生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)考試復(fù)習(xí)資料.doc

1、第一章 生物藥劑學(xué)概述1.生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics）：是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。2.劑型因素（出小題，判斷之類(lèi)的）藥物的某些化學(xué)性質(zhì)藥物的某些物理因素藥物的劑型及用藥方法制劑處方中所用的輔料的性質(zhì)及用量處方中藥物的配伍及相互作用3.生物因素（小題、填空）：種族差異、性別差異、年齡差異、生理和病理?xiàng)l件的差異、遺傳因素 4.藥物的體內(nèi)過(guò)程：吸收、分布、代謝、排泄吸收（absorption）：藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。分布（distribution）：藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者

2、體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。代謝（motabolism）:藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程。排泄（excretion）：藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程。轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）：藥物的吸收、分布和排泄過(guò)程統(tǒng)稱(chēng)為轉(zhuǎn)運(yùn)。處置（disposition）：分布、代謝和排泄過(guò)程稱(chēng)為處置。消除（elimination）：代謝與排泄過(guò)程藥物被清除，合稱(chēng)為消除。5.如何應(yīng)用藥物的理化性質(zhì)和體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系指導(dǎo)處方設(shè)計(jì)？不好溶解度 篩選合適的鹽 慢 篩選不同的晶型 溶出速率 改善化合物結(jié)構(gòu) 好 快 微粉化 包含物 固體分散物 不好 無(wú)影響透過(guò)性 p-糖蛋白底物 增加脂溶性 好 相

3、互作用 不穩(wěn)定 改善化合物結(jié)構(gòu)胃中穩(wěn)定性 以處方保護(hù)藥物 穩(wěn)定代謝穩(wěn)定性 不穩(wěn)定腸代謝 研究代謝藥物代謝穩(wěn)定生物利用度好以自己的理解把圖用文字方式描述出來(lái)6.片劑口服后的體內(nèi)過(guò)程有哪些？答：片劑口服后的體內(nèi)過(guò)程有：片劑崩解、藥物的溶出、吸收、分布、代謝、排泄。第二章 口服藥物的吸收1、生物膜的結(jié)構(gòu)：三個(gè)模型細(xì)胞膜經(jīng)典模型(lipid bilayer)，生物膜液態(tài)鑲嵌模型(fluid mosaic model) ，晶格鑲嵌模型細(xì)胞膜的組成：、膜脂：磷脂、膽固醇、糖脂 、少量糖類(lèi) 、蛋白質(zhì)生物膜性質(zhì)：膜的流動(dòng)性膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱(chēng)性膜結(jié)構(gòu)的半透性2、膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的

4、載體作用，透過(guò)細(xì)胞而被吸收的過(guò)程。細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)：是指一些小分子物質(zhì)通過(guò)細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。3、藥物通過(guò)生物膜的幾種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)(一)、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：是指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。 單純擴(kuò)散(passive diffusion) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 膜孔擴(kuò)散(memberane pore transport) 5.藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制： .單純擴(kuò)散：又稱(chēng)脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過(guò)生物膜。（1）藥物的油/水分配系數(shù)愈大，在脂質(zhì)層的 溶解愈大，就愈容易擴(kuò)散。特點(diǎn) （2）大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式屬于單純

5、擴(kuò)散。 （3）符合一級(jí)速率過(guò)程單純擴(kuò)散速度公式 ： r=pa(c-c0)/hr為擴(kuò)散速度；p為擴(kuò)散常數(shù)；a為生物膜面積；(c-c0)為濃度梯度；h為生物膜厚度。若(c-c0) c，假設(shè)(pa/h)=k，上式簡(jiǎn)化為 r=pac/h=kc單純擴(kuò)散速度屬于一級(jí)速度方程。、膜孔擴(kuò)散(1)定義：膜孔擴(kuò)散又稱(chēng)濾過(guò)，凡分子量小于100，直徑小于0.4nm的水溶性或極性藥物，可通過(guò)細(xì)胞膜的親水膜孔擴(kuò)散。(2)特點(diǎn)：1)膜孔擴(kuò)散的藥物：水、乙醇、尿素等。 2)借助膜兩側(cè)的滲透壓差、濃度差和電位差而擴(kuò)散。、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：(1)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)(2)不需要載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性(3)不消耗

