醫(yī)學(xué)磺酰氯及吲哚的合成

1、1 第一部分：第一部分：磺酰氯磺酰氯的的合成合成 2 前前 言言 磺酰氯是有機(jī)化學(xué)中非常重要的一類化合物，它們可以作為磺酰氯是有機(jī)化學(xué)中非常重要的一類化合物，它們可以作為 重要的中間體進(jìn)行修飾。重要的中間體進(jìn)行修飾。 磺酰氯主要分為磺酰氯主要分為芳香族磺酰氯芳香族磺酰氯和和脂肪族磺酰氯脂肪族磺酰氯 芳香芳香族族磺酰氯磺酰氯的來源有以下幾類：的來源有以下幾類： 1 1）由硫酚、各種硫醚在酸性溶劑中導(dǎo)入氯氣制得；）由硫酚、各種硫醚在酸性溶劑中導(dǎo)入氯氣制得； 2 2）芳香磺酸類化合物在氯化試劑作用下形成；）芳香磺酸類化合物在氯化試劑作用下形成； 3 3）磺化反應(yīng)。）磺化反應(yīng)。 脂肪族磺酰氯脂肪族磺酰

2、氯的來源主要是硫醇或相關(guān)衍生物氯代或氧化。的來源主要是硫醇或相關(guān)衍生物氯代或氧化。 因此，作為磺酰氯的重要前體，磺酸和硫醇類化合物的引因此，作為磺酰氯的重要前體，磺酸和硫醇類化合物的引 入，也是合成磺酰氯基團(tuán)的重要手段。入，也是合成磺酰氯基團(tuán)的重要手段。 3 1.1 1.1 芳香磺酰氯的制備芳香磺酰氯的制備 芳香磺酰氯的制備一般分為以下幾種方法：芳香磺酰氯的制備一般分為以下幾種方法： 1.1.直接氯磺化法制備芳香磺酰氯。直接氯磺化法制備芳香磺酰氯。 2.2.芳香磺酸或鹽經(jīng)氯化制備芳香磺酰氯。芳香磺酸或鹽經(jīng)氯化制備芳香磺酰氯。 3.3.芳香硫醇及相關(guān)衍生物氯化，氧化合成芳香磺酰氯。芳香硫醇及相關(guān)

3、衍生物氯化，氧化合成芳香磺酰氯。 4.Sandermeyer反應(yīng)由芳胺合成芳香磺酰氯。反應(yīng)由芳胺合成芳香磺酰氯。 4 1.1.1 1.1.1 直接氯磺化法制備芳香磺酰氯直接氯磺化法制備芳香磺酰氯 COOH F COOH FS O O Cl S O Cl O HO COOH Br ClSO3H 140 oC COOH Br ClO2S 當(dāng)體系因?yàn)槲蛔?，取代基定位效?yīng)劣勢等等不能直接完成氯磺化時，當(dāng)體系因?yàn)槲蛔?，取代基定位效?yīng)劣勢等等不能直接完成氯磺化時， 就可以選擇分兩步走，先引入磺酸基團(tuán)就可以選擇分兩步走，先引入磺酸基團(tuán), ,再轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ?。再轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ取?氯磺酸是一類比較常用的直接氯磺化試

4、劑，氯磺酸的活性比濃硫酸氯磺酸是一類比較常用的直接氯磺化試劑，氯磺酸的活性比濃硫酸 大，反應(yīng)溫度較低，同時可以直接得磺酰氯。大，反應(yīng)溫度較低，同時可以直接得磺酰氯。氯磺化也是親電反應(yīng)氯磺化也是親電反應(yīng) ，選擇性也遵循芳環(huán)取代基定位效應(yīng)及其規(guī)則，有規(guī)律可循。如果，選擇性也遵循芳環(huán)取代基定位效應(yīng)及其規(guī)則，有規(guī)律可循。如果 希望反應(yīng)比較緩和，可以用氯仿或其它鹵代烷烴作為稀釋劑。反應(yīng)希望反應(yīng)比較緩和，可以用氯仿或其它鹵代烷烴作為稀釋劑。反應(yīng) 溫度一般都控制在溫度一般都控制在0 0至至2020。 如果芳環(huán)上存在至鈍基團(tuán)，像羧基等，直接氯磺化的溫度要達(dá)到如果芳環(huán)上存在至鈍基團(tuán)，像羧基等，直接氯磺化的溫度要

