基于醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的身高研究

1、基于醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的身高研究醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)論文（最新期刊范文8篇）之第八篇關(guān)鍵詞：身高,遺傳學(xué),連鎖分析,候選基因,全基因組關(guān)聯(lián)研究身高是人體生長發(fā)育的重要指標(biāo)之一, 受遺傳和環(huán)境因素的共同影響, 在特定的歷史時(shí)期和特定的人群中, 遺傳是影響身高差異的主要因素。用經(jīng)典的研究方法對(duì)同卵、異卵雙生子的身高差異進(jìn)行分析, 結(jié)果顯示身高的遺傳度高達(dá)70%86%1,2,3,4。人類群體遺傳學(xué)通過對(duì)不同人種、大家系、性別和年齡等相關(guān)因子調(diào)查, 對(duì)收養(yǎng)子和家庭成員及親屬之間身高的相關(guān)性分析, 證實(shí)身高的遺傳是由多基因決定的數(shù)量性狀5,6。本文就身高的遺傳學(xué)研究概況作一綜述。1 連鎖分析傳統(tǒng)連鎖分析源于家系分析, 是

2、單基因遺傳病定位克隆方法的核心。隨著重組DNA和分子克隆技術(shù)的出現(xiàn), 連鎖分析成為人類基因定位的重要手段7。通過連鎖分析發(fā)現(xiàn)了具有遺傳標(biāo)記的基因區(qū)域, 對(duì)遺傳標(biāo)記進(jìn)行基因分型, 運(yùn)用概率統(tǒng)計(jì)方法, 算出遺傳標(biāo)記與身高基因之間的重組率, 評(píng)估兩者之間的距離, 判斷是否連鎖, 實(shí)現(xiàn)基因或變異位點(diǎn)定位, 然后進(jìn)行基因位置克隆, 明確基因的功能。連鎖分析適用于致病性高、數(shù)量少的遺傳變異;對(duì)于直接尋找疾病相關(guān)基因來說, 連鎖分析仍是不可或缺的基本手段8。但對(duì)于復(fù)雜疾病、基因多態(tài)性復(fù)雜表型、中效甚至弱效的突變的研究應(yīng)選用基因關(guān)聯(lián)分析, 以利于較精確定位。2 關(guān)聯(lián)分析關(guān)聯(lián)分析是檢測群體中疾病/性狀和等位基因

3、是否存在相關(guān)性的方法, 適合多基因遺傳模式。關(guān)聯(lián)分析可直接分析候選基因和定位區(qū)域內(nèi)的變異, 也可用于全基因組疾病定位。候選基因可能是結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因或是在生化代謝途徑中影響性狀表達(dá)的基因。與身高相關(guān)的候選基因通常選擇一些已知其生物學(xué)功能和序列的基因, 它們參與機(jī)體生長發(fā)育過程, 但這類基因在身高增長的表達(dá)情況尚不完全明確。和身高有關(guān)的候選基因可能有幾十個(gè), 其中研究較多的基因包括維生素D受體基因、雌激素受體 (ESR) 基因、甲狀旁腺素/甲狀旁腺素相關(guān)肽 (PTH/PTHr P) 受體基因、芳香化酶P450相關(guān)基因 (CYP19) 等。隨著測序技術(shù)手段的不斷提高, 完成人類基因組計(jì)劃;和國際

4、人類基因組單體型圖計(jì)劃;后, 全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)成為研究身高等數(shù)量性狀/復(fù)雜疾病的重要方法, 旨在人類全基因組范圍內(nèi)測序出單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide ploymorphism, SNP) , 并進(jìn)行對(duì)照分析或關(guān)聯(lián)分析, 從中篩選出與身高關(guān)聯(lián)的基因變異, 該方法突破了候選基因法需預(yù)先設(shè)定影響基因的限制, 發(fā)現(xiàn)了許多新的基因區(qū)域。2.1 與身高相關(guān)的候選基因2.1.1 維生素D受體基因維生素D受體是介導(dǎo)1, 25 (OH) 2D發(fā)揮生物效應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子, 屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體。維生素D受體等位基因的多態(tài)性與骨密度、骨轉(zhuǎn)換、腸道鈣吸收有關(guān)聯(lián), 與骨骼生理參數(shù)正常變

5、異相關(guān), 是骨代謝的遺傳標(biāo)記9。維生素D受體基因定位于染色體12q13-14區(qū)域, 由9個(gè)外顯子組成, 基因序列上有30余個(gè)多態(tài)性位點(diǎn), 其中研究較多的有Bsm I、Apa I、Taq I、Fok I, 均是參與骨代謝的主要位點(diǎn)。對(duì)性別、種族不同的人群進(jìn)行維生素D受體基因多態(tài)性與身高關(guān)系的研究, 出現(xiàn)較多不一致的結(jié)果。JakubowskaPietkiewicz等10對(duì)395名618歲兒童的研究顯示, Fok I位點(diǎn)上F等位基因可使身高增長 (P=0.002) 。Emmanouilidou等11對(duì)47名特發(fā)性矮小的希臘兒童的關(guān)聯(lián)研究中, 顯示rs10735810 (Fok I) 與特發(fā)性矮小有關(guān)