6、能量，擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響(4)不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類(lèi)物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediated transport).定義：借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程。 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn).促進(jìn)擴(kuò)散(facilitated diffusion(1) 定義：促進(jìn)擴(kuò)散又稱(chēng)易化擴(kuò)散，是指某些非脂溶性藥物也可以從高濃度處向低濃度處擴(kuò)散，且不消耗能量。(2) 特點(diǎn)： 1) 促進(jìn)擴(kuò)散的藥物：氨基酸、d-葡萄糖、d-木糖、季銨鹽類(lèi)藥物。 2) 吸收位置：小腸上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腦-血脊液屏障血液側(cè)的細(xì)胞膜中。單純擴(kuò)散與促進(jìn)

7、擴(kuò)散的比較單純擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散脂溶性藥物非脂溶性不需要載體需要載體順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)速度慢速度快.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)(1).定義：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指借助載體或酶促進(jìn)系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱(chēng)逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。(2).主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物：k+、na+、i-、單糖、氨基酸、水溶性維生素以及一些有機(jī)弱酸、弱堿等弱電解質(zhì)的離子型(3)部位：藥物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主要在神經(jīng)元、腎小管及肝細(xì)胞中進(jìn)行。(4).主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)需要消耗機(jī)體能量需要載體參與速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體量及其活性有關(guān)存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用受代謝抑制劑影響有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性(三)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(mem

8、brane mobile transport)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):是指通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 分類(lèi) 胞飲(pinocytosis) ：溶解物、液體 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 吞噬(phagocytosis)：大分子、顆粒狀物膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物：(1)入胞：蛋白質(zhì)、多肽、脂溶性維生素、甘油三酯和重金屬等，對(duì)一般藥物吸收的意義不大。(2)出胞：胰腺細(xì)胞分泌胰島素膜轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)： (1)不需要載體；(2)需要能量；(3)有部位特異性4、ph-分配假說(shuō)ph-分配假說(shuō)：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)。henderson-hasselbalch方程：弱酸性藥物：pk

9、a-ph=lg(cu/ci) 弱堿性藥物：pka-ph=lg(ci/cu) 式中cu，ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。 胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pka與消化道ph的函數(shù)n 當(dāng)酸性藥物的pka值大于消化道體液ph值時(shí)（通常是酸性藥物在胃中），則未解離型藥物濃度cu占有較大比例。n 當(dāng)堿性藥物pka值大于體液ph值時(shí)（通常是弱堿性藥物在小腸中），則解離型藥物濃度ci所占比例較高5.胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能、小腸是吸收藥物的主要部位，也是藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特殊部位。小腸中各種吸收機(jī)制均存在。、一些弱酸性藥物能在胃內(nèi)吸收，尤其當(dāng)給予溶液劑型時(shí)。胃中吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。、大

10、部分運(yùn)行至結(jié)腸的藥物往往是緩釋劑型、腸溶制劑或者高部位腸道中溶解不完全的殘留部分。直腸近肛門(mén)端是直腸給藥劑型如栓劑和其它直腸給藥劑型的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有胞飲作用。胃 十二指腸 胃腸道的構(gòu)造 小腸 空腸 回腸 盲腸 大腸 結(jié)腸直腸6、簡(jiǎn)述生物藥劑學(xué)中討論的生理因素對(duì)口服藥物吸收的影響（1）消化系統(tǒng)因素：酸性對(duì)藥物吸收的影響、 胃腸液成分的影響、食物的影響、胃腸道代謝作用的影響。小腸的ph適合弱堿性藥物吸收，分子型藥物比離子型易于吸收 胃排空和胃空速率：一般藥物，胃空速率增加，吸收增加；少數(shù)如vb2在十二指腸主動(dòng)吸收的藥物，胃空速率增大，吸收反而減少（飽和） 腸內(nèi)

11、運(yùn)行：有些如阿托品，丙胺太林，減慢胃腸運(yùn)行速率而加強(qiáng)另一些藥物的吸收。有些如甲氧氯普安加快胃腸運(yùn)行速率而減少直流時(shí)間而減少吸收。 食物影響：a.吸收腸道水分，使藥物制劑崩解溶出變慢，減緩吸收。b.脂肪類(lèi)食物可以促進(jìn)膽汁的分泌，膽汁中膽酸有表面活性劑的作用可以促進(jìn)藥物的溶解（灰黃霉素） 胃腸道代謝作用：消化道的酶和菌群可使藥物分解，可以視為一種首過(guò)效應(yīng) （2）循環(huán)系統(tǒng)因素： 胃腸血流速度：藥物透膜速率和血流速率中的較小者是吸收的限速過(guò)程。 肝首過(guò)效應(yīng)：胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)門(mén)靜脈入肝后，在肝藥酶的作用下發(fā)生生物轉(zhuǎn)化， 使進(jìn)入體循環(huán)的原型藥物藥量減少的現(xiàn)象。 腸肝循環(huán)：經(jīng)膽汁排入腸道的藥物，在腸