5、達(dá)到100100 多度。多度。 5 1.1.2 1.1.2 芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯氯 芳香磺酸或鹽可以用氯氣或者某些氯化試劑比如五氯芳香磺酸或鹽可以用氯氣或者某些氯化試劑比如五氯 化磷，三氯氧磷，二氯亞砜等處理得到芳香磺酰氯?；?，三氯氧磷，二氯亞砜等處理得到芳香磺酰氯。 這幾種氯磺化試劑各有優(yōu)缺點(diǎn)，五氯化磷，三氯氧這幾種氯磺化試劑各有優(yōu)缺點(diǎn)，五氯化磷，三氯氧 磷反應(yīng)效果較好，但是后處理比較繁瑣，反應(yīng)溫度磷反應(yīng)效果較好，但是后處理比較繁瑣，反應(yīng)溫度 要求較高。而二氯亞砜后處理方便，往往蒸掉溶劑要求較高。而二氯亞砜后處理方便，往往蒸掉溶劑 就可以直接投入下一步

6、反應(yīng)。就可以直接投入下一步反應(yīng)。 因此，芳香磺酸作為引入芳香磺酰氯基團(tuán)重要的前因此，芳香磺酸作為引入芳香磺酰氯基團(tuán)重要的前 體得到非常大的重視。體得到非常大的重視。 6 1.1.2.1 1.1.2.1 芳香磺酸的制備芳香磺酸的制備 芳香磺酸的制備有磺化，有機(jī)金屬試劑同三氧化硫加成，芳香磺酸的制備有磺化，有機(jī)金屬試劑同三氧化硫加成， Sandermeyer法。法。 這幾種合成芳香磺酸的方法也是各有特色，針對不同的這幾種合成芳香磺酸的方法也是各有特色，針對不同的 底物也可有不同的選擇。底物也可有不同的選擇。 1. 磺化是對芳環(huán)體系直接引入磺酸基團(tuán)。磺化是對芳環(huán)體系直接引入磺酸基團(tuán)。 2. 想把芳鹵

7、轉(zhuǎn)變成芳香磺酰基團(tuán)時，就可以考慮用有機(jī)金想把芳鹵轉(zhuǎn)變成芳香磺?；鶊F(tuán)時，就可以考慮用有機(jī)金 屬試劑置換鹵素后用三氧化硫處理即可以得到芳香磺酸。屬試劑置換鹵素后用三氧化硫處理即可以得到芳香磺酸。 3. Sandermeyer法則提供了由芳胺基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榉枷慊撬岬姆▌t提供了由芳胺基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榉枷慊撬岬?一條途徑。一條途徑。 7 1.1.2.1 1.1.2.1 磺化磺化 芳烴的磺化通常采用濃硫酸或含有芳烴的磺化通常采用濃硫酸或含有5%-20%5%-20%三氧化硫的三氧化硫的 發(fā)煙硫酸?；腔磻?yīng)是一可逆反應(yīng)，欲得良好產(chǎn)率的發(fā)煙硫酸?；腔磻?yīng)是一可逆反應(yīng)，欲得良好產(chǎn)率的 磺酸，必須使用過量的磺化劑或者不斷移去

8、生成的水。磺酸，必須使用過量的磺化劑或者不斷移去生成的水。 對于較難磺化的芳烴可采用三氟化硼，錳鹽，汞鹽，對于較難磺化的芳烴可采用三氟化硼，錳鹽，汞鹽， 礬鹽做催化劑。礬鹽做催化劑。 苯在室溫下可用濃硫酸磺化生成苯磺酸；而在苯在室溫下可用濃硫酸磺化生成苯磺酸；而在70-70- 9090磺化則生成間苯二磺酸，產(chǎn)率為磺化則生成間苯二磺酸，產(chǎn)率為90%90%；間苯二磺間苯二磺 酸鈉在汞鹽的催化下，與酸鈉在汞鹽的催化下，與15%15%的發(fā)煙硫酸于的發(fā)煙硫酸于275275反反 應(yīng)，則以應(yīng)，則以73%73%產(chǎn)率生成產(chǎn)率生成1 1，3 3，5-5-苯三磺酸。苯三磺酸。 由于磺化反應(yīng)是一可逆反應(yīng)，磺酸基位置隨

9、反應(yīng)溫由于磺化反應(yīng)是一可逆反應(yīng)，磺酸基位置隨反應(yīng)溫 度不同而改變。度不同而改變。 8 1.1.2.1 1.1.2.1 磺化舉例磺化舉例 甲苯的磺化與反應(yīng)溫度的關(guān)系甲苯的磺化與反應(yīng)溫度的關(guān)系 CH3 CH3 CH3 CH3 SO3H SO3H SO3H CH3 CH3 CH3 SO3H SO3H SO3H CH3 SO3H 100 oC 0 oC 170 oC + + 43%4%53% 13%8% 79% 9 SO3H SO3H 50 oC 170 oC H2SO4 1.1.2.1 1.1.2.1 磺化舉例磺化舉例 萘的磺化也和甲苯類似。萘的磺化也和甲苯類似。低溫，小于低溫，小于8080磺化，主

