目前對脂肪性肝病的認識成都課件

1、目前對脂肪性肝病的認識成都1 目前對脂肪性肝病的認識目前對脂肪性肝病的認識 范范 竹竹 萍萍 目前對脂肪性肝病的認識成都2 內(nèi)容提要 lNAFLD的流行現(xiàn)狀 lNAFLD的危害 NAFLD患者更易患進展性肝病 NAFLD患者更易患CVD lNAFLD患者是一群異質(zhì)性 人群 lNAFLD治療策略 目前對脂肪性肝病的認識成都3 Farrel,Fatty liver disease 2005 目前對脂肪性肝病的認識成都4 選取2007年10月在仁濟醫(yī)院體檢中心進行 常規(guī)體檢的年齡18歲的普通人群共2374 人。所有患者均經(jīng)簽署知情同意書后入選 08研究生論文 目前對脂肪性肝病的認識成都5 NAFLD

2、患者不同年齡段的性別分布 年齡組 男性 女性 男 : 女 (歲) 例數(shù) ( %) 例數(shù) (%) 20 1 (0.25) 0 1:0 20 68(17.5) 4 (3.5) 17.0:1 30 97 (25.0) 13(11.4) 7.46:1 40 88 (22.7) 29(25.4) 3.03:1 50 81 (20.9) 30(26.3) 2.70:1 60 53 (13.7) 38(33.3) 1.39:1 合計 388 (100) 114 (100) 1.34:1 08研究生論文 目前對脂肪性肝病的認識成都6 各代謝相關因素所占比例 08研究生論文 目前對脂肪性肝病的認識成都7 內(nèi)容提

3、要 lNAFLD的流行現(xiàn)狀 lNAFLD的危害 NAFLD患者更易患進展性肝病 NAFLD患者更易患CVD lNAFLD患者是一群異質(zhì)性 人群 lNAFLD治療策略 目前對脂肪性肝病的認識成都8 目前對脂肪性肝病的認識成都9 Visceral fat: A key mediator of steatohepatitis in metabolic liver disease a cross-sectional, proof of concept study in 38 consecutive adults with NAFLD at a tertiary liver clinic All sub

4、jects had a complete physical examination, anthropometric assessment, and fasting blood tests on the day of liver biopsy Abdominal fat volumes were assessed by magnetic resonance imaging within 2 weeks of liver biopsy Van der Poorten D et al.Hepatology. 2008 Apr 11 目前對脂肪性肝病的認識成都10 Result The extent

5、of hepatic inflammation and fibrosis augmented incrementally with increases in visceral fat (P 0.01) each 1% increase in visceral fat, the odds ratio for increasing liver inflammation and fibrosis was 2.4 (confidence interval CI: 1.3-4.2) and 3.5 (CI: 1.7-7.1), respectively. Visceral fat remained an

6、 independent predictor of advanced steatohepatitis (odds ratio OR 2.1, CI: 1.1-4.2, P = 0.05) and fibrosis (OR 2.9, CI: 1.4-6.3, P = 0.006) Van der Poorten D et al.Hepatology. 2008 Apr 11 目前對脂肪性肝病的認識成都11 Conclusion Visceral fat should therefore be a central target for future interventions in nonalco

7、holic steatohepatitis and indeed all metabolic disease 目前對脂肪性肝病的認識成都12 內(nèi)容提要 lNAFLD的流行現(xiàn)狀 lNAFLD的危害 NAFLD患者更易患進展性肝病 NAFLD患者更易患CVD lNAFLD患者是一群異質(zhì)性 人群 lNAFLD治療策略 目前對脂肪性肝病的認識成都13 NAFLDNAFLD患者比非患者比非NAFLDNAFLD人群更易患人群更易患CVDCVD 頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)在NAFLD患者中明顯增高 AMI患者有更高的NAFLD發(fā)病率（女性66%，男性50%） 許多流行病學研究前瞻性的將ALT作為一個預測指標

8、與CVD聯(lián)系起來 輕至中度升高的ALT可作為CHD事件發(fā)生的預測標志 不僅僅是預計不僅僅是預計CVDCVD發(fā)生的一個標志，發(fā)生的一個標志， 甚至可能是促進其發(fā)生的重要環(huán)節(jié)甚至可能是促進其發(fā)生的重要環(huán)節(jié) Atherosclerosis 2007;191:235-240 World J Gastroenterol 2007;13(10):1579-1584 NAFLD患者比非患者比非NAFLD人群更易患人群更易患CVD (1) 目前對脂肪性肝病的認識成都14 NAFLDNAFLD患者比非患者比非NAFLDNAFLD人群人群 更易患更易患CVDCVD (2) 在NASH患者中頸動脈IMT（intim

