葉酸代謝簡介

1、葉酸代謝王曉會(huì) 124120035 12 生 A葉酸簡介：葉酸(folic acid , FA)又稱蝶酰谷氨酸，由喋啶核、 對(duì)氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成，是一種水溶性B族維生素。人體自 身不能合成葉酸， 需從食物或消化過程中解體的微生物菌體獲得。 目 前人類所攝人的葉酸包括天然食品中的多聚蝶酰谷氨酸， 及藥物和強(qiáng) 化食品中所添加的氧化型葉酸(folic acid，F(xiàn)A)。飲食中不同類型的 葉 酸 在 體 內(nèi) 經(jīng) 肝 臟 代 謝 轉(zhuǎn) 化 形 成 5- 甲 基 四 氫 葉 酸 (5-methyltetrahydrofolate ，5-MeTHF后進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)被細(xì)胞 吸收利用。 FA 作為一類重

2、要的微營養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)保持染色體正常染色 體構(gòu)像和DNA正常甲基化起到重要作用。FA具有眾多的衍生化合物， 包括蝶酰單谷氨酸、 蝶酰多聚谷氨酸以及攜帶或不攜帶甲基的各種形 式，所有這些FA的衍生分子統(tǒng)稱folate(FL)植物或食品中的FL都 以多聚蝶酰谷氨酸形式存在，被攝人體內(nèi)后，大部分被還原為 5-甲 基四氫葉酸， 5-methylTHF 是進(jìn)入血液的主要 FL。 5-methylTHF 進(jìn)入 細(xì)胞后通過一碳單位的若干傳遞過程， 最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸 (tetrahydrofolate ， THF)。葉酸的代謝過程：葉酸主要涉及DNA合成和DNA甲基化兩個(gè)重要 的生物化學(xué)過程，一方面涉及尿嘧啶脫

3、氧核苷酸(dUTP)到胸腺嘧啶脫 氧核苷酸(dTTP的合成。另一方面，通過同型半胱氨酸(HC合成 甲硫氨酸(Met)、S-腺苷甲硫氨酸(SMA的生化過程進(jìn)而影響 DNA 甲基化。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致dTTP合成受阻，dUTP積累并摻入DNA 可在繼后的DNA修復(fù)和修復(fù)過程中誘發(fā)基因突變、DNA單雙鏈斷裂、染色體的斷裂及等位基因穩(wěn)定性下降事件；葉酸缺乏也可導(dǎo)致SMA合成受阻，降低整體DNA甲基化程度，甚至改變細(xì)胞中的特異性甲基化 模式，從而改變基因表達(dá)方式，DNA甲基化水平的降低還可能導(dǎo)致著 絲粒異染色質(zhì)凝聚水平下降， 從而在有絲分裂過程中引起某些染色體 分離異常，形成非整倍體。FL 進(jìn)入葉酸循環(huán)

4、后，所參與的一碳單位傳遞轉(zhuǎn)移包括幾個(gè)關(guān)鍵 步驟：首先，一碳單位在 2 種不同氧化態(tài) （甲酸氧化態(tài)和甲醛氧化態(tài) ） 的 4 個(gè)位點(diǎn)進(jìn)入葉酸循環(huán)：攜帶甲酸氧化態(tài)一碳單位的 FL 通過 5-formylTHF（5- 甲酰四氫葉酸 ） 、10-formylTHF（10- 甲酰四氫葉酸 ） 、 5-formiminoTHF（5- 亞胺甲基四氫葉酸 ）3 個(gè)部位進(jìn)入葉酸循環(huán)；攜帶 甲醛氧化態(tài)一碳單位的 FL 通過 5， 10-methyleneTHF（ 亞甲基四氫葉 酸，5, 10-MnTHF進(jìn)入葉酸循環(huán)。攜帶一碳單位的 FL進(jìn)入葉酸循環(huán) 以后，隨即參與分子內(nèi)一碳單位的傳遞與轉(zhuǎn)換。 5， 1 0- 甲基四

5、氫葉 酸一方面作為甲基供體隨后被用于 dTMP合成，參與DNA的合成，另 一方面用于 Met 合成,從而形成在各種反應(yīng)中所需的甲基供體之一的 SAM, 參 與 蛋 白 質(zhì) 的 合 成 或 生 物 的 甲 基 化 。 5-formylTHF 及 10-fomylTHF 被轉(zhuǎn)化為 5, 10-methenyl THF ,后者隨即被還原為 5, 10-MnTHF。 亞 甲 基 四 氫 葉 酸 還 原 酶 將 5 , 10-MnTHF 還 原 為 5-methylTHF，后者經(jīng)甲硫氨酸合成酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)門HF以接受下一個(gè)碳單位。S- 腺苷高半胱氨酸 （S-adenosyl homocysteine ，A