10、磺化，主 要生成要生成-萘磺酸，這時由動力學(xué)控制；一旦達(dá)到萘磺酸，這時由動力學(xué)控制；一旦達(dá)到 160160的反應(yīng)溫度，主要產(chǎn)生的反應(yīng)溫度，主要產(chǎn)生-萘磺酸。這時由熱萘磺酸。這時由熱 力學(xué)控制。力學(xué)控制。 10 SO3H NH2 1. NaNO2/HCl 2. CuBr/HBr SO3H Br H2SO4/H2O Br NH2 +H2SO4 NH3SO4H NH2 HO3S 180 - 190 oC 1.1.2.1 1.1.2.1 磺化舉例磺化舉例 磺化反應(yīng)的可逆性的一個重要應(yīng)用是將磺酸基先臨時占據(jù)芳磺化反應(yīng)的可逆性的一個重要應(yīng)用是將磺酸基先臨時占據(jù)芳 環(huán)某特定位置，然后再進(jìn)行其他的反應(yīng)，待反應(yīng)

11、完成后，再環(huán)某特定位置，然后再進(jìn)行其他的反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，再 在稀硫酸中加熱，以移去磺酸基。例如在稀硫酸中加熱，以移去磺酸基。例如-溴代萘的合成。溴代萘的合成。 芳香族化合物磺化時，芳環(huán)上存在的羥基，烷氧基，羧基，芳香族化合物磺化時，芳環(huán)上存在的羥基，烷氧基，羧基， 鹵素等取代基均無影響。鹵素等取代基均無影響。芳胺與硫酸反應(yīng)，首先生成胺鹽，芳胺與硫酸反應(yīng)，首先生成胺鹽， 繼而受熱重排成對胺基苯磺酸。繼而受熱重排成對胺基苯磺酸。 11 1.1.2.2 1.1.2.2 有機(jī)金屬試劑與三氧化硫的加成有機(jī)金屬試劑與三氧化硫的加成 LiSO3Li SO3.NMe3 H+ SO3H 三氧化硫?qū)μ冀饘冁I的

12、插入反應(yīng)，提供了由芳鹵或烯鹵三氧化硫?qū)μ冀饘冁I的插入反應(yīng)，提供了由芳鹵或烯鹵 制備磺酸的又一條途徑。制備磺酸的又一條途徑。有機(jī)鋰是較為典型的試劑。由于有機(jī)鋰是較為典型的試劑。由于 三氧化硫在操作中較為不便，而使用三氧化硫吡啶或三三氧化硫在操作中較為不便，而使用三氧化硫吡啶或三 氧化硫三甲胺復(fù)合試劑能使反應(yīng)在更為溫和，便利的條氧化硫三甲胺復(fù)合試劑能使反應(yīng)在更為溫和，便利的條 件下進(jìn)行。件下進(jìn)行。 以三氧化硫三甲胺復(fù)合物為起始劑，在無水乙醚或四氫以三氧化硫三甲胺復(fù)合物為起始劑，在無水乙醚或四氫 呋喃中與有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度由呋喃中與有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度由7878到室到室 溫，得

13、到磺酸鹽，酸化后即得磺酸。溫，得到磺酸鹽，酸化后即得磺酸。 12 1.1.2.3 Sandermeyer反應(yīng)合成芳香磺酸反應(yīng)合成芳香磺酸 NH2 NO2HNO3 H2SO4 N2HSO4 NO2 Cu, FeSO4 SO2SO2H NO2 Sandermeyer反應(yīng)的應(yīng)用之一就是將芳香化重氮鹽反應(yīng)的應(yīng)用之一就是將芳香化重氮鹽 轉(zhuǎn)化為芳香磺酸。這是一類很經(jīng)典的反應(yīng)。轉(zhuǎn)化為芳香磺酸。這是一類很經(jīng)典的反應(yīng)。 具體操作是將芳胺經(jīng)重氮鹽在二價金屬離子催化下具體操作是將芳胺經(jīng)重氮鹽在二價金屬離子催化下 （一般是二價銅）用液態(tài)二氧化硫處理，就可以得（一般是二價銅）用液態(tài)二氧化硫處理，就可以得 到芳香磺酸。到

14、芳香磺酸。 13 1.1.2.4 1.1.2.4 芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺 酰氯示例酰氯示例 芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯示例芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯示例 NCSO3NaNCSO2Cl POCl3 芳香環(huán)磺化反應(yīng)示例芳香環(huán)磺化反應(yīng)示例 NH2 NO2HNO3 H2SO4 N2HSO4 NO2 Cu, FeSO4 SO2SO3H NO2 14 1.1.3 1.1.3 由芳香硫醇及相關(guān)衍生物合成由芳香硫醇及相關(guān)衍生物合成 芳香磺酰氯芳香磺酰氯 芳香硫醇及相關(guān)衍生物，比如硫醚、二硫化物在氧化性氯芳香硫醇及相關(guān)衍生物，比如硫醚、二硫化物在氧化性氯 化試劑存在下，均能

