鹽酸決奈達(dá)隆片中文說明書

1、精品文檔Multaq(決奈達(dá)隆，dronedarone)片使用說明書2009年12版批準(zhǔn)日期：美國FDA 2009年7月1日歐盟 EMEA 2009年 12 月 16 日；公司：Sanofi-aventis1.適應(yīng)證：決奈達(dá)隆是抗心律失常藥物，適用于陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(AF)或心房撲動(AFL)患者，減低住院風(fēng)險，近期AF/AFL發(fā)作和伴心血管風(fēng)險因子患 者(即年齡70、高血壓、糖尿病、既往心血管意外、左心房直徑50 mm或左心室射血分?jǐn)?shù)LVEF40%),竇性心律或心律可復(fù)律的患者。2劑量和用法：每天2次，早和晚餐各1片400mg3禁忌證：1.心衰類別IV或最近失代償癥狀性心衰；2.11-

2、或III-度房室(AV)阻斷或病態(tài)竇房結(jié)綜合征(除使用功能性心臟起搏器)；3. 心動過緩500 ms；7. 嚴(yán)重肝損傷；8. 妊娠；9. 哺乳母親。6不良反應(yīng)在說明書中任何處描述擔(dān)憂下列安全性：1) 新心衰或心衰惡化見警告和注意事項(5.1)2) 鉀消耗利尿藥的低鉀血癥和低鎂血癥見警告和注意事項(5.2)3) QT延長見警告和注意事項(5.3)在AF或AFL患者每天2次400mg決奈達(dá)隆的安全性評價是基于 5項安慰劑對照 研究，ATHENA EURIDIS ADONIS ERATO口 DAFNE 這些研究中，總共 6285 例 患者被隨機(jī)化和治療，3282例患者用MULTAQ 400m每天2次

3、，和2875例用安 慰劑?？缪芯科骄┞稙?2個月。ATHEN最長隨訪為30個月。在臨床試驗中，因為不良反應(yīng)過早停藥，決奈達(dá)隆 -治療患者發(fā)生11.8%和安慰 劑-治療組7.7%。用MULTA治療停藥的最常見原因是胃腸道疾患（3.2 %相比安 慰劑組）和QT延長（1.5%相比安慰劑組0.5%）。在5項研究用MULTA每天2次400 mg觀察到最頻不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、腹痛、 嘔吐和虛弱。表1顯示在AF或AFL患者用決奈達(dá)隆每天2次400 mg比用安慰劑更常見不良反 應(yīng)，按系統(tǒng)器官類別和頻度下降順序列出。表 2列舉不良實驗室和ECG效應(yīng)。申曲和at安劑更嬢的蘋良詼翰反應(yīng)(y-285)決崇達(dá)400

4、 1iQ； 毎天決9%頊4*咽吐2“1%_般7*#V*他括皮修竟的.J5點* 5fr.#r紅舞）底瘴.耦絹 皮訛.ilttn皮疑J%用MULTA治療患者還曾報道發(fā)生率低于1%勺光敏反應(yīng)和味覺異常。用 MULTAQ 每天2次400 mg報道下列實驗數(shù)據(jù)/ECG參數(shù)。生蠱鞍蠟也叫危ftUt為k夷事甘(N-2r7S)MILTAQ-3282泊療開婦后呂天血清紙斷增加10 *2I*o51%(N=2237)Qlf Un苻林延忖 7JH 4504 0 m訂19*2S*t人口統(tǒng)計因子例如性別或年齡對治療出現(xiàn)不良事件的評估未提示任何特殊子組 不良事件過多。12臨床藥理學(xué)12.1作用機(jī)制決奈達(dá)隆的作用機(jī)制未知。決

