乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移_PPT

1、150729 乳腺癌的侵襲與轉(zhuǎn)移 前 言 乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤 全世界每年有120萬婦女發(fā)生乳腺癌，50萬死 于乳腺癌。 北美、北歐高發(fā)，4倍于亞、非、拉美，日本 上升較快 我國上海發(fā)病率最高 乳腺癌多發(fā)女性，男性少見 20歲以前少見、20歲以后發(fā)病率迅速上升， 多發(fā)4060歲，尤其以更年期和絕經(jīng)期前后 的婦女多見。 1、月經(jīng)初潮年齡：初潮年齡早于、月經(jīng)初潮年齡：初潮年齡早于13歲、歲、 絕經(jīng)年齡大于絕經(jīng)年齡大于55歲歲 2、生育年齡：第一胎足月產(chǎn)齡遲于、生育年齡：第一胎足月產(chǎn)齡遲于35歲歲 、40歲未孕歲未孕 3、哺乳可降低發(fā)病率，哺乳時(shí)間長短和、哺乳可降低發(fā)病率，哺乳時(shí)間長短和 發(fā)病

2、率呈負(fù)相關(guān)發(fā)病率呈負(fù)相關(guān) 4、產(chǎn)次：產(chǎn)次和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)、產(chǎn)次：產(chǎn)次和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān) 5、家族史：、家族史：38倍于正常人群倍于正常人群 6、其他：肥胖與飲食，電離輻射，藥物、其他：肥胖與飲食，電離輻射，藥物 等等 一、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基本過程 腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫 離； 腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）發(fā)生異 質(zhì)型粘附增加； ECM降解，腫瘤細(xì)胞與ECM中大分子 作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成 分，形成腫瘤細(xì)胞移動(dòng)的通道，并以此 為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)； 腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)，在粘附降解的過 程中移動(dòng)、穿透ECM，并穿透血管壁的 基底膜進(jìn)入循環(huán)； 在循環(huán)中運(yùn)行，逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別與破

3、 壞； 到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的 前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。 乳腺癌的轉(zhuǎn)移途徑 l1、直接浸潤：可浸潤皮膚、胸大肌、胸筋膜等組織 l2、淋巴轉(zhuǎn)移途徑：乳頭、乳暈、乳房外側(cè)約60%-70%向同 側(cè)腋窩轉(zhuǎn)移。乳腺內(nèi)側(cè)病灶約有30%左右發(fā)生內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移。 l3、血運(yùn)途徑轉(zhuǎn)移：可經(jīng)淋巴途徑進(jìn)入血液循環(huán)，最常見的 轉(zhuǎn)移部位在肺、骨、肝 乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移途徑 Sharon F McGee et al. EMBO Rep. 2006;7:1084-1088 乳腺癌的轉(zhuǎn)移途徑模型 乳腺癌平行轉(zhuǎn)移模型 二、乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制 乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制 促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移因素 MMP

4、P53基因 EGFR家族 抑制侵襲與轉(zhuǎn)移的因素 Her-1/-2/-3/-4 MMP-2/-9 VEGF E-鈣黏素 KiSS-1 表皮生長因子受體（EGFR）家族 表皮生長因子受體(EGFR)是一種酪氨酸激酶受體(RTK)，位于第7號染色 體，由28個(gè)外顯子組成，編碼1186個(gè)氨基酸，其糖蛋白分子量約170kDa。 EGFR家族有 4個(gè)結(jié)構(gòu)相似的受體分子: ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、 ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKS)。 TK 膜內(nèi)區(qū) 跨膜區(qū) 膜外區(qū) EGFR的配體 表皮生長因子（EGF ） 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF） EGFR