15、夠較容易的轉(zhuǎn)變成磺酰氯。因此，芳化試劑存在下，均能夠較容易的轉(zhuǎn)變成磺酰氯。因此，芳 香硫醇及其衍生物也是合成芳香磺酰氯的一類重要前體。香硫醇及其衍生物也是合成芳香磺酰氯的一類重要前體。 文獻(xiàn)報(bào)道：對硝基苯硫酚在以下兩種條件下都可以很容易文獻(xiàn)報(bào)道：對硝基苯硫酚在以下兩種條件下都可以很容易 的轉(zhuǎn)變成對硝基苯磺酰氯的轉(zhuǎn)變成對硝基苯磺酰氯 O2N SH 1)Cl2, AcOH, H2O O2N SO2Cl2)KNO3, SO2Cl2, CH3CN 15 1.1.3 1.1.3 由芳香硫醇及相關(guān)衍生物合成由芳香硫醇及相關(guān)衍生物合成 芳香磺酰氯芳香磺酰氯 Andrews, Stephen P. Andre

16、ws, Stephen P. 報(bào)道：將硫醚懸浮于醋酸水中，導(dǎo)入氯報(bào)道：將硫醚懸浮于醋酸水中，導(dǎo)入氯 氣，就能以氣，就能以7676的收率得到磺酰氯的收率得到磺酰氯 S O2N SO2Cl O2N Cl2, AcOH, H2O 二硫化物也是一類可以通過氯氣處理轉(zhuǎn)化成磺酰氯的重要前體。二硫化物也是一類可以通過氯氣處理轉(zhuǎn)化成磺酰氯的重要前體。 S S MeO OMe COOMe MeO OMe COOMe SO2ClMeO OMe COOMe KNO3, SO2Cl2, CH3CN 16 1.1.3.1 1.1.3.1 硫酚變磺酰氯合成方法示例硫酚變磺酰氯合成方法示例 O2N F3CSH Cl2 O2

17、N F3CSO2Cl 芳香硫醇相關(guān)衍生物氯代、氧化合成芳香磺酰氯舉例芳香硫醇相關(guān)衍生物氯代、氧化合成芳香磺酰氯舉例 EtOOC NO2 S Cl2 EtOOC NO2 SO2Cl 硫酚變磺酰氯合成方法示例硫酚變磺酰氯合成方法示例 17 1.1.4 1.1.4 芳香硫醇的制備芳香硫醇的制備 Li+ S2 SLi HCl/H2O SH 有機(jī)鎂與有機(jī)鋰試劑與硫發(fā)生插入反應(yīng)，生成物進(jìn)一步水有機(jī)鎂與有機(jī)鋰試劑與硫發(fā)生插入反應(yīng)，生成物進(jìn)一步水 解，則生成硫醇或硫酚。由于硫醇可由多種其他方法制得。解，則生成硫醇或硫酚。由于硫醇可由多種其他方法制得。 因此，本法合成硫酚更具有實(shí)用價值。因此，本法合成硫酚更具有

18、實(shí)用價值。 例：苯基鋰與硫發(fā)生放熱反應(yīng)，生成物進(jìn)一步水解則生成例：苯基鋰與硫發(fā)生放熱反應(yīng)，生成物進(jìn)一步水解則生成 苯硫酚。苯硫酚。 二硫化物很容易被多種還原試劑還原成硫醇。二硫化物本身二硫化物很容易被多種還原試劑還原成硫醇。二硫化物本身 也能被氯化試劑作用直接得到磺酰氯。也能被氯化試劑作用直接得到磺酰氯。鋅乙酸，氫化鋁鋰鋅乙酸，氫化鋁鋰 等均為常用的還原試劑。等均為常用的還原試劑。若為硝基取代的二芳基二硫化物被若為硝基取代的二芳基二硫化物被 鋅乙酸還原時，硝基亦被還原成氨基。但用二硫化鈉做還鋅乙酸還原時，硝基亦被還原成氨基。但用二硫化鈉做還 原劑時，硝基不受影響。鋁二氯化鎳，四叔丁基硼氫化物原