9、a-media thickness）增高的幅度比肝臟單純脂肪變的患者 更大 NAFLD組織學嚴重程度是預測頸動脈IMT的因素之 一 NAFLDNAFLD可能是可能是MetSMetS進展到進展到CVDCVD的一個的一個中間狀中間狀 態(tài)態(tài) Giovanni Targher , Atherosclerosis 191 (2007) 235240 目前對脂肪性肝病的認識成都15 NAFLDNAFLD患者比非患者比非NAFLDNAFLD人群人群 更易患更易患CVDCVD (3) l 研究對象:年輕男性,無糖尿病者,分兩組:有或 無脂肪肝 l 研究方法:心臟核磁共振 31P磁共振波譜學 1H磁共振波譜學

10、l 檢測:心內(nèi)膜和心外膜脂肪 心臟能量代謝 l 結(jié)果 左心室形態(tài)特征和心臟收縮、舒張功能正常 心外膜脂肪增多心外膜脂肪增多 心臟能量代謝異常心臟能量代謝異常 B Elisabetta,Hepatology vol47(1)2008 目前對脂肪性肝病的認識成都16 目前對脂肪性肝病的認識成都17 Liver, Muscle, and Adipose Tissue Insulin Action Is Directly Related to Intrahepatic Triglyceride Content in Obese Subjects to determine the relationshi

11、p between intrahepatic triglyceride (IHTG) content and insulin action in liver , skeletal muscle and adipose tissue METHODS: A euglycemic-hyperinsulinemic clamp procedure and stable isotopically labeled tracer infusions were used to assess insulin action, and magnetic resonance spectroscopy was used

12、 to determine IHTG content 42 nondiabetic obese subjects (body mass index, 36 +/- 4 kg/m(2) CONCLUSIONS progressive increases in IHTG content are associated with progressive impairment of insulin action in liver, skeletal muscle, and adipose tissue in nondiabetic obese subjects nonalcoholic fatty li

13、ver disease should be considered part of a multiorgan system derangement in insulin sensitivity. Korenblat KM,Gastroenterology. 2008 Jan 30 目前對脂肪性肝病的認識成都18 目前對脂肪性肝病的認識成都19 肝細胞脂肪變性模型的建立 正常成人肝細胞株HL-7702，簡稱L02 油酸軟脂酸混合液 作為研究MS/NAFLD肝臟代謝改變及干預 藥物篩選的細胞模型 田艷,范竹萍等,華人消化雜志2008 目前對脂肪性肝病的認識成都20 24小時 田艷,范竹萍等,華人消化

14、雜志2008 目前對脂肪性肝病的認識成都21 48小時 田艷,范竹萍等,華人消化雜志2008 目前對脂肪性肝病的認識成都22 田艷,范竹萍等,華人消化雜志2008 目前對脂肪性肝病的認識成都23 田艷,范竹萍等,華人消化雜志2008 目前對脂肪性肝病的認識成都24 脂變肝細胞LDLR基因表達情況 田艷,范竹萍等,華人消化雜志2008 目前對脂肪性肝病的認識成都25 脂變肝細胞CYP7a1基因表達情況 田艷,范竹萍等,華人消化雜志2008 目前對脂肪性肝病的認識成都26 SREBP-2 mRNA *P0.05，vs CONTROL；*P0.05，vs PA-10 汪曉紅,范竹萍等,交通大學醫(yī)學院

15、學報2007 目前對脂肪性肝病的認識成都27 HMGCR mRNA *P0.05，vs CONTROL；*P30或腰臀比 0.9(M)0.85(F) 腹型肥胖：腰圍腹型肥胖：腰圍102 cm (M), 88 cm (F) 血脂紊亂：血脂紊亂：TG1.7 mmol/L 或HDL-C 0.9 (M), 1.0 mmol/L (F) 高高TG血癥：血癥：TG1.7 mmol/L 高高TG血癥：血癥：1.7 mmol/L或用藥 高血壓：高血壓：140/90 mmHg或用 藥 低低HDL-C： 1.03(M), 33%33%時敏感時敏感, 1H-MRS, 1H-MRS可檢測出程可檢測出程 度度5%5%的