12、道中又重新被吸收，返回肝臟的現(xiàn)象。 腸肝循環(huán)在藥動(dòng)學(xué)上表現(xiàn)為在藥時(shí)曲線上出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，而在藥效學(xué)上表現(xiàn)為藥物的作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。 胃腸淋巴系統(tǒng)：淋巴液的流速僅為血液的1/1000-1/500。但它是大分子藥物的吸收的重要途徑。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過(guò)肝臟，不受肝首過(guò)效應(yīng)的影響。 （3）疾病因素： 胃腸道疾?。何覆縫h異常，腹瀉，胃腸手術(shù)改變胃空速率 其它疾?。焊闻K疾?。ㄩT(mén)脈高壓安替比林吸收減緩）（肝硬化繞過(guò)肝門(mén)靜脈生物利用度增加）甲狀腺疾?。ú蛔銜?huì)減慢腸轉(zhuǎn)運(yùn)速率而增加vb2的吸收） （4）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白7、影響藥物吸收的物理化學(xué)因素 解離度：消化道上皮細(xì)胞膜是吸收的屏障，脂溶性藥物易吸收，離

13、子型不易吸收。 脂溶性：脂溶性應(yīng)適中，脂溶性太強(qiáng)的藥物可因無(wú)法釋入水溶性的體液而使藥物吸收下降。分子量小的藥物易穿透生物膜。 溶出度：是指藥物在一定溶解條件下，單位時(shí)間內(nèi)溶解藥物的量。 noyes-whitney方程：dc/dt=ds(cs-c)/h d為藥物的擴(kuò)散系數(shù)，s為藥物顆粒的表面積，cs為藥物在該介質(zhì)中的溶解度， c為藥物t時(shí)間的濃度，h為擴(kuò)散層厚度 特定條件下，該公式可以簡(jiǎn)化為dc/dt=kscs 由此可見(jiàn)藥物的溶出度與s和cs成正比。 影響藥物溶出的因素：a.藥物的溶解度 (弱酸性藥物的溶出速率隨著ph的增加而增加)（弱堿性藥物的溶出速率隨著ph的增加而減少） b.粒子直徑：粒子

14、的表面積隨著直徑的減少而增加。 臨界粒徑（cps）是指不影響藥物吸收的最大粒徑。 c.多晶型：溶出速率無(wú)定型亞穩(wěn)型穩(wěn)定型 d.溶劑化物：溶出速率水合物無(wú)水物有機(jī)溶劑化物 藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性：藥物在胃腸道可能因?yàn)椴荒退?，酶而降解失活?可制成衍生物或前體藥物避免失活 8、劑型因素對(duì)藥物吸收的影響1）劑型與藥物吸收：口服劑型的生物利用度溶液劑混懸劑顆粒劑膠囊片劑包衣劑 溶液劑：增加粘度，通常減慢吸收。對(duì)于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物，增加粘度可以增加滯留時(shí)間而增加吸收。高分子物質(zhì)可以增加溶液的粘度，但是也可能形成絡(luò)合物而改變吸收度。 乳劑：如果乳劑的粘度不是吸收的限制因素，則乳劑吸收較混懸劑快，如果乳劑

15、中的油相能被吸收則吸收進(jìn)一步加快。乳劑的油脂可以促進(jìn)膽汁的分泌而促進(jìn)藥物向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)而有利于吸收。 混懸劑：混懸劑中的顆粒是難溶于水的，其粒度大小是吸收的關(guān)鍵因素。 散劑：比表面積大易分散，無(wú)崩解和分散過(guò)程，易吸潮。 膠囊：崩解快，囊殼破裂后分散迅速，囊殼對(duì)溶出有一個(gè)10-20分鐘的滯后，但是對(duì)大多數(shù)藥物并不重要。 片劑：一般，對(duì)于難溶性藥物而言k1k2k3 2） 制劑與藥物吸收：粘合劑：增加顆粒之間的粘性，便于制粒。 稀釋劑：對(duì)主要起到吸附和分散作用。 崩解劑：消除因粘合劑或由于加壓而形成的結(jié)合力使片劑崩解 潤(rùn)滑劑：大多為疏水性或水不溶性物質(zhì)，減緩藥物的崩解和溶出 增稠劑：改變?nèi)芤旱恼扯榷绊?/p>