19、劑時，硝基不受影響。鋁二氯化鎳，四叔丁基硼氫化物 也能還原二硫醚成硫酚。也能還原二硫醚成硫酚。 18 1.1.5 Sandermeyer反應(yīng)由芳胺合成芳反應(yīng)由芳胺合成芳 香磺酰氯香磺酰氯 N NH2 O Cl Cl 1. aq. NaNO2, AcOH, conc. HCl 2. SO2-AcOH, CuCl N SO2Cl O Cl Cl H2N SO2. AcOH CN Cl HCl, NaNO2 +N2 CN Cl H2O ClO2SCN Cl CuCl2 市場上有二氧化硫醋酸溶液出售。將芳胺做成重氮鹽，以市場上有二氧化硫醋酸溶液出售。將芳胺做成重氮鹽，以 亞銅鹽作為催化劑，醋酸做溶劑，

20、再用二氧化硫處理就能亞銅鹽作為催化劑，醋酸做溶劑，再用二氧化硫處理就能 夠以較好的收率得到芳香磺酰氯。夠以較好的收率得到芳香磺酰氯。 Sandermeyer反應(yīng)的另一個應(yīng)用是直接得到芳香磺酰氯。這反應(yīng)的另一個應(yīng)用是直接得到芳香磺酰氯。這 種反應(yīng)對催化劑、反應(yīng)條件的要求及控制都比合成磺酸高。種反應(yīng)對催化劑、反應(yīng)條件的要求及控制都比合成磺酸高。 19 1.2 1.2 脂肪磺酰氯的制備脂肪磺酰氯的制備 脂肪磺酰氯大部分是由相應(yīng)的硫醇及其衍生物用氯磺化試脂肪磺酰氯大部分是由相應(yīng)的硫醇及其衍生物用氯磺化試 劑（比如氯氣）作用得來。因此，硫醇及其衍生物的引入劑（比如氯氣）作用得來。因此，硫醇及其衍生物的引

21、入 是合成脂肪族磺酰氯的重要手段。是合成脂肪族磺酰氯的重要手段。硫類的衍生物有多種，硫類的衍生物有多種， 包括硫脲，異硫氰酸酯，硫代乙酸酯，磺原酸酯等等。包括硫脲，異硫氰酸酯，硫代乙酸酯，磺原酸酯等等。 硫醇可由硫氫化鈉（鉀）或硫化氫與烴化試劑進(jìn)行親核取硫醇可由硫氫化鈉（鉀）或硫化氫與烴化試劑進(jìn)行親核取 代反應(yīng)而制取。代反應(yīng)而制取。常用的烴化試劑有鹵代烴，醇，硫酸酯等。常用的烴化試劑有鹵代烴，醇，硫酸酯等。 將硫化氫通到乙醇鈉的乙醇溶液中，首先得到的是硫氫化將硫化氫通到乙醇鈉的乙醇溶液中，首先得到的是硫氫化 鈉，繼而與鈉，繼而與1 1，7-7-二溴庚烷反應(yīng)，以二溴庚烷反應(yīng)，以88%88%的產(chǎn)率

22、生成的產(chǎn)率生成1 1，7-7-庚庚 二硫醇。二硫醇。 Br(CH2)7Br+2NaSH HS(CH2)7SH 20 1.2.1 1.2.1 硫醇的合成硫醇的合成 硫脲很容易烴化反應(yīng)生成硫硫脲很容易烴化反應(yīng)生成硫- -烴基異硫脲鹽，進(jìn)一步用堿水烴基異硫脲鹽，進(jìn)一步用堿水 解，就能以良好產(chǎn)率生成硫醇。解，就能以良好產(chǎn)率生成硫醇。 MeO MeO NHC(CH3)3 CN + H2S TEA/Py RT MeO MeO SH BrCH2CH2Br + S H2NNH2 S SNH2 NH H2N KOH/H2O HS SH NH -氨基腈在室溫下就可以同硫化氫反應(yīng)，高產(chǎn)率的生成硫氨基腈在室溫下就可以

23、同硫化氫反應(yīng)，高產(chǎn)率的生成硫 醇。醇。-氨基腈易由相應(yīng)的醛，酮制得。因此，本法是由醛氨基腈易由相應(yīng)的醛，酮制得。因此，本法是由醛 酮合成硫醇的良好方法。酮合成硫醇的良好方法。 21 1.2.1 1.2.1 硫醇的合成硫醇的合成 Br +KSCOOC2H5 Acetone SCOOC2H5SH LiAH4/(C2H5)2O CHCH3 + H2S 150 oC SH 黃原酸乙酯單鉀鹽可由氫氧化鉀與二硫化碳在乙醇中反應(yīng)黃原酸乙酯單鉀鹽可由氫氧化鉀與二硫化碳在乙醇中反應(yīng) 制得。它與鹵代烴，磺酸酯等烴化試劑反應(yīng)生成黃原酸酯，制得。它與鹵代烴，磺酸酯等烴化試劑反應(yīng)生成黃原酸酯， 進(jìn)一步氨解或水解，就能生