6、聯(lián), 攜帶TT (ff) 基因型的特發(fā)性矮小兒童明顯矮于正常者。Fang等12對(duì)14 157名個(gè)體資料進(jìn)行薈萃分析, 顯示Bsm I位點(diǎn)上BB基因型的個(gè)體比bb基因型的個(gè)體高0.6 cm (P=0.006) 。Ferrarezi等13對(duì)319名肥胖兒童的研究中發(fā)現(xiàn), Bsm I (rs1544410) 和Taq I (rs731236) 的基因型與青春期兒童的身高顯著相關(guān);攜帶Bsm I低頻等位基因的純合子比高頻等位基因純合子高4 cm (P=0.0006) ;單倍體分析證實(shí)Bsm I和Taq I的低頻等位基因與身高增長有關(guān)。Jorde等14亦報(bào)道了維生素D受體基因的Bsm I (rs1544

7、410) 和Apa I (rs7975232) 的多態(tài)性與身高有顯著關(guān)聯(lián)性。2.1.2 雌激素受體 (ESR) 基因雌激素受體包括核受體和膜性受體, 前者有ESR1、ESR2亞型, 后者有G蛋白偶聯(lián)受體家族的GPER1 (GPR30) 、Gaq-ER及ER-X亞型。不同的亞型在骨組織中含量及介導(dǎo)雌激素發(fā)揮生物功能的作用不同, ESR1調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的生長, ESR2參與骨的形成與重吸收;GPER1存在于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中, 在青春期時(shí), 其表達(dá)呈低水平, 不隨年齡的增長而改變, 其在骨組織中調(diào)控機(jī)制尚不清楚。ESR1基因定位于染色體6q24-27區(qū)域, 由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成。Kulik

8、-Rechberger等15研究127名健康的女孩初潮身高與ESR1基因Pvu II和Xba I多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性, 發(fā)現(xiàn)初潮年齡與ESR1基因多態(tài)性無關(guān);有pp基因型的女孩在初潮時(shí)的平均身高比PP型純合子矮3.2 cm, 而且xx型純合子比XX型和Xx型的基因型分別矮3.0 cm和3.9 cm。袁意等16研究了中國漢族355例特發(fā)性矮小患兒, 發(fā)現(xiàn)ESR1位點(diǎn)rs65571775與特發(fā)性矮小有關(guān)聯(lián)。Dahlgren等17研究瑞典烏普莎拉兩組70歲男性身高與ESR1的關(guān)系, ULSAM;組1 153名男性, PIVUS;組為507名男性和509名女性, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)染色體6q25.1上的內(nèi)含子4位點(diǎn)r

9、s2179922與男性身高有關(guān)聯(lián), 而女性則無此關(guān)聯(lián);在ULSAM;組G等位基因純合子的攜帶者比其他兩種基因型的人高0.9 cm, 在PIVUS;組則高2.3 cm。2.1.3 芳香化酶P450相關(guān)基因 (CYP19)芳香化酶可催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素, 并調(diào)節(jié)兩者平衡, 又稱為雌激素合成酶。芳香化酶主要由芳香化酶P450蛋白組成, 其編碼基因是CYP19, CYP19位于第15號(hào)染色體上 (15q21) , 有11個(gè)外顯子。芳香化酶的活性存在于骨骼, 因雌激素與骨發(fā)育密切相關(guān), 故芳香化酶對(duì)身高的作用引起人們的關(guān)注。不少學(xué)者報(bào)道了CYP19的多態(tài)性與身高變異關(guān)系的研究, 結(jié)果各異。Yang等1

10、8研究1 873名高加索人的身高, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)單倍體Block4中rs730154與身高變異顯著相關(guān)。而邢瑞仙等19報(bào)道CYP19的多態(tài)性對(duì)藏族人身高影響不明顯。是否因人種或環(huán)境等因素不同造成結(jié)果不一, 尚需更多研究資料加以分析。2.1.4 甲狀旁腺素 (PTH) /甲狀旁腺素相關(guān)肽 (PTHr P) 受體基因PTHr P因與PTH分子結(jié)構(gòu)及生物活性相似而得名。PTH/PTHr P作用于骨骼、腎臟等靶器官, 調(diào)節(jié)血鈣、磷平衡, 參與骨代謝過程。PTHr P受體基因位于第3號(hào)染色體上 (3p22-21.1) , 有14個(gè)外顯子, 包含三種不同的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子P1-P3, 最近端的啟動(dòng)子P3上的 (AA