16、吸收 表面活性劑：增加藥物粒子表面的濕潤(rùn)性，提高有效表面積從而改善吸收 3）制備工藝9、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（bcs）:根據(jù)藥物體外溶解性和倡導(dǎo)滲透性大的高低，對(duì)藥物進(jìn)行分類(lèi)的一種科學(xué)方法。 分類(lèi)系統(tǒng)有關(guān)的參數(shù)： （1） 吸收數(shù)（an）吸收數(shù)是反應(yīng)藥物在胃腸道滲透性高低的函數(shù)，與有效滲透率、腸道半徑、滯留時(shí)間有關(guān)。an=1.15時(shí)，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)約為90% an水混懸液油溶液o/w型乳劑w/o型乳劑油混懸液）3、例舉可以避免肝首過(guò)效應(yīng)的主要途徑答：、靜脈、肌肉注射：靜脈注射直接進(jìn)入體循環(huán)，因此不存在首過(guò)效應(yīng)；肌肉注射經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門(mén)肝系統(tǒng)，因此亦不存在首過(guò)效應(yīng)。、口腔黏膜吸

17、收：口腔粘膜下有大量的毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)動(dòng)脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入心臟，可繞過(guò)肝臟的首過(guò)效應(yīng)。一般可制成口腔粘膜貼片。、經(jīng)皮吸收：藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可避開(kāi)門(mén)肝系統(tǒng)。、經(jīng)鼻給藥：鼻粘膜內(nèi)血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)。、經(jīng)肺吸收：肺泡表面積大、含有豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，因此肺部給藥吸收迅速，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過(guò)效應(yīng)的影響。、直腸給藥：栓劑距肛門(mén)2cm處，可使

18、大部分藥物避開(kāi)肝首過(guò)作用，給藥生物利用度遠(yuǎn)高于4cm給藥。當(dāng)栓劑距肛門(mén)6cm處給藥時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入門(mén)靜脈-肝臟系統(tǒng)。第4章 藥物的分布1、 決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是什么？答：影響藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。而藥物與組織器官的親和力主要和藥物的結(jié)構(gòu)、解離度、脂溶性以及蛋白質(zhì)結(jié)合率有關(guān)。通常血流豐富的組織蛇舞藥物的速度快。2、 表觀分布容積的意義答：vd值它代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性。是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)。vdd/c反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，利用此公式，若測(cè)得血藥濃度，乘以其表觀分布容積，即可求

19、得藥物在體內(nèi)的總量。對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。 3、藥物血漿蛋白結(jié)合和組織蛋白結(jié)合對(duì)表觀分布容積和藥物消除有何影響？答：當(dāng)藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積小于它們的真實(shí)分布容積；而當(dāng)藥物主要與血管外的組織結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積大于它們的真實(shí)分布容積。蛋白結(jié)合率高的藥物，通常體內(nèi)消除較慢。4、討論藥物蛋白結(jié)合率的臨床意義答：藥物與血漿蛋白結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，并有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用。若藥物與血漿蛋白結(jié)合率很高，藥物作用將受到顯著影響。由于藥理作用主要和血中游離藥物濃度有關(guān)，因此血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要因素。5、為什么弱堿藥物比弱酸性藥物易透過(guò)血

20、腦屏障？答：在血漿ph7.4時(shí)，弱酸性藥物主要以解離性存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在。一般來(lái)說(shuō)，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。如水楊酸和奎寧在血漿ph7.4時(shí)，非離子型分別為0.004%-0.01%和9.09%，向腦脊液透過(guò)系數(shù)分別為0.0026-0.006 min-1和0.078min-16、提高藥物腦內(nèi)分布的方法答：、頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液，使血腦屏障暫時(shí)打開(kāi)，增加藥物入腦、對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，引入親脂性基團(tuán)，制成前藥，增加化合物脂溶性、使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸羥基乙酸共聚物等高分子材料，將藥物裝載制成納米粒，可提高藥物的腦內(nèi)分布、利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體、通

