guān)的惡性腫瘤；血栓栓塞史或血栓形成傾向；對(duì)超促排卵藥物過敏或不能耐受。（ 2）禁用于以下情況有嚴(yán)重的精神疾患、泌尿生殖系統(tǒng)急性感染、性傳播疾病；

5、具有吸毒等嚴(yán)重不良嗜好；接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期；子宮不具備妊娠功能或嚴(yán)重軀體疾病不能承受妊娠。輔助生殖藥物治療方案1. oi 方案（配合 iui 或指導(dǎo)同房試孕）（1） cc自月經(jīng)周期第 2 6 日開始，推薦起始劑量為50 mg/d，連用 5d ；如卵巢無(wú)反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量50 mg/d ），最大劑量為 150 mg/d。其它用法：?jiǎn)斡胏c 誘發(fā)排卵失敗時(shí)，建議根據(jù)患者情況應(yīng)用cc 合并外源性 gn、或合并二甲雙胍、或合并低劑量糖皮質(zhì)激素來(lái)誘發(fā)排卵。主要用于pcos：推薦 cc 作為 pcos 一線促排卵治療。cc 誘導(dǎo)排卵妊娠多發(fā)生于治療最初3 6 個(gè)月，

6、治療超過 6 個(gè)月不推薦再用cc；cc 成功誘導(dǎo)排卵3 4個(gè)周期仍未妊娠，建議進(jìn)一步檢查或治療；合并輕微男方因素時(shí)，建議誘導(dǎo)排卵配合iui治療；黃體功能不足：對(duì)于卵泡發(fā)育不良的黃體功能不足患者可試行cc 誘導(dǎo)排卵；因排卵不良導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵不良相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素，cc 可有效改善排卵不良，有助于糾正不孕；其它：不明原因不孕癥、ems i或 ii期等， cc 有益于患者獲得臨床妊娠。（2）芳香化酶抑制劑le 自月經(jīng)第2 6 日開始使用，推薦起始劑量為2.5 mg/d，連用 5d ；如卵巢無(wú)反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量2.5mg/d），最大劑量為7.5mg/d。主要用于pc

7、os：le 誘導(dǎo)排卵，每患者活產(chǎn)率、排卵率、單卵泡發(fā)育率優(yōu)于cc，多胎妊娠率低于cc，出生缺陷無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此le 可能成為 pcos 一線促排卵藥物。（ 3） gn。2歡迎下載精品文檔包括 uhmg 、rfsh、rlh 、 hcg 等。自月經(jīng)周期第 2 6 日開始，推薦h mg 或 fsh 起始劑量不超過 75iu/d，隔日或每日肌肉注射；應(yīng)用7-14d 卵巢無(wú)反應(yīng)，逐漸增加劑量（遞增劑量為原劑量 50%或 100%），如有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育， 保持該劑量不變，如應(yīng)用7d仍無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡，繼續(xù)遞增劑量，最大應(yīng)用劑量為225iu/d。 hcg 一般用于對(duì)成熟卵泡的觸發(fā)排卵，5000 10000iu 注

8、射，模擬內(nèi)源性lh 峰值，可預(yù)測(cè)排卵時(shí)間。（4）應(yīng)用促排卵藥物的注意事項(xiàng)包括多胎妊娠、ohss 、流產(chǎn)及卵巢腫瘤等。（5）誘導(dǎo)排卵取消標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)排卵時(shí)有3 枚優(yōu)勢(shì)卵泡（卵泡直徑14 mm），建議取消周期治療。2. cos 方案介紹（1） gnrh-a 長(zhǎng)方案長(zhǎng)方案是目前 cos 中使用最普遍的方案， 其使用方法是從月經(jīng)周期的第1 日或黃體期中期開始使用 gnrh-a， 14 21d 后垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)時(shí)（降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)為lh5iu/l ， e250ng/l ，內(nèi)膜 4 5 mm，無(wú)功能性囊腫），再開始用外源性gn 促排卵，并維持gnrh-a 的使用直至 hcg 注射日。長(zhǎng)方案中 gnrh-a可使用短效