24、成硫醇。進(jìn)一步氨解或水解，就能生成硫醇。本法適用于水溶性鹵本法適用于水溶性鹵 化物如氯乙酸合成相應(yīng)的硫醇?；锶缏纫宜岷铣上鄳?yīng)的硫醇。 烯烴與硫化氫在壓力下加熱則生成硫醇，加成方向按馬氏烯烴與硫化氫在壓力下加熱則生成硫醇，加成方向按馬氏 法則。法則。 22 1.2.2 1.2.2 通過烷基硫醇合成脂肪磺酰氯通過烷基硫醇合成脂肪磺酰氯 目前有兩種常用的方法將脂肪硫醇轉(zhuǎn)變?yōu)橹净悄壳坝袃煞N常用的方法將脂肪硫醇轉(zhuǎn)變?yōu)橹净?酰氯：酰氯：一是用一是用NaClO4NaClO4在酸性溶液中處理得來在酸性溶液中處理得來。另另 一種是在酸性介質(zhì)中通入氯氣制得。一種是在酸性介質(zhì)中通入氯氣制得。 N Br N N

25、 SH O N Br N N SO2Cl O NaClO4 Conc. HCl 23 1.2.3 1.2.3 通過烷基硫脲合成脂肪磺酰氯通過烷基硫脲合成脂肪磺酰氯 N Br N N Br ON Br N N S O NH NH2 H2NNH2 S KI, DMF 硫脲極易發(fā)生烴化反應(yīng)生成硫脲極易發(fā)生烴化反應(yīng)生成S S烴基異硫脲鹽，收率一般在烴基異硫脲鹽，收率一般在 40409090。烷基硫脲是所有脂肪類硫醇衍生物中最重要烷基硫脲是所有脂肪類硫醇衍生物中最重要 的一類，它可以從前體鹵代烷烴經(jīng)硫脲處理得來。反應(yīng)條的一類，它可以從前體鹵代烷烴經(jīng)硫脲處理得來。反應(yīng)條 件比較溫和。如下例所示件比較溫和。

26、如下例所示： 本法的一種改良是在濃鹽酸或濃氫溴酸存在下，醇與硫本法的一種改良是在濃鹽酸或濃氫溴酸存在下，醇與硫 脲直接反應(yīng)，即可生成脲直接反應(yīng)，即可生成S S烴基異硫脲鹽，不必由醇制烴基異硫脲鹽，不必由醇制 備鹵代烴再進(jìn)行反應(yīng)。備鹵代烴再進(jìn)行反應(yīng)。 24 1.2.3 1.2.3 通過烷基硫脲合成芳香磺酰氯通過烷基硫脲合成芳香磺酰氯 目前有兩種常用的方法將脂肪硫脲轉(zhuǎn)變?yōu)橹净悄壳坝袃煞N常用的方法將脂肪硫脲轉(zhuǎn)變?yōu)橹净?酰氯，酰氯，一是用一是用NaClO4NaClO4在酸性溶液中處理得來。在酸性溶液中處理得來。另另 一種是在酸性介質(zhì)中通入氯氣制得。一種是在酸性介質(zhì)中通入氯氣制得。 COOMe S

27、NH NH2 COOMe SO2Cl Cl2, H2O CH2Cl2 25 1.2.41.2.4通過烷基異硫氰酸酯合成芳香磺酰氯通過烷基異硫氰酸酯合成芳香磺酰氯 Br SN KSCN Water N EtOOC SCN Cl2, H2O O2 N EtOOC SO2Cl 異硫氰酸酯類化合物用氯氣處理后也能得到磺酰氯：異硫氰酸酯類化合物用氯氣處理后也能得到磺酰氯： 烷基異硫氰酸酯是脂肪硫醇的另一類重要的衍生物。烷基異硫氰酸酯是脂肪硫醇的另一類重要的衍生物。 它也可以由烷基鹵代烴作為前體與異硫氰酸鉀反應(yīng)生成。它也可以由烷基鹵代烴作為前體與異硫氰酸鉀反應(yīng)生成。 26 1.2.5 1.2.5 通過羧酸

28、硫醇酯合成芳香磺酰氯通過羧酸硫醇酯合成芳香磺酰氯 OBr O S K OS O OS O O Cl2, AcOH OClO2S O 羧酸硫醇酯也是通過氯氣的處理得到脂肪磺酰氯羧酸硫醇酯也是通過氯氣的處理得到脂肪磺酰氯 羧酸硫醇酯的制備一般都是通過鹵代烷烴同乙酸硫醇鉀反羧酸硫醇酯的制備一般都是通過鹵代烷烴同乙酸硫醇鉀反 應(yīng)生成應(yīng)生成 27 O O HS O O ClO2S Cl2 N Br N N SH O N Br N N SO2Cl O NaClO4 Conc. HCl 1.2.7 1.2.7 脂肪磺酰氯合成反應(yīng)示例脂肪磺酰氯合成反應(yīng)示例 脂肪族磺脂肪族磺酰?；磻?yīng)示例化反應(yīng)示例 28 烷基