21、過(guò)鼻腔途徑給藥，可以使藥物繞過(guò)血腦屏障，直接進(jìn)入腦組織7、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素有哪些答：（1）細(xì)胞與微粒之間的相互作用，包括內(nèi)吞作用；吸附作用；融合作用；膜間作用等（2）微粒本身的理化性質(zhì)，包括粒徑、電荷、表面性質(zhì)的影響（3）微粒的生物降解（4）機(jī)體的病理生理狀況8.藥物的分布（distribution）藥物從吸收部位進(jìn)入血液后，在血液和組織間的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 9.蓄積：當(dāng)長(zhǎng)期連續(xù)用藥時(shí)，在機(jī)體的某些組織中的藥物濃度有逐漸升高趨勢(shì)的現(xiàn)象。 10表觀分布容積（v）：表示全血或者血漿中藥物濃度與體內(nèi)藥量的比例關(guān)系。v=d/c d=體內(nèi)藥量，c=血藥濃度。 具有較大v的藥物排泄慢。藥效長(zhǎng)、毒性

22、大。 11.血漿蛋白結(jié)合率：結(jié)合常數(shù)k，k越大，藥物與蛋白結(jié)合能力越強(qiáng)，對(duì)藥物的貯存能力也越大。蛋白結(jié)合率高的藥物，在血漿中的游離濃度小。當(dāng)血漿中的藥物濃度達(dá)到某個(gè)數(shù)值時(shí)，蛋白結(jié)合出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，體內(nèi)的藥物總量不變，但是游離型藥物的量急劇增加。對(duì)于蛋白結(jié)合率高的藥物，在給藥劑量增加或者同時(shí)服用一種蛋白結(jié)合能力更強(qiáng)的藥物時(shí)，由于競(jìng)爭(zhēng)作用會(huì)被置換下來(lái)，導(dǎo)致游離藥物濃度的急劇變動(dòng)。蛋白結(jié)合律從99%降低到95%時(shí)，游離藥物的濃度從1%增加到4%，即4倍。 米帕林能特異性結(jié)合于肝臟，但與撲虐喹啉同時(shí)使用時(shí)，會(huì)被大量游離出來(lái)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道和血液毒性反應(yīng)。地高辛能特異性結(jié)合于心肌組織，當(dāng)與奎尼丁合用時(shí)，會(huì)

23、使地高辛游離，引起血漿濃度的明顯升高。 12.血腦屏障（bbb）：血腦屏障包括由生理結(jié)構(gòu)（腦毛細(xì)血管網(wǎng)，星型膠質(zhì)細(xì)胞）構(gòu)成的被動(dòng)物理屏障以及外排藥泵蛋白（p-糖蛋白，mrp，乳腺癌耐藥蛋白）構(gòu)成的主動(dòng)屏障兩部分。它為腦組織提供了相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)形，維持大腦正常的生理功能，極大地限制了極性小分子，大分子透入腦組織。 第五章 藥物代謝1、藥物代謝：藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程。又稱(chēng)生物轉(zhuǎn)化。 2、首過(guò)效應(yīng) ：藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原型藥物量減少的現(xiàn)象。3、藥物代謝對(duì)藥理作用的影響？1）代謝使藥物失去活

24、性（普魯卡因，磺胺類(lèi)）2） 代謝使藥物活性降低（氯丙嗪去甲氯丙嗪）3）代謝使藥物活性增強(qiáng)（非那西丁對(duì)乙酰氨基酚）4）代謝使藥理作用激活（左旋多巴多巴胺）5）代謝產(chǎn)生毒性代謝物（異煙肼乙酰肼） 4、藥物代謝反應(yīng)類(lèi)型： 1）氧化反應(yīng)：（一）細(xì)胞色素p450系統(tǒng)： 側(cè)鏈烷基氧化：甲苯磺丁脲中 ch3 ch2oh cho cooh 醛酮基氧化：視黃醛中 cho cooh 氮原子氧化：氨苯砜中 nh2 nhoh 硫原子氧化：奧美拉唑中 so so2 （二）黃素單加氧酶系統(tǒng)：氮原子氧化：他莫昔芬中 nh2 nhoh 硫原子氧化：乙硫異煙肼中 so so2 (三) 單胺氧化酶系統(tǒng)：多巴胺中的nh2 cho