6、doHcy，SAH） 可逆水解生成腺苷（adenosine，Ado）和高半胱氨酸（homocysteine ，Hcy） ， Hcy 是一種含硫氨基酸，是必需氨基酸之一 Met 的體內(nèi)代謝 產(chǎn)物。在Met合成酶的作用下，有葉酸、維生素 B12的參與，經(jīng)過一 系列代謝過程，合成Met，進(jìn)而參與體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝。S-腺苷甲硫氨酸（SAM是一種存在于所有活細(xì)胞中的重要代謝 中間體。SAM是由腺苷甲硫氨酸合成酶EC2. 5. 1. 6催化腺苷三磷 酸（ATP）和甲硫氨酸（Met）合成的。SAM所含的一個(gè)高能硫離子能激 活相鄰碳原子的親核攻擊反應(yīng)，使 SAM在體內(nèi)主要起著轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn) 硫和轉(zhuǎn)氨丙基的作用。在多

7、數(shù)細(xì)胞甲基化反應(yīng)中，SAM是唯一的甲基供體。許多細(xì)胞含有不同甲基轉(zhuǎn)移酶，這些酶轉(zhuǎn)移SAM的甲基到蛋白質(zhì)、磷脂、核酸和生物胺等小分子或大分子的氧、氮、硫原子上， 此類甲基化反應(yīng)的產(chǎn)物都是腺苷高半胱氨酸 （SAH）。MTHFF在葉酸代 謝過程中能夠不可逆地催化 5, 1 0-亞甲基四氫葉酸（5, 10-MTHF轉(zhuǎn) 變?yōu)?-甲基四氫葉酸（5- MTHF），后者作為葉酸在體內(nèi)的主要存在形 式為同型半胱氨酸循環(huán)提供甲基使其最終轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷甲硫氨酸。同型半胱氨酸HCY又稱高半胱氨酸，是甲硫氨酸去甲基后形成的 一種含硫氨基酸，屬于甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。HCY可被重新甲基 化為甲硫氨酸,此反應(yīng)又稱為再甲基

8、化途徑 , 再甲基化反應(yīng)需要甲硫 氨酸合成酶參與，同時(shí)需要維生素B12作為輔酶,在此條件下,HCY與 5-甲基四氫葉酸合成甲硫氨酸和四氫葉酸。上述葉酸代謝過程綜合為下圖 1DNA合成與疾病和腫瘤，其風(fēng)險(xiǎn)提高的主要病因與機(jī)制在于 FL對(duì)于維持DNA完 整性具有至關(guān)重要的作用。當(dāng)葉酸、維生素 B1 2缺乏時(shí)，代謝途徑 發(fā)生障礙，Hey就會(huì)在體內(nèi)堆積，表現(xiàn)為血漿 Hey濃度升高，稱高同 型半胱氨酸血癥，而高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈硬化、心腦血管病(coronary heartdisease ，CHD和高血壓等病的主要誘因， Hey代謝異常現(xiàn)象，可能是導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁細(xì)胞膜組份發(fā)生改變的主要原因；SAM對(duì)

9、肝病、抑郁癥、癡呆癥、關(guān)節(jié)炎和空泡脊髓炎等疾病有顯著的 治療作用；HCY可成為心、腦及外周血管疾病的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 血管疾病遺傳性同型半胱氨酸尿患者除有精神發(fā)育遲緩、骨骼畸形等 異常外 , 常常存在較廣泛和顯著的大小動(dòng)脈及靜脈血管病變 , 而血漿 HCY濃度升高是此遺傳性疾病的唯一代謝紊亂；5-甲基四氫葉酸為同 型半胱氨酸向甲硫氨酸轉(zhuǎn)變提供甲基， 5-甲基四氫葉酸的減少使得體 內(nèi)同型半胱氨酸升高及通用甲基供體 SAM不足，最終導(dǎo)致DNA氐甲基 化及一些由甲基化調(diào)控的相關(guān)原癌基因激活， 使得胃癌、乳腺癌及肝 癌的風(fēng)險(xiǎn)升高等。葉酸缺乏的危害： 葉酸受體表達(dá)變異與葉酸代謝葉酸參與體內(nèi)一 碳單位的

10、傳遞過程，在DNA合成、修復(fù)、甲基化及基因表達(dá)中有很重 要的作用。一方面，葉酸是生物合成嘌呤和嘧啶的重要輔助因子 。 胸腺嘧啶合成酶將dUMp?；癁閐TMP的過程需5, 10-亞甲基四氫葉 酸為其提供甲基。葉酸缺乏將導(dǎo)致 dUMP積累，并錯(cuò)誤摻入 DNA大 量摻入的dUMP在隨后的DNA復(fù)制和修復(fù)過程中誘發(fā)基因突變、DNA 單雙鏈斷裂、染色體斷裂等基因組穩(wěn)定性下降事件及細(xì)胞惡性專化。 另一方面，5-MeTHF在 MS催化下將甲基轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸上，使 其轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?，隨即形成 S-腺苷甲硫氨酸，SAM是胞嘧啶甲基 化過程中重要的甲基供體 。葉酸攝人不足將導(dǎo)致一碳單位代謝失調(diào), 降低甲硫氨酸循環(huán)中S-腺苷同型半