5、奈達(dá)隆有抗心律失常性質(zhì)屬于所有四種 Vaughan-Williams類別，但這些活動各自對臨床效應(yīng)的貢獻(xiàn)不知道。12.2藥效學(xué)電生理效應(yīng)決奈達(dá)隆表現(xiàn)出所有四種Vaughn-Williams抗心律失常類別的性質(zhì)，盡管不清楚 其中那個對決奈達(dá)隆產(chǎn)生的臨床效應(yīng)重要。健康受試者重復(fù)口服劑量達(dá)1600mg每天次或800mg每天2次共14天和1600mg每天2次共10天后研究決奈達(dá)隆對 12-導(dǎo)聯(lián)ECG參數(shù)（心率，PR和QTc）的影響。決奈達(dá)隆400mg每天2次組，對 心率無明顯影響；在800mg每天2次注意到中度心率降低效應(yīng)（約4bpm）。對PR 間隔有明確的劑量-依賴效應(yīng)，400mg每天2次增加+5m

6、s和1600mg每天2次增至 +50ms對QTc-間隔有中度劑量相關(guān)效應(yīng)，400mg每天2次延長+10ms而1600mg 每天2次達(dá)+25msDAFN研究DAFN是在復(fù)發(fā)性AF患者中的一項劑量-反應(yīng)研究，比較評價決奈達(dá)隆與安慰劑 維持竇性心律的效應(yīng)。在本研究中決奈達(dá)隆的劑量為 400，600和800mg每天2 次。這個小研究中超過400mg劑量效應(yīng)不是更有效而耐受較差。12.3藥代動力學(xué)決奈達(dá)隆被廣泛代謝和有低全身生物利用度；進(jìn)餐其生物利用度增加。消除半衰期是13-19小時。吸收因為體循環(huán)前首過代謝，無食物時決奈達(dá)隆的絕對生物利用度是低，約4%當(dāng)決奈達(dá)隆與高脂肪餐給藥增加至約 15%在食物條件

7、下口服后3至6小時內(nèi)達(dá)到 血漿決奈達(dá)隆和主要循環(huán)活性代謝物（N-debutyl代謝物）峰濃度。每天2次重復(fù) 給予400 mg,在治療4至8天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)和決奈達(dá)隆的平均積蓄比范圍從2.6至4.5。主要N-debutyl代謝物的穩(wěn)態(tài)Cmax和暴露與母體化合物相似。決奈達(dá) 隆及其N-debutyl代謝物的藥代動力學(xué)均中度偏離劑量正比例：劑量增加2-倍導(dǎo)致約2.5-至3.0倍增加Cma和 AUC分布決奈達(dá)隆及其N-debutyl代謝物的體外血漿蛋白結(jié)合是98 %和不飽和。兩種化 合物主要與白蛋白結(jié)合。靜脈給藥后穩(wěn)態(tài)時分布容積約為1400 L。代謝決奈達(dá)隆被廣泛代謝，主要被 CYP3A。初始通路包括N-

8、debutylation 形成形成 活性N-debutyl代謝物，氧化脫氨作用形成無活性的丙酸代謝物， 和直接氧化作用。各種代謝物進(jìn)行進(jìn)一步代謝產(chǎn)生超過 30種未鑒定的代謝物。N-debutyl謝 物表現(xiàn)出藥效學(xué)活性但是強(qiáng)度為決奈達(dá)隆的1/10至1/3。排泄/消除用口服決奈達(dá)隆質(zhì)量平衡研究中(14C-標(biāo)記)約6%勺標(biāo)記劑量在尿中被排泄，主 要為代謝物(尿中無未變化化合物排泄)，而84%在糞中排泄，主要為代謝物。決 奈達(dá)隆及其N-debutyl活性代謝物至少占血漿中由此產(chǎn)生的放射性小于15%靜脈給藥后決奈達(dá)隆的血漿清除率范圍從130至150L/h。決奈達(dá)隆的消除半衰期范圍從13至19小時。特殊人

9、群性別在女性中決奈達(dá)隆的暴露平均比男性較高 30%種族未正式評價藥代動力學(xué)種族相關(guān)的差別。 然而，基于一項交叉研究比較，單劑量 給藥后(400 mg)，亞裔男性(日本人)比高加索男性有約2-倍較高的暴露。未評 估在其它種族中決奈達(dá)隆的藥代動力學(xué)。老年人決奈達(dá)隆的臨床研究中，受試者總數(shù)73%! 65歲和以上而且34%是 75歲和以上。 患者年齡65歲和以上，決奈達(dá)隆的暴露是比小于 65歲患者較高23%見在特殊 人群中的使用(8.5)。肝損傷在中度肝損傷受試者相對于正常肝功能受試者平均決奈達(dá)隆暴露增加 1.3 -倍， 而N-debutyl代謝物平均暴露減低約50%有中度肝損傷受試者中藥代動力學(xué) 數(shù)