25、2）還原反應(yīng)： （一）cyp參與的還原反應(yīng)：脫鹵還原反應(yīng)：x h或蛋白質(zhì) 硝基還原反應(yīng)：齊多夫定中 迭氮基 nh2 （二）醛酮還原酶（akrs）參與的還原反應(yīng): 納洛酮中 =o oh 3）水解反應(yīng)：酯水解：阿斯匹林中 ocor oh + rcooh 酰胺水解 ：利多卡因中 nhco nh2 + cooh 芳烴類(lèi)藥物： 羅非考昔中 苯環(huán) 臨二苯酚 烯烴類(lèi)藥物： 卡馬西平中 環(huán)氧基 臨二苯酚 4）結(jié)合反應(yīng)：甲基化結(jié)合反應(yīng)：煙酰胺中 n+ n+ch3 硫酸化結(jié)合反應(yīng)：米諾地爾中 no so4 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：oh ocor 乙?；Y(jié)合反應(yīng)： 磺胺類(lèi)中nh2 + coascoch3 nhcoch3

26、 + coash 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)：=ch2 ch2gs 5、肝提取率er：經(jīng)過(guò)肝首過(guò)效應(yīng)后，原型藥物進(jìn)入體循環(huán)減少的比例。肝提取率高的藥物，肝血流量是主要因素，首過(guò)效應(yīng)明顯。肝提取率低的藥物，肝血流量不是主要因素，而受血漿蛋白結(jié)合的影響較大，首過(guò)效應(yīng)不明顯。 式中ca和cv分別代表進(jìn)出肝臟的血中藥物濃度。er是指藥物通過(guò)肝臟從門(mén)脈血清除的分?jǐn)?shù)。6、影響藥物代謝的因素。、給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響、給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響、藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響、酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響、生理因素對(duì)藥物代謝的影響第六章 藥物排泄1、排泄（excretion）: 體內(nèi)藥物或其它代謝物排出

27、體外的過(guò)程。2、藥物腎排泄的三種機(jī)制 答：腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌和腎小管重吸收3、腎小球率過(guò)濾（gfr）: 單位時(shí)間內(nèi)經(jīng)兩腎生成的超濾液流量。gfr受到腎血流量、腎小球有效過(guò)濾壓及腎小球?yàn)V過(guò)膜的面積和通透性等因素的影響。腎小球的率過(guò)濾可以通過(guò)菊粉的清除率和內(nèi)生肌酐的清除率。與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能被腎小球?yàn)V過(guò)，經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)的原尿中主要是游離的原型藥物和代謝物。 4、腎小管的重吸收：是指腎小管上皮細(xì)胞將小管液中的水分和某些溶質(zhì)，部分地或全部地轉(zhuǎn)運(yùn)到血液的過(guò)程。重吸收有兩種形式：主動(dòng)重吸收和被動(dòng)重吸收。主動(dòng)重吸收的物質(zhì)主要是身體必須的維生素、電解質(zhì)、糖、氨基酸。主動(dòng)重吸收主要在近曲小管進(jìn)行。被動(dòng)

28、重吸收是指物質(zhì)順（電位/濃度/電化學(xué)）梯度，從腎小管腔轉(zhuǎn)運(yùn)到小管外組織間隙液中的過(guò)程。被動(dòng)重吸收無(wú)需耗能。一般來(lái)說(shuō)水、大部分的cl-和尿素等都屬于被動(dòng)重吸收。被動(dòng)重吸收主要在遠(yuǎn)曲小管進(jìn)行。5、影響腎小球?yàn)V過(guò)的因素：（一）通透性.腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮極薄，其上分布著很多直徑約為610nm的小孔，通透性較高。.除血細(xì)胞和大分子蛋白質(zhì)之外，血漿中的水和小分子物質(zhì)均被濾入腎小囊.只有未結(jié)合的藥物才可以從腎小球?yàn)V過(guò)（二）濾過(guò)壓.濾過(guò)壓與腎血流和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)的靜壓力密切相關(guān)。.腎小球?yàn)V過(guò)是一種加壓濾過(guò)。.腎小球過(guò)濾的主要?jiǎng)恿κ悄I小球毛細(xì)血管中的靜水壓。（三）濾過(guò)率（glomerular filtrati