5、信號通路及放療與化療作用 Mukesh K. Nyati, et al. Nature Review 2006; 6:87685. 配體與受體結(jié)合 受體二聚體化 內(nèi)在的蛋白 激酶活化，TK 磷酸化 激活其下游信號通路 巨噬細(xì)胞通過EGFR Y1086, c- Src, Erk1/2和Akt磷酸化和小 GTP酶活性刺激胃和結(jié)腸直腸癌 侵襲 Oncogene (2014) 33, 21232133 體內(nèi)自分泌HBEGF表達(dá)促進(jìn)乳腺癌內(nèi)滲、轉(zhuǎn)移和巨噬細(xì)胞 依賴的侵襲 入侵體內(nèi) Oncogene (2014) 33, 37843793 蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶DEP-1 / PTPRJ促進(jìn) 乳腺癌細(xì)胞侵襲和

6、轉(zhuǎn)移 Oncogene (2015), 112 DEP-1 / PTPRJ是一種酪氨 酸磷酸酶受體蛋白，具有抗 增殖和抑瘤功能。 許多確定的基質(zhì)是生長因子 受體,DEP-1刪除和/或突變發(fā) 生在人類癌癥也包括乳腺癌。 然而,在內(nèi)皮細(xì)胞中，DEP-1 也被確定為Src激活和發(fā)揮侵 襲功能的一個(gè)啟動(dòng)子,表明它 可能調(diào)解乳腺癌侵襲性,就像 其他Src家族激酶一樣。 EGRF抑制藥物 u酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié) 合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）,小分子 結(jié)構(gòu)使其能輕松地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。 u曲妥珠單克隆抗體是一種重組DNA衍生的人源化單克隆 抗體，選擇性地作用于人表

7、皮生長因子受體-2（HER2） 的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與 HER2結(jié)合的鼠抗-p185HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。 血管生成腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟 VEGF家族及其配體和受體 腫瘤 生長 缺氧 VEGF HIF-1 血管通透性內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖 纖維蛋白膠原滲出 血管生成 腫瘤持續(xù)生長 癌基因活化和/或 抑癌基因失活 腫瘤新血管生成觸發(fā)機(jī)制 血管新生過程與因子調(diào)控 Normal Tumor 腫瘤微脈管系統(tǒng)效率低下,混亂且容易泄漏 芽生式血管生成 Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8, 464-478 血管源性和套疊式血管

8、生成 Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8, 464-478 VEGF與血管新生 6 Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 273 缺氧誘導(dǎo)血管生成 Nature Medicine 2005，11, 925 - 927 實(shí)驗(yàn)室已有工作 微流控芯片上氧誘導(dǎo)細(xì)胞遷移實(shí) 時(shí)監(jiān)測細(xì)胞代謝物 Xuexia Lin, et al. Sci. Rep. 2015， 2015, 5:9643. 抗癌藥物紫杉醇及代謝物關(guān)系 2 5 Nature Reviews Neuroscience ,2006,7, 797-809

9、 Parvesh Chaudhry, and Eric Asselin Endocr Relat Cancer 2009;16:363-380 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC) 在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會(huì)接受 輔助治療，但是仍有30%-40%會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn) 移性乳腺癌 轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師 面臨的一大挑戰(zhàn) 從確診轉(zhuǎn)移性疾病起的中位生存期2-3年，僅 5%-10%能存活5年 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標(biāo) 控制疾病與癥狀 延長生存 減少毒性 保證機(jī)體功能、社會(huì)功能及生活質(zhì)量 Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 轉(zhuǎn)移性乳

10、腺癌的治療方法 內(nèi)分泌治療 除非出現(xiàn)威脅生命的急性疾病或癥狀非常嚴(yán)重的疾病，內(nèi)分泌治療是 內(nèi)分泌敏感型轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選1 內(nèi)分泌治療的毒性相對較低2 內(nèi)分泌治療也可能對ER與PR陰性，尤其是原 發(fā)腫瘤和以軟組織疾病和/或骨疾病為主的腫瘤 有效2 化療 腫瘤不只局限在骨或軟組織的激素受體陰性婦女或與明顯的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 相關(guān)、或既往內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽性患者可考慮接受化療2 1Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 2NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: MS39