9、制劑全量、半量或1/3 量。在垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)后gnrh-a 的劑量可以減半，但目前沒有證據(jù)支持垂體降調(diào)節(jié)后減量能提高妊娠率。另外，也可選用gnrh-a 的長(zhǎng)效緩釋制劑。長(zhǎng)效制劑的優(yōu)點(diǎn)是一次注射即能達(dá)到降調(diào)節(jié)效果，避免短效制劑的多次注射，缺點(diǎn)是垂體可能過度抑制，增加了gn 的使用劑量和天數(shù)。gn 的啟動(dòng)劑量需要根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)竇卵泡 （ antral folliclecount ，afc）、基礎(chǔ) fsh和體表面積綜合決定。一般35歲者可用225 300iu/d啟動(dòng)， 30-35歲者可用 150 225iu/d 或更低劑量啟動(dòng)， 30 歲者可用 112.5 150.0iu/d啟動(dòng)。用藥4 5d

10、后超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育和血 e2 水平。根據(jù)卵泡數(shù)目、卵泡直徑和血中fsh、lh 和 e 2 水平調(diào)整 gn 的用量。當(dāng)2 3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到 18 mm，平均每成熟卵泡e2 水平為 200-300ng/l時(shí)，注射 hcg 5000 10000iu或 rhcg 0.25 g， 3638 h后取卵；通常gn 促排卵時(shí)間為10 13d 左右。激動(dòng)劑的激發(fā)作用還可能會(huì)產(chǎn)生黃體囊腫。一般在使用激動(dòng)劑1周后需復(fù)查是否有囊腫。如果囊腫大小在2 cm左右，可進(jìn)行穿刺引流并送病理檢查。2011 年 meta分析顯示，與短方案和超短方案相比，長(zhǎng)方案的獲卵數(shù)更多，臨床妊娠率更高，但使用的gn 量也更多。（ 2） g

11、nrh-a 短方案gnrh-a 短方案是利用gnrh-a 的激發(fā)作用， 通常月經(jīng)第2日開始使用短效激動(dòng)劑直至注射hcg 日，第 3日開始用gn 促排卵。由于 gnrh-a 的激發(fā)作用持續(xù)幾天，短方案中g(shù)n 促排卵的第 4 5日監(jiān)測(cè)時(shí)lh 水平仍可能高于基礎(chǔ)值。判斷是否出現(xiàn)早發(fā)lh 峰時(shí)應(yīng)慎重，需結(jié)合孕酮水平進(jìn)行分析。在卵巢反應(yīng)正常的人群中， 短方案的臨床妊娠率低于長(zhǎng)方案；現(xiàn)短方案多應(yīng)用于卵巢反應(yīng)不良的患者。（ 3） gnrh-a 超短方案。3歡迎下載精品文檔gnrh-a 超短方案也是利用gnrh-a 的激發(fā)作用， 通常月經(jīng)第 2日開始使用短效激動(dòng)劑，第3 日開始用 gn 促排卵，使用gn 的第

12、 4 日停用短效激動(dòng)劑。超短方案也大多應(yīng)用于卵巢儲(chǔ)備差的患者。（4） gnrh-a 超長(zhǎng)方案gnrh-a 超長(zhǎng)方案是月經(jīng)第2 日注射長(zhǎng)效 gnrh-a 全量或半量，28d 后注射第2 次全量或半量， 14d 后根據(jù) fsh、 lh 和 e2 水平、卵泡直徑及數(shù)量啟動(dòng)gn 促排卵，或者在首次注射長(zhǎng)效 gnrh-a 全量或半量 28d 后，使用短效gnrh-a 的同時(shí)啟動(dòng) gn促排卵。（5） gnrh-a 方案gnrh-a 方案即在卵泡中晚期采用gnrh-a 抑制提前出現(xiàn)的內(nèi)源性lh 峰的 cos 方案，具有使用方便、促排卵時(shí)間短、促排卵用藥少且無(wú)flare-up 效應(yīng)、不會(huì)產(chǎn)生囊腫、保留垂體反應(yīng)