29、on rate）.直接測(cè)定gfr（困難）.由清除率計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率6、腎清除率和腎小球的關(guān)系答：以菊粉清除率為指標(biāo)，可以推測(cè)其他各種物質(zhì)通過(guò)腎單位的變化。若某一物質(zhì)只有腎小球?yàn)V過(guò)，且所有濾過(guò)的物質(zhì)均隨尿排泄，則腎清除率等于菊粉清除率。若某一物質(zhì)的腎清除率低于菊粉清除率，表示該物質(zhì)從腎小球過(guò)濾后有一部分被腎小管重吸收。若腎清除率高于菊粉清除率，則表示出腎小球?yàn)V過(guò)外，還有一部分通過(guò)腎小管分泌排泄。7、影響腎小管重吸收的因素：、藥物的脂溶性：脂溶性大的非解離型藥物重吸收程度大，自尿中排泄量小。親脂類(lèi)的藥物易于被重吸收、尿ph值和藥物的pka：對(duì)于弱酸來(lái)說(shuō)，ph升高將增加解離程度，重吸收減少，腎清除率

30、增加。巴比妥類(lèi)、水楊酸類(lèi)弱酸性藥物中毒可以服用碳酸氫鈉堿化尿液，減少重吸收而加速排出；相反，氨茶堿、哌替啶、阿托品等弱堿性藥物中毒，酸化尿液可加速藥物排泄。對(duì)于強(qiáng)堿性藥物，在任何尿ph范圍內(nèi)均呈解離狀態(tài)，幾乎不被重吸收，其腎清除率也不受尿ph值得影響且常較高。、尿量：當(dāng)尿量增加時(shí)，藥物在尿液中的濃度下降，重吸收減少；尿量減少時(shí)，藥物濃度增大，重吸收量也增多。8、腎小管的主動(dòng)分泌：是將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至尿中排泄，該過(guò)程是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，以保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定。腎小管主動(dòng)分泌的機(jī)制（特征）： 1）需要載體 2）需要能量，可受atp酶抑制劑二硝基酚抑制3）由低濃度向高濃度逆濃度梯度 4）存在競(jìng)爭(zhēng)抑制 5）

31、有飽和現(xiàn)象 6) 血漿蛋白結(jié)合律一般不影響分泌速度（在分泌部位，未結(jié)合型藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)后，結(jié)合型藥物迅速解離的緣故）腎小管分泌的藥物主要為有機(jī)酸堿，存在兩種分泌機(jī)制，但兩種分泌機(jī)制之間互不干擾。6、腎清除率的意義腎清除率(cl) 是指在單位時(shí)間內(nèi)能將多少容量血漿中所含的某物質(zhì)完全清楚出去，這個(gè)容量值就是該物質(zhì)的血漿清除率.意義：推測(cè)藥物排泄機(jī)制。腎清除率等于fu*gfr，只有腎小球?yàn)V過(guò)，所有濾過(guò)物質(zhì)均由尿排泄。腎清除率低于fu*gfr，表示該物質(zhì)從腎小球?yàn)V過(guò)后一定有腎小管重吸收，可能同時(shí)伴有分泌，但一定小于重吸收。腎清除率高于fu*gfr，表示除由腎小球?yàn)V過(guò)外，肯定存在腎小管分泌排泄，可能同時(shí)存在

32、重吸收，但必定小于分泌。7、研究藥物腎排泄的方法：離體腎灌流技術(shù)（ipk） 8、藥物的膽汁排泄：對(duì)于那些極性太強(qiáng)不能在腸道內(nèi)重吸收的有機(jī)陰陽(yáng)離子是重要的消除機(jī)制。高膽汁排泄的藥物往往有以下特點(diǎn)：能主動(dòng)分泌，藥物的極性很大，相對(duì)分子量超過(guò)300。9、肝腸循環(huán)及對(duì)藥物作用的影響腸肝循環(huán)是指由膽汁排泄到小腸中的藥物或其代謝物，在小腸中又被重吸收返回肝門(mén)靜脈血的現(xiàn)象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)貯留時(shí)間長(zhǎng)，某些藥物血藥濃度形成雙吸收峰。下面五題是生物藥劑學(xué)老師最后一節(jié)可幻燈片上面的藥物的腎排泄機(jī)制有哪些？哪些途徑可有載體參與？頭孢拉定完全以原型從尿中排泄，研究表明，同時(shí)給丙磺舒會(huì)使血清頭孢拉定濃度上升。頭孢