29、硫醇衍生物合成反應(yīng)示例烷基硫醇衍生物合成反應(yīng)示例 Cl OO I H2NNH2 S Cl OO SNH2 NH ethnol Cl OO SO2Cl 烷基硫醇衍生物合成脂肪磺酰氯反應(yīng)示例烷基硫醇衍生物合成脂肪磺酰氯反應(yīng)示例 I KSCN SCN Cl2 SO2Cl 1.2.7 1.2.7 脂肪磺酰氯合成反應(yīng)示例脂肪磺酰氯合成反應(yīng)示例 29 NOH NN S N H O O O SH S S R SH R S S R R S X 1.3 本章練習(xí)題本章練習(xí)題 30 第二部分：第二部分：吲哚的合成吲哚的合成 31 1. Fischer吲哚合成吲哚合成 2. 從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚從硝基苯的衍

30、生物出發(fā)合成吲哚 3. 從苯胺的衍生物出發(fā)合成吲哚從苯胺的衍生物出發(fā)合成吲哚 4. 2-疊氮基疊氮基-3-芳基丙烯酸酯環(huán)合合成芳基丙烯酸酯環(huán)合合成2-羧酸吲哚羧酸吲哚 衍生物衍生物 5. 其他方法其他方法研究進(jìn)展研究進(jìn)展 前前 言言 吲哚及其衍生物是一類非常有效的藥物中間體。其吲哚及其衍生物是一類非常有效的藥物中間體。其 合成方法主要有以下幾類：合成方法主要有以下幾類： 32 2.1 Fischer 吲哚合成吲哚合成 Fischer 吲哚合成法是一個常見的吲哚合成方法。吲哚合成法是一個常見的吲哚合成方法。通過苯腙在酸催化下加通過苯腙在酸催化下加 熱重排消除一分子氨得到熱重排消除一分子氨得到2取

31、代或取代或3取代吲哚衍生物。在實(shí)際操作中，取代吲哚衍生物。在實(shí)際操作中， ?？梢杂萌┗蛲c等當(dāng)量的苯肼在酸中加熱回流得到苯腙，其在酸催化?？梢杂萌┗蛲c等當(dāng)量的苯肼在酸中加熱回流得到苯腙，其在酸催化 下立即進(jìn)行重排、消除氨而得到吲哚化合物。下立即進(jìn)行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化劑有氯化鋅、常用的催化劑有氯化鋅、 三氟化硼、多聚磷酸等，常用的酸有三氟化硼、多聚磷酸等，常用的酸有AcOH，HCl, 三氟乙酸等。其機(jī)理三氟乙酸等。其機(jī)理 大致如下：大致如下： N H N R R H+ N H NH R R H NHN +H2 R R H H NH2 N+H2 R R H H R N+ R

32、 NH2 HH - NH3 N H R R 33 2.1 Fischer 吲哚合成吲哚合成反應(yīng)示例反應(yīng)示例 Br NHNH2.HCl + O N H Br AcOH reflux Chem. Commun.; 15; 2003; 1822 - 1823. 34 2 2.2.2 從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚 對于對于2 2，3 3位沒有取代基的吲哚，一般工業(yè)上大多采用硝基苯的衍位沒有取代基的吲哚，一般工業(yè)上大多采用硝基苯的衍 生物出發(fā)合成生物出發(fā)合成。鄰甲基、鄰甲?；⑧徢枰一?、鄰乙烯基、及鄰。鄰甲基、鄰甲?；?、鄰氰乙基、鄰乙烯基、及鄰 位有氫的硝基苯衍生物都可通過相

33、應(yīng)的方法得到吲哚。位有氫的硝基苯衍生物都可通過相應(yīng)的方法得到吲哚。 2.2.1 2.2.1 鄰甲基硝基苯衍生物合成吲哚鄰甲基硝基苯衍生物合成吲哚 該方法是目前最常用的合成吲哚的方法，鄰甲基硝基苯衍生物與該方法是目前最常用的合成吲哚的方法，鄰甲基硝基苯衍生物與 DMF-DMA反應(yīng)后得到相應(yīng)的烯胺，然后硝基可通過多種方法還反應(yīng)后得到相應(yīng)的烯胺，然后硝基可通過多種方法還 原后加成得到吲哚。原后加成得到吲哚。 還原方法一般通過加氫，還原方法一般通過加氫， 但當(dāng)分子內(nèi)有敏感但當(dāng)分子內(nèi)有敏感 官能團(tuán)（比如：官能團(tuán)（比如：Br，I都可或烯烴等）存在時可通過化學(xué)還原如：都可或烯烴等）存在時可通過化學(xué)還原如：