13、性、顯著降低 ohss 發(fā)生率等優(yōu)點(diǎn)。用藥時(shí)機(jī)： gnrh-a 的用藥時(shí)機(jī)有 2 種方案， a）固定給藥方案，即在給予gn 超促排卵后的第 5-7 日加用拮抗劑； b）靈活給藥方案，即根據(jù)卵泡的大小和lh 水平加用拮抗劑，一般選擇當(dāng)主導(dǎo)卵泡達(dá)直徑14 mm 或者 lh 10iu/l時(shí)加用。拮抗劑劑量選擇：目前，第3代拮抗劑的劑型有2種， 0.25mg 和 3mg， 3 mg 劑型注射后如 72 h 后仍未注射 hcg 誘發(fā)排卵，需給予第2次用藥； 0.25 mg 劑型需每日使用至注射 hcg 日。lh 添加：在卵泡發(fā)育中晚期當(dāng)lh1iu/l 或高齡（年齡 38歲）低反應(yīng)患者可以考慮加用 rlh

14、 75-150iu/d 。扳機(jī)時(shí)機(jī)及藥物：拮抗劑方案的扳機(jī)時(shí)機(jī)與普通長(zhǎng)、短方案相同，首選藥物為hcg 肌肉注射 5000-10000iu ，如果出現(xiàn)多個(gè)卵泡發(fā)育，有ohss 發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以使用gnrh-a0.1-0.2 mg +小劑量 hcg（1000-1500iu ）誘導(dǎo)卵泡成熟。3. 各種方案的臨床應(yīng)用（1）卵巢正常反應(yīng)人群卵巢正常反應(yīng)的定義或者診斷， 尚無(wú)統(tǒng)一的共識(shí)或者指南。 目前主要根據(jù)年齡、 卵巢儲(chǔ)備功能以及既往促排卵周期中是否存在卵巢低反應(yīng)或高反應(yīng)史，綜合評(píng)價(jià)卵巢是否屬于正常反應(yīng)。單純輸卵管性因素或 / 和男性因素不孕女性為卵巢正常反應(yīng)人群。預(yù)測(cè)卵巢正常反應(yīng)的指標(biāo)：年齡15個(gè)或

15、由于卵泡發(fā)育過多取消周期；超促排卵后發(fā)生中/重度 ohss；超促排卵過程中檢測(cè)到直徑12-14 mm的卵泡數(shù)20個(gè)；。4歡迎下載精品文檔不成熟卵體外成熟（ivm）方案：減少應(yīng)用gn 的天數(shù)，卵泡生長(zhǎng)至14 mm 采卵、體外培養(yǎng)成熟后行 icsi ；微刺激方案： cc+ 小劑量 gn/le+小劑量 gn 。（3）卵巢低反應(yīng)人群卵巢低反應(yīng)（ por）是卵巢對(duì) gn 刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、血雌激素峰值低、gn 用量多、周期取消率高、獲卵少和低臨床妊娠率。2011年eshre組織部分歐洲對(duì) por 有較多研究的專業(yè)人員在意大利的博洛尼亞進(jìn)行討論，形成了por 診斷