11、-41. 2011 NCCN指南對激素受體陽 性的 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者推薦內(nèi)分泌治 療 NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: BINV-18. 絕經(jīng)狀態(tài)分類治療推薦 絕經(jīng)后 既往接受抗雌激素治療 (抗雌激素治療1年 內(nèi)分泌治療：AI、他莫昔芬 (總體上AI好于他莫昔芬) 絕經(jīng)前 既往接受抗雌激素治療 (抗雌激素治療1年) 手術(shù)、放療或藥物去勢(LHRHa) +內(nèi)分泌治療 既往未接受抗雌激素治療 單純抗雌激素治療 或 卵巢功能抑制+內(nèi)分泌治療 乳腺癌內(nèi)分泌治療的百年發(fā)展史 王濤, 宋三泰. 腫瘤研究與臨床 2006; 18(5):358-36

12、0. 1896 1922 1939 1944 1951 1953 1973 1981 1990s2002 Beatson 首次用卵巢切除術(shù)治療 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌 放療 卵巢 去勢 雄 激 素 雌 激 素 孕 激 素 腎上腺切除 下丘腦切除 他莫 昔芬 芳香化酶 抑制劑 (AI) 第三代AI (瑞寧得) LHRHa (諾雷得) 芙 仕 得 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的作用機(jī) 制 阻斷雌激素合成，降低雌激素水平 代表藥物：LHRHa (諾雷得)、AI (瑞寧得) 部分阻斷雌激素受體活性 代表藥物：他莫昔芬 全部阻斷雌激素受體活性 代表藥物：芙仕得 其他作用機(jī)制 代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素 王濤, 宋

13、三泰. 腫瘤研究與臨床 2006; 18(5):358-360. 乳腺癌輔助化療的進(jìn)展 非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療 CMF, CMFVP 含蒽環(huán)類方案含蒽環(huán)類方案 聯(lián)合化療: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF 序貫和替代治療 (Milan A & B) 劑量強(qiáng)度,劑量密度, HDCT 紫杉類紫杉類 序貫治療: A T C or AC T 聯(lián)合化療: TA, TAC 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 (曲妥珠單抗曲妥珠單抗) 與化療策略結(jié)合 常見輔助化療的方案 1 CMF方案 環(huán)磷酰胺(C) 400mg/m2 甲氨蝶呤(M) 40mg/m2 氟尿嘧啶(F) 400mg/m2 2 蒽環(huán)類方案

14、AC方案 多柔比星(A) 40mg/m2 環(huán)磷酰胺(C) 600mg/m2 CAF方案 多柔比星(A) 40mg/m2 環(huán)磷酰胺(C) 600mg/m2 氟尿嘧啶(F) 500mg/m2 3 含紫杉類藥物輔助化療 TAC方案 多西紫杉醇(T) 75 mg/ m2 多柔比星(A) 60mg/m2 環(huán)磷酰胺(C) 600mg/m2 TA 方案 紫杉醇（T） 175mg/m2 多柔比星(A) 60 mg/m2 ACT方案 多柔比星(A) 60 mg/m2 環(huán)磷酰胺(C) 600mg/m2 紫杉醇175225mg/m2 第1d使用，iv 3h完成 21d一周期，共4周期 十項(xiàng)措施預(yù)防乳腺癌 生育別太晚（ 30歲）,鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng) 合理膳食，舍得“口?！?禁煙限酒 終生堅(jiān)持鍛煉 良好的心態(tài),規(guī)律的作息 定期體檢、規(guī)律自檢 積極治療乳腺良性疾病 謹(jǐn)慎使用激素 避免不必要的放射線照射 和諧規(guī)律的性生活,以保持乳腺組織的生理調(diào)節(jié)和體內(nèi)的激素水平 粉紅絲