10、據(jù)顯著地更加變異。尚未評估嚴(yán)重肝損傷對決奈達(dá)隆藥代動力學(xué)的影響見禁忌證(4)。腎損傷與決奈達(dá)隆的低腎排泄一致，有輕或中度腎損傷受試者與正常腎功能受試者比較，未觀察到藥代動力學(xué)差異見在特殊人群中的使用(8.6)。有輕度至嚴(yán)重腎 損傷患者與正常腎功能患者比較未觀察到藥代動力學(xué)差異。14臨床研究14.1 ATHENA研究ATHENE項多中心，多國，雙盲，和隨機(jī)化安慰劑-對照研究of決奈達(dá)隆在 4628例有AF/AFL最近史在竇性心律或?qū)⒈晦D(zhuǎn)換為竇性心律的患者。 研究的目的 是確定是否決奈達(dá)隆能延緩任何原因死亡或住院對心血管原因 起初患者是70歲，或70歲至少有1種風(fēng)險因子(包括高血壓、糖尿病、既往腦

11、 血管意外、左心房直徑50mn或LVEFvO.40)。納入標(biāo)準(zhǔn)是以后變成患者是 75歲， 或70歲有至少1種風(fēng)險因子。既往6個月內(nèi)患者必須同時有 AF/AFL和竇性心律 記錄。在隨機(jī)化時患者可能曾有 AF/AFL或竇性心律，但患者不是竇性心律期望 被或電學(xué)上或在抗凝后化學(xué)上轉(zhuǎn)化為正常竇性心律。受試者被隨機(jī)化和治療長達(dá)30個月(隨訪中位：22個月)并且給予每天2次 MULTAQ00 mg (2301例患者)或安慰劑(2327例患者),除了常規(guī)治療對心血管病 包括俟阻滯劑(71%), ACE抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)(69%),地 高辛(14%),鈣拮抗劑(14%),他汀類藥物(

12、39%), 口服抗凝藥(60%),阿司匹林(44%), 其它慢性抗血小板治療(6%)和利尿藥(54%)。研究的主要終點是對心血管原因或任何原因死亡的至首次住院時間、至任何原因死亡時間、對心血管原因至首次住院時間、 和至心血管死亡時間和還探討了至所 有死亡原因時間?；颊吣挲g范圍從23至97歲；42%為75歲或以上。47%患者是女性和大多數(shù)是高 加索人(89%)。納入患者中約71%6心衰史。中位射血分?jǐn)?shù)為 60% 29%患者有心 衰，大多數(shù)NYHA類別11(17%)。大多數(shù)有高血壓(86%)和結(jié)構(gòu)性心臟病(60%)。表3中顯示結(jié)果。當(dāng)與安慰劑比較時MULTA減低心血管住院或任何原因死亡的 組合終點

13、24.2%。這個差別是完全歸因于其對心血管住院的效應(yīng)，主要是與AF相關(guān)住院。11歡迎下載妄姐刑MULIAQ 如伽g BTD(詈-LM)1)HR主要終點住血曾隹覘戒任何fit圉死亡*)13r廣圧）060.6$0.的-0.0W1埒點餉組分1悻為賈次事悴）心血管住険54 (3* 旳(2KU)任厠螟丙死匚7 (2.4*|58 (35%)次豪轉(zhuǎn)jflu研克中任何時間】任厠銀因蔬亡112 a%)06p.tf - 1.110.24右血骨住醍$56l36.86*t6690.4|0Q -詢e.mi心血番任現(xiàn)豪點惟組務(wù)件為甘慶事件AT和其它賽上性節(jié)轉(zhuǎn)疾海4*6(10.60. J01 10& - 0.710.0*0