16、的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，至少滿足以下3 條中的 2條即可診斷為por：高齡（ 40 歲）或存在卵巢反應(yīng)不良的其它危險(xiǎn)因素；前次ivf 周期 por，常規(guī)方案獲卵3 個(gè)；卵巢儲(chǔ)備下降（ afc5-7個(gè)或 amh10 mm 的卵泡；卵泡刺激第 6日e2658.8 732.0pmol/l ；卵泡發(fā)育緩慢， 由直徑增長(zhǎng)1 2 mm/d 減緩至 3d內(nèi)增長(zhǎng) 2 mm。降調(diào)節(jié)后垂體抑制過深，而患者又缺乏內(nèi)源性lh 是 sor 的主要原因；卵巢儲(chǔ)備不足、攜帶 lh 變異體、 gnrh-a 劑量過大等也是慢反應(yīng)的成因。sor 人群的處理包括增加 fsh 劑量：當(dāng)應(yīng)用固定劑量fsh 刺激到第 8日而仍無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡或 e2 水

17、平很低時(shí)，應(yīng)加大 fsh 用量；但也有研究表明， 單純?cè)黾?fsh 并不能改善患者內(nèi)源性lh 極度缺乏的狀態(tài)；添加外源性 lh ：早卵泡期 lh作用于卵泡膜細(xì)胞， 通過促進(jìn)雄激素合成使顆粒細(xì)胞產(chǎn)生e2增加，其增加可增強(qiáng)顆粒細(xì)胞fsh 的敏感性，從而改善卵巢反應(yīng)性；添加劑量75iu/d便可達(dá)到滿意效果；進(jìn)入周期前預(yù)處理：如果選擇gnrh-a 垂體降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案，可考慮應(yīng)用半量長(zhǎng)效針劑甚至1/4 1/3 劑量，以防止對(duì)垂體抑制過深。當(dāng)lh1.0iu/l時(shí)，也可考慮適當(dāng)后推gn 使用時(shí)間；還可考慮啟動(dòng) gn 時(shí)即應(yīng)用含有 lh成分的制劑；選用非降調(diào)節(jié)周期促排卵治療：當(dāng)患者存在sor 病史甚至不良促排卵

18、結(jié)局時(shí)，可以考慮更改方案，但臨床結(jié)局是否可能改善仍需進(jìn)一步探討。5歡迎下載精品文檔4. 預(yù)處理及輔助治療（1）口服避孕藥推薦用于月經(jīng)不規(guī)律、 卵巢功能性囊腫、 卵巢高反應(yīng)及 gnrh-a 長(zhǎng)方案前的預(yù)處理。 目前國(guó)內(nèi)常見的用法是：促排卵前1個(gè)月經(jīng)周期3 5d 開始口服避孕藥1片 /d ，用藥 21d 。若是長(zhǎng)方案，后5d疊加應(yīng)用 gnrh-a 降調(diào)節(jié)。（2）二甲雙胍推薦二甲雙胍用于糖耐量異常和ir進(jìn)行助孕前的患者。目前國(guó)內(nèi)較為常用的劑量是1500mg/d（ 500 mg， tid ），糖耐量異常和ir改善后再進(jìn)行助孕治療。尚無(wú)證據(jù)表明早孕期服用二甲雙胍增加子代畸形的發(fā)生率，但仍建議確定妊娠后停用二甲雙胍。（3）脫氫表雄酮（ dhea）部分研究認(rèn)為， dhea 的應(yīng)用可以改善卵巢儲(chǔ)備、提高自然及art 妊娠率、降低流產(chǎn)率。主要用于以下患者：卵巢反應(yīng)不良；卵巢早老化（ poa）和卵巢儲(chǔ)備低下（ diminished ovarian reserve， dor）；卵巢早衰 （ pof）。建議補(bǔ)充 dhea 至少在 ivf 之前 6 周，國(guó)外 通常的推薦用量為 25mg，tid ， 1 2 個(gè)月后復(fù)查睪酮水平，根據(jù)用藥期間激素檢測(cè)及患者的耐受情況進(jìn)行調(diào)整。（4）人重組生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素（ growth hormone ，gh）調(diào)節(jié)生殖過程的作用機(jī)制包括：促進(jìn)甾體激素和