16、病變；超聲對脂肪肝輕、中、重的評估與的病變；超聲對脂肪肝輕、中、重的評估與CTCT肝肝/ /脾比值脾比值 （1,1,0.7-0.5,0.7-0.5,0.50.5）的評估可不相一致，敏感性超聲）的評估可不相一致，敏感性超聲CTCT， 特異性特異性CT/MRICT/MRI可能優(yōu)于超聲可能優(yōu)于超聲 不能區(qū)分單純性脂肪肝與不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASHNASH，且糖原積聚、水腫、炎癥可影響，且糖原積聚、水腫、炎癥可影響 脂肪肝影像學表現(xiàn)脂肪肝影像學表現(xiàn) 腹型肥胖腹型肥胖 腹腔內(nèi)脂肪面積腹腔內(nèi)脂肪面積100cm100cm2 2 內(nèi)臟脂肪面積內(nèi)臟脂肪面積/ /皮下脂肪面積比（皮下脂肪面積比（V/SV/S）

17、4 4 頸動脈內(nèi)中膜（頸動脈內(nèi)中膜（IMTIMT）增厚增厚（脂肪（脂肪/ /纖維脂肪浸潤），纖維脂肪浸潤）， IMT1.1mmIMT1.1mm者為早期動脈硬化征象，者為早期動脈硬化征象，NASH NASH HCV HCV HBVHBV， 且與肝纖維化程度密切相關且與肝纖維化程度密切相關 目前對脂肪性肝病的認識成都49 目前對脂肪性肝病的認識成都50 Farrel,Fatty liver disease 2005 目前對脂肪性肝病的認識成都51 肝活檢的指征 無癥狀性可疑無癥狀性可疑NASHNASH，尤為年齡，尤為年齡4545歲，合并內(nèi)臟型歲，合并內(nèi)臟型 肥胖、肥胖、IIII型糖尿病、血清型糖尿

18、病、血清TGTG和和ALTALT長期反復增高，長期反復增高， AST /ALT1AST /ALT1者者 戒酒后戒酒后1 1年、肥胖減少原有體重年、肥胖減少原有體重10%10%后、經(jīng)相關治后、經(jīng)相關治 療半年以上，不能解釋的臨床或生化異常表現(xiàn)者療半年以上，不能解釋的臨床或生化異常表現(xiàn)者 灶性脂肪肝灶性脂肪肝 探明某些少見疾病，如血色病、探明某些少見疾病，如血色病、WilsonWilson病病 伴同相關肝臟疾?。ㄈ缏员透窝住⑺幬镄愿伟橥嚓P肝臟疾?。ㄈ缏员透窝?、藥物性肝 病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者 目前對脂肪性肝病的認識成都52 2006年

19、制定非酒精性脂肪性肝病和酒精 性肝病診療指南中華肝臟病雜志 2006;14(3):161 目前對脂肪性肝病的認識成都53 NAFLD臨床診斷標準 凡具備下列第15項和第6或第7項中任何一項者 1.無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周 15年，適量飲酒（男20g/日，女6g/日）、運動 （200分/周，30分/日） 5項結(jié)果（1）CRP、IL-6、IL-7、IL-18（2）IR（3） 內(nèi)皮功能評分（4）MS發(fā)病率（5）70-90歲患者 全 因及個因死亡率下降50%以上 JAMA，2004 目前對脂肪性肝病的認識成都66Farrel,Fatty liver disease 2005

20、目前對脂肪性肝病的認識成都67 藥物治療 有爭議或初步有效可能無效 二甲雙胍熊去氧膽酸 噻唑烷二酮類維生素 C 甜菜堿維生素E 血管緊張素II抑制劑 已酮可可堿 普羅布考 他汀類 NAFLD的藥物治療目前仍處于 研究之中。 Adams and Angulo, Postgrad Med J 2006 目前對脂肪性肝病的認識成都68 非酒精性脂肪性肝病診療指南非酒精性脂肪性肝病診療指南 推薦保肝藥物的適應證推薦保肝藥物的適應證 抗炎抗炎 保肝保肝 合并代謝綜合征合并代謝綜合征 的的NAFLDNAFLD患者患者 伴有肝功能異常伴有肝功能異常 的的NAFLDNAFLD患者患者 肝活檢證實為肝活檢證實為