11、AG) n與身高密切相關(guān)。Minagawa等20分別對(duì)214名1420歲日本人、55名高加索女性檢測PTHr P受體的 (AAAG) n, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)重復(fù)數(shù)n的范圍日本人為38, 高加索人為57, 兩組均以等位基因 (AAAG) 5多見, 其中156名日本女性以基因型6/6攜帶者的身高最高。Scillitani等21研究667名1835歲高加索女性, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶1或2個(gè) (AAAG) 6等位基因的人高于沒有攜帶的人。PTHr P受體基因的多態(tài)性影響成人的最終身高。2.2 全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS)許多復(fù)雜疾病/性狀是由多個(gè)基因變異和環(huán)境因素共同作用所致, 有的變異基因是微小缺失或微小重復(fù)甚

12、至是未知的, 需用全基因組關(guān)聯(lián)研究來提高檢測的分辨率。GWAS是應(yīng)用大樣本, 在全基因組范圍內(nèi)測序出與身高等數(shù)量性狀/復(fù)雜疾病關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)。2007年Weedon等22首次報(bào)道, 在合并多個(gè)歐美研究機(jī)構(gòu)4 921人的樣本數(shù)據(jù)后, 發(fā)現(xiàn)在12號(hào)染色體高遷移率族蛋白A2 (High-Mobility Group Protein, HMGA2) 的SNP位點(diǎn) (rs1042725) 與身高顯著相關(guān), 擴(kuò)大樣本至29 098人, 重復(fù)驗(yàn)證亦得到同樣結(jié)論。之后各地相繼報(bào)道了在不同人群與身高相關(guān)的許多遺傳位點(diǎn), 通過完善統(tǒng)計(jì)軟件, 如應(yīng)用GWAS Meta分析, 2013年, Hao等23在1 881

13、名中國漢族人中, 發(fā)現(xiàn)了3個(gè)新位點(diǎn);2014年, Wood等24聯(lián)合79個(gè)研究項(xiàng)目組的253 288份來自歐洲裔樣本的數(shù)據(jù), 從200萬個(gè)常見基因變異中篩選出697個(gè)SNP與身高相關(guān), 總體對(duì)身高差異的影響為20%;He等25在東亞的93926個(gè)樣本中確定了17個(gè)新位點(diǎn)。而Marouli等26發(fā)現(xiàn)83個(gè)與身高相關(guān)的罕見和低頻的編碼變異, Zhong等27從10 631名荷蘭人中發(fā)現(xiàn)復(fù)合雜合子在成年人身高中起著重要作用, 這些都是全基因組關(guān)聯(lián)研究取得的新成果。3 結(jié)語身高是復(fù)雜的多基因遺傳性狀, 通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)和鑒定了相關(guān)的數(shù)百個(gè)SNP和基因區(qū)域, 但僅能解釋小部分 (20%) 的身高

14、變異, 原因多種, 首先, 存在拷貝數(shù)變異、丟失遺傳率致低頻變異不易檢出;檢測到的許多SNP在非編碼區(qū), 僅能調(diào)控遺傳信息的表達(dá), 不能合成蛋白質(zhì);其次, 相關(guān)的SNP有人種特異性等, 限制了人們對(duì)身高遺傳機(jī)制和相關(guān)基因在此機(jī)制中的作用的認(rèn)識(shí);環(huán)境因素可能影響基因變異;再者, 研究所需經(jīng)費(fèi)不菲。為解決目前難題, 需降低測序費(fèi)用, 拓展樣本量, 提高全基因組測序技術(shù), 補(bǔ)充新的分析方法 (如上位性分析法、混合線性模型法等) 或擴(kuò)展至基因鏈以外 (如基因表達(dá)等) 的聯(lián)合研究, 以推進(jìn)身高分子遺傳學(xué)領(lǐng)域研究的發(fā)展。參考文獻(xiàn)1 Vrieze SI, Mc Gue M, Miller MB, et al

15、. An assessment of the individual and collective effects of variants on height using twins and a developmentally informative study designJ. PLo S Genet, 2011, 7 (12) :e1002413.2 Inge LC, Brouwer RM, van Baal GC, et al. Heritability of volumetric brain changes and height in children entering pubertyJ. Hum Brain Mapp, 2013, 34 (3) :713-725.3 Zhang L, Shen YP, Hu WZ, et al. A new method for estimating effect size distribution and heritability from genome-wide association summary resultsJ. Hum Genet, 2016, 135 (2) :171-184.4 Jelenkovic A, Su