34、NH2NH2-Raney Ni, 鐵粉，鐵粉，TiCl3, 鋅粉還原得到吲哚。鋅粉還原得到吲哚。 BnONO2 DMFDMA/pyrrolidine DMF, 105 0C, 19 h BnONO2 N BnO N H hydrazine monohydrate, nickel boride Tetrahedron,1996, 52(24), 8099-8112. EtOH 35 2 2.2.2 從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚 2.2.2 2.2.2 鄰甲?；趸窖苌锖铣蛇胚徉徏柞；趸窖苌锖铣蛇胚?該鄰甲?；趸窖苌锱c硝基甲烷反應(yīng)后得到相應(yīng)的該鄰甲酰基硝

35、基苯衍生物與硝基甲烷反應(yīng)后得到相應(yīng)的 不飽和硝化物再還原后得到吲哚。不飽和硝化物再還原后得到吲哚。 CHO NO2 MeNO2, NH4OAc N H reflux / 1.25hAcOH, H2O r.t./5h Fe,EtOH NO2 NO2 J. Chem. Res. Miniprint; 4; 1990; 833-848. 36 2 2.2.2 從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚 Br NO2NO2 N H CH2=CHSn(C4H9)3 bis(dibenzylideneacetone) palladium PPh3 toluene, 19 h, reflux

36、Pd(OAc)2, PPh3,CO MeCN, 70 0C, 15 h J. Org. Chem., 1997, 62(17), 5838-5845. NO2 CN N H H2, Pd/C EtOH, AcOH, H2O Patent, US2005/59675 A1 2.2.32.2.3 鄰氰甲?；趸窖苌锖铣蛇胚徉徢杓柞；趸窖苌锖铣蛇胚?2.2.2.2.4 4 鄰乙烯基硝基苯衍生物合成吲哚鄰乙烯基硝基苯衍生物合成吲哚 37 2 2.2.2 從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚從硝基苯的衍生物出發(fā)合成吲哚 NO2 MgBr + THF -40 0C, 1 h N H Syn. Lett.

37、; 10; 1999; 1594 - 1596. 2.2.2.2.5 5 鄰位有氫的硝基苯衍生物直接用乙烯格氏試鄰位有氫的硝基苯衍生物直接用乙烯格氏試 劑合成吲哚（劑合成吲哚（BartoliBartoli反應(yīng)）反應(yīng)） 38 2.3 2.3 從苯胺的衍生物出發(fā)合成吲哚從苯胺的衍生物出發(fā)合成吲哚 NH2 Cl 1. BCl3/ClCH2CN 2, AlCl3 3. H2O, H+ NH2 Cl O Cl NaBH4 dioxane Cl N H Synthesis, 2002, 475. N OH Bn OMeO + N+ BnOH O OMe- N+ H Bn OMe O N Bn O OMe

38、J. Org. Chem., 1994, 1577 2.3.2.3.1 1苯胺經(jīng)佛克烷基化再還原關(guān)環(huán)合成吲哚苯胺經(jīng)佛克烷基化再還原關(guān)環(huán)合成吲哚 2.3.2 N-羥基苯胺羥基苯胺在在DMAP催化下與丙炔酸酯縮合合催化下與丙炔酸酯縮合合 成成3-羧酸吲哚衍生物羧酸吲哚衍生物 39 2.3 2.3 從苯胺的衍生物出發(fā)合成吲哚從苯胺的衍生物出發(fā)合成吲哚 NH2 NC AcOH H2O NH NC O O N CN HO + AcOH/Ac2O 123 4 NH2 O O N CN 5 MeNO2 HO 2.3.3 Nenitzescu吲哚合成吲哚合成 Nenitzescu 是一類比較特殊的吲哚合成方法，它的最終產(chǎn)物一是一類比較特殊的吲哚合成方法，它的最終產(chǎn)物一 般都是在般都是在N原子上有芳香環(huán)的化合物。原子上有芳香環(huán)的化合物。對于此類反應(yīng)而言，最對于此類反應(yīng)而言，最 后一步合環(huán)反應(yīng)采用不同的溶劑會得到不同的合環(huán)產(chǎn)物。后一步合環(huán)反應(yīng)采用不同的溶劑會得到不同的合環(huán)產(chǎn)物。 40 2.4 2-2.4 2-疊氮基疊氮基-3-3-芳基丙烯酸酯環(huán)合芳基丙烯酸酯環(huán)合 合成合成2-2-羧酸吲哚衍生物羧酸吲哚衍生物 N H COOMe MeOCH3ONa/CH3OH N3 OMe O MeO N3 OMe O CHO MeO xylene reflux J. Med. Chem.; 47; 25; 2