21、NASHNASH 特別是伴有進展性特別是伴有進展性 肝纖維化者肝纖維化者 存在慢性肝病相關癥象存在慢性肝病相關癥象 如肝病病容、肝脾腫大如肝病病容、肝脾腫大 的隱源性脂肪肝患者的隱源性脂肪肝患者 基礎治療基礎治療 半年無效半年無效 所用治療方法可能所用治療方法可能 誘發(fā)和導致肝病誘發(fā)和導致肝病 惡化的惡化的NAFLDNAFLD患者患者 目前對脂肪性肝病的認識成都69 肝細胞保護劑和抗氧化劑 肝細胞保護內(nèi)涵 細胞保護分兩大類：直接保護和適應性保護 肝細胞保護狹義：生物膜穩(wěn)定劑/細胞脫毒劑/抗氧化劑 肝細胞保護劑廣義： 外源性供給+內(nèi)源性相關基因表達 能量代謝、細胞保護、免疫調(diào)節(jié)、炎癥/纖維化、肝

22、再生 NAFLD臨床驗證過的保肝藥(II-1,II-2) 甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸、VitE、VitC、多烯磷 脂酰膽堿、熊去氧膽酸 目前對脂肪性肝病的認識成都70 NAFLD治療胰島素抵抗的臨床試驗 二甲雙胍 作者/年份 例數(shù) 療程 每日劑量 改善結(jié)果 Marchesini 14 6月 1500mg ALT肝容積、胰島素敏感性 2001 Uygun 34 6月 1500mg ALT, AST 2004 Nair 15 1年 20mg/Kg ALT,AST,胰島素敏感性,組織學？ 2004 Rugianesi 55 1年 2000mg ALT,AST,IRI,組織學 2005 目前對脂肪性肝病

23、的認識成都71 NAFLD治療胰島素抵抗的臨床試驗 -噻唑烷二酮類 作者/年份 例數(shù) 療程 每日劑量 改善結(jié)果 吡格列酮 18 48周 30mg ALT,組織學 Promrat 2004 Sanyal2004 20 6月 30mg 胰島素敏感性,組織學 Shadid 2003 5 4月 30mg ALT,AST 羅格列酮 Tetri 2003 30 48周 8mg ALT,AST,GGT,組織學,胰島素敏感性 Tikkainen 2004 20 16周 8mg 肝脂肪、PPAR、脂蛋白脂酶、脂聯(lián)素 目前對脂肪性肝病的認識成都72 Farrel,Fatty liver disease 2005

24、目前對脂肪性肝病的認識成都73 他汀治療NAFLD臨床試驗 作者/ 年份 藥物例數(shù)研究類型療程劑量 改善結(jié) 果 Horlan der 2001 立普妥7 開放12月10-30mg/d組織學 Rallidis 2004 普伐他汀5開放6月 20mg/d 肝酶和 組織學 Ekstedt 2006 他汀類 15/53開放對照 6.5年組織學 目前對脂肪性肝病的認識成都74 NAFLD的保肝藥臨床試驗 作者/年份 藥物 例數(shù) 研究類型 療程 劑量 改善結(jié)果 Miglio 甜菜堿 191 隨機安慰劑 2月 300mg/日 轉(zhuǎn)氨酶 2000 對照 AbdelmaleK 甜菜堿 8 開放 12月 20mg/

25、日 轉(zhuǎn)氨酶和組織 學 2001 Gulbahar N-乙酰半 11 開放 3月 1g/日 轉(zhuǎn)氨酶 2000 胱氨酸 Living VitE 11 開放 4-10月 400-1200mg/日 轉(zhuǎn)氨酶 2000 Hasegawa VitE 22 開放 12月 300mg/日 轉(zhuǎn)氨酶和組織 學 2001 Harrison VitE+C 45 隨機安慰劑 6月 E1000IU/d 組織學 2003 雙盲 C1000IU/d 目前對脂肪性肝病的認識成都75 NAFLD的UDCA臨床試驗 作者/年份 例數(shù) 研究類型 療程 劑量 改善結(jié)果 Laurin 24 開放 12月 13-15mg/kg/d 轉(zhuǎn)氨酶和組織學 1996 Guma 24 隨機開放 6月 10mg/kg/d 轉(zhuǎn)氨酶 1997 安慰劑對照 Ceriani 31 開放 6月 10mg/kg/d 轉(zhuǎn)氨酶 1998 Holoman 24 開放 6月 250mg tid 轉(zhuǎn)氨酶 2000 Santos 30 隨機對照雙盲 3月 10mg/kg/d 轉(zhuǎn)氨酶 2003 Lindor 107 隨機對照雙盲 2年 13-15mg/kg/d 轉(zhuǎn)氨酶和組織學與 2004 基值比有改善但 與安慰劑比無明顯 差異 目前對脂肪性肝病的認識成都76 NAFLD的易善復臨床試驗 作者/