33、拉定與丙磺舒相互作用的可能機(jī)制是什么？試述鼻粘膜給藥的特點(diǎn)。哪些藥物適合于鼻粘膜給藥？試舉例說(shuō)明藥物經(jīng)血液循環(huán)或淋巴循環(huán)系統(tǒng)分布各自的特點(diǎn)。試述影響藥物代謝的主要因素，以及藥物代謝與藥理效應(yīng)的關(guān)系第七章 藥物動(dòng)力學(xué)1、藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）：是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，研究藥物通過(guò)各種途徑給藥后在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程的量變規(guī)律的學(xué)科。2、隔室模型：是經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)模型。將整個(gè)機(jī)體按動(dòng)力學(xué)特性劃分為若干個(gè)獨(dú)立的隔室。隔室的劃分不是隨意的，它是由具有相近藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率的器官、組織組合而成，隔室的劃分具有抽象性，客觀性和相對(duì)性，同一個(gè)室內(nèi)各部分的藥物處于動(dòng)態(tài)平

34、衡。3、一級(jí)速率過(guò)程：藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速率過(guò)程。1）半衰期與劑量無(wú)關(guān) 2）一次給藥的藥時(shí)曲線下面積與劑量成正比 3）一次給藥情況下，尿排泄量和劑量成正比。4、零級(jí)速率過(guò)程：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物的濃度無(wú)關(guān)。1）半衰期隨著劑量的增長(zhǎng)而延長(zhǎng) 2）藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間取決于劑量大小5、非線性速率過(guò)程：藥物半衰期與劑量有關(guān)，藥時(shí)曲線下面積與劑量不成正比。此時(shí)的藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程可用米氏方程描述。通常是由于藥物的體內(nèi)過(guò)程有酶和載體的參與。因此非線性速率過(guò)程的產(chǎn)生大多與給藥劑量有關(guān)。6、負(fù)荷劑量：為了盡快達(dá)到有效治療血藥濃度而在第一次

35、給予一個(gè)較大的藥量稱(chēng)為負(fù)荷劑量。7、平均滯留時(shí)間（mrt），平均崩解時(shí)間（mdit），平均溶出時(shí)間（mdt），平均吸收時(shí)間（mat）第十四章 生物利用度和生物等效性1、生物利用度（ba）是指劑型中的藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。絕對(duì)生物利用度是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值。相對(duì)生物利用度是其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比獲得的藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。2、生物利用度的研究方法：血藥濃度法，藥尿濃度法，藥理效應(yīng)法。3、生物等效性（be）是指一種藥物的不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，反應(yīng)其吸收程度和速度的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4、sfda推薦的生物等效性試驗(yàn)方法優(yōu)先程

36、度從高到低為：藥物動(dòng)力學(xué)研究方法藥效動(dòng)力學(xué)研究方法臨床比較試驗(yàn)方法體外研究方法。5、生物等效性評(píng)價(jià)的檢驗(yàn)方法：1）方差分析 2）雙向單側(cè)t檢驗(yàn)法 3）90%置信區(qū)間分析治療藥物檢測(cè)：tdm：是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)。對(duì)藥物治療的指導(dǎo)，主要是只設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。單室模型：假設(shè)機(jī)體給藥后，藥物立即在全身各部位達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，這時(shí)把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室，稱(chēng)為議事模型或者單室模型，單室模型并不意味著所有身體各組織在任何時(shí)刻藥物濃度都一樣，但要求機(jī)體各組織藥物水平能隨血漿濃度變化而變化。二室模型：從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分

37、為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)。一般將血流豐富及藥物能瞬時(shí)達(dá)到分布平衡的部分劃分為一個(gè)隔室，成為中央室，將血流相對(duì)供應(yīng)少，藥物分布達(dá)到血液平衡較長(zhǎng)時(shí)間的部分劃分為周邊室。群體藥物動(dòng)力學(xué)：ppk：藥物動(dòng)力學(xué)的群體分析法是將經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)方法結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過(guò)程的群體規(guī)律的藥物動(dòng)力學(xué)分支學(xué)科。pk-pd模型：藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ屯ㄟ^(guò)不同時(shí)間測(cè)定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、效應(yīng)、濃度三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。ph-分配假說(shuō)：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和o/w分配系數(shù)。henderson-hasselbalch方程：弱酸性藥物：pka-ph=lg（cu/ci）弱堿性藥物：pka-ph=lg（ci/cu），cu是未解離型，胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pka與消化道ph的函數(shù)，當(dāng)酸性藥物的pka值大于消化道液體ph值時(shí)（通常是酸性藥物在胃中）則未解離型藥物濃度cu占有較大比例；當(dāng)堿性藥物pka值大于體液ph值時(shí)（通常是弱堿性藥物在小腸中）則解離型藥物濃度ci所占可以避免肝首過(guò)效應(yīng)的主要途徑：1.靜脈、