14、1耳它抽0 （門$和曠（16屮訂0S90驚-1.W.1L表3中顯示其它終點，任何原因死亡和對心血管原因首次住院。 次要終點計數(shù)某 種特殊類型所有首次事件，它們是或不是在某種不同類型事件前。釦亂 M www.p5安理劑安肆劑 決奈達(dá)曙?J=：4Bt p=2x IQ-17-033-1 -S356S9562767277701-11T T 1 fTT fWT2430月數(shù)38534032在圖1中顯示至首次事件時間的Kaplan-Meier累計發(fā)生率曲線。早期事件曲線 分開和在隨訪30個月期間繼續(xù)分離。聒肚鼻畑卑曉aj* 焊飛 S=-5Bt貢性存在AF皿 誦hx. i丄 MJ J !亠SWIifVffiS

15、G 曼mnA3511 無CHF LVEF*ACE4WJIHjfi：.VBSS 津妬蚤狂fieOJO;J3l1925Q7S海Q74C7ffT罔gOlCIzMI77也;窗廣Q7fi1SSQ77ULUjlMJUJlife(LSQLMQ7CJ Iv.w；uijnjlWH6943匱E.7Si?tra冊C71詢:圖rif14UL7&amm隔M4豳 nw3SW tL7S t.si- 期(LT0代0_S6倔0J2O.pS01!OjPOJtffr,BQ L10IOC3從口=自口惑底b 陶臨帕師謝T附陰J野目耐聞錚也亡尋皈列與心澤任祎用【農(nóng)升嵋:睡里.幗蛙奮相和學(xué)善址直.圖2:按照被選擇基線特征：首次心血管住院或

16、任何原因死亡的相對風(fēng)險(MULTAQ 相比安慰劑)估算值與95刑信區(qū)間.14.2 EURIDIS 和 ADONIS研究在EURIDIS和ADONIS研究中，總共1237例竇性心律有既往 AF或AFL發(fā)作的患 者在門診情況下被隨機(jī)化和用或 MULTAQ0O mg每天2次(n=828)或安慰劑(n=409) 在常規(guī)治療頂部治療(包括口服抗凝劑、俟阻滯劑、ACEW制劑或ARBs慢性抗 血小板藥、利尿藥、他汀類、地高辛、和鈣通道阻滯劑)?；颊咧辽儆杏?個ECG- 記錄AF/AFL發(fā)作納入研究前3個月期間但是在竇性心律至少1個小時?；颊吣?齡范圍從20至88歲，大多數(shù)是高加索人(97%),男性(70%)

17、患者。最常見同時患 倍為高血壓(56.8%)和結(jié)構(gòu)性心臟病(41.5%)，包括冠狀動脈疾病(21.8%)?；颊?隨訪共12個月。從EURIDIS和ADONIS并資料以及在個別試驗中，決奈達(dá)隆延 緩至AF/AFL首次復(fù)發(fā)時間（主要終點），在12個月研究期間減低首次AF/AFL復(fù) 發(fā)時間約25%在12個月時絕對復(fù)發(fā)率差別約11%14.3 ANDROMEDA究（在有嚴(yán)重心衰患者中增加死亡率）最近住院有癥狀性心衰和嚴(yán)重左心室收縮功能不全（室壁運(yùn)動指數(shù)1.2）患者被隨機(jī)化至或每天2次MULTAQOO mg或匹配的安慰劑，用一個對心衰所有致死亡 或住院的主要組合終點。在納入627/1000例計劃患者后（決奈達(dá)隆和安慰劑組中 分別為310例和317例）,和隨訪中位時間63天，因為決奈達(dá)隆組過量的死亡率 試驗被終止。決奈達(dá)隆組25例患者（8.1%）相比安慰劑組12例患者（3.8%）死亡， 危害比2.13 ; 95% CI: 1.07至4.25 ; p=0.027。死亡主要原因是心衰變壞。決 奈達(dá)隆組中還有對心血管原因的過多住院（71例相比安慰劑51例）見黑框警告 和禁忌證（4）。ANDROMEDAATHEN研究