熱熔擠出技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用

1、1 微丸專家 信宜特科技 熱熔融擠出技術(shù) -藥物制劑的新工藝 劉海 高級工程師 深圳市信宜特科技有限公司 2 微丸專家 信宜特科技 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 關(guān)于熱熔擠出技術(shù) 熱熔擠出的原理及結(jié)構(gòu) 熱熔擠出在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用實例 小結(jié) 3 微丸專家 信宜特科技 熱熔擠出（Hot-melt extrusion, HME） 熱熔擠出始于18世紀(jì)末 目前，已廣泛應(yīng)用于塑料行業(yè)、制藥行業(yè)、食品行 業(yè)等。 4 微丸專家 信宜特科技 熱熔擠出技術(shù)的優(yōu)勢： HME正在成為一項制劑新技術(shù)，且受到越來越多的關(guān)注。 優(yōu)勢： n提高難溶藥物溶出度 n可連續(xù)操作，重現(xiàn)性好 n 不需要溶劑 n工藝步驟少，省去烘干步驟 n對主藥的

2、可壓性沒有要求 n主藥分散均勻 不足：對熱敏感的主藥不適合熱熔擠出。 5 微丸專家 信宜特科技 工藝與設(shè)備 熱熔擠出設(shè)備由擠出機、下游的輔助設(shè)備和其他用 于性能和產(chǎn)品質(zhì)量評價的監(jiān)控裝置組成。 擠出機由加料斗、圓筒、螺桿、模具、螺桿驅(qū)動單 元和冷卻/加熱設(shè)備組成 下游設(shè)備用于收集擠出物以進行后續(xù)處理。 監(jiān)控裝置包括溫度計、螺桿速度控制器、擠出力矩 控制器和壓力表。 6 微丸專家 信宜特科技 工藝與設(shè)備 熱熔擠出機結(jié)構(gòu)圖 7 微丸專家 信宜特科技 工藝與設(shè)備 單螺桿擠出: 無自潔性，物料能黏在軸上不能向前輸送 雙螺桿擠出 同向旋轉(zhuǎn)：低輸送能力，低建壓能力， 高軸向混合能力 異向旋轉(zhuǎn)：高輸送能力，高

3、建壓能力， 低軸向混合能力 多螺桿：不常用 異向同向 8 微丸專家 信宜特科技 工藝與設(shè)備 9 微丸專家 信宜特科技 為什么是雙螺桿 雙螺桿擠出機主要是在一個 “8”字形筒體內(nèi)，由兩根 互相嚙合的螺桿所組成的裝 置。 雙螺桿擠出機則為正向位移 輸送，有強制將物料推向前 進的作用。另一方面，雙螺 桿擠出機在兩根螺桿的嚙合 處還對物料產(chǎn)生剪切作用。 10 微丸專家 信宜特科技 為什么是同向雙螺桿 高速度 高剪切/混合能力 自潔性 同軸之間沒有壓迫效應(yīng) 集成化/熔融、混合、排氣、反應(yīng) 設(shè)計/加工制造 11 微丸專家 信宜特科技 同向雙螺桿的輸送原理 VA VB A B 注意： 嚙合型同向雙螺桿的縱向

4、必須開放，否則，螺桿會發(fā)生干涉而不能嚙合。即螺槽 寬度大于螺棱寬度，縱向有通道。 12 微丸專家 信宜特科技 同向雙螺桿的主要用途 反應(yīng)擠出制備新型聚合物 接枝反應(yīng)改性聚合物 聚合物排氣脫揮 聚合物體系物理共混 各類顆粒填充塑料 制備固體 藥物分散體 13 微丸專家 信宜特科技 螺桿 不同規(guī)格的螺桿 14 微丸專家 信宜特科技 雙孔雙孔 模具 單孔單孔 模具模具1 1 模具模具2 2 15 微丸專家 信宜特科技 幾何參數(shù)的影響 螺桿直徑 長徑比 轉(zhuǎn)向 功率 扭矩 轉(zhuǎn)數(shù)范圍 加熱功率 產(chǎn)量 16 微丸專家 信宜特科技 HME技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用實例 藥物 載體 HME 固體分散體 速釋 緩釋 腸

5、溶 17 微丸專家 信宜特科技 HME常用載體的性質(zhì) 化學(xué)名稱商品名相對分子質(zhì)量熔點范圍玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 乙基纖維素Ethoceln為7100大于190130133 羥丙纖維素Klucel800001150000 焦化溫度 260275 軟化溫度130 聚乙二醇Carbowax1000200003763 Mw6000的溫度 是-17 聚氧化乙烯polyoxWSR10000070000006580-60到-40 聚甲基丙烯酸 酯 EudragitE1000004052 18 HME制備速釋膠囊 Ham 以聚乙二醇（PEG6000 ，PEG10000）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP-k30）、泊洛 沙姆

6、（F-68）作為載體，分為八個組進行實驗。 熱熔擠出技術(shù)制備吲哚美辛速釋膠囊王君君，趙會英，趙一鳴等，制劑技術(shù)，2008 19 熔點：PEG10000PEG6000 在同一操作條件下擠出壓力與扭矩均隨擠出物本身熔點的升高而增大。 HME制備速釋膠囊 表 擠出過程的參數(shù) 20 各處方擠出物膠囊、物理混合物膠囊、純原料藥膠囊的藥物溶出曲線 HME制備速釋膠囊 21 HME制備緩釋膠囊 熱熔擠出前后藥物的HPLC圖譜 擠出前后的HPLC 圖譜可以看出， IBP的出峰時間幾 乎不變，說明IBP 在熱熔擠出過程并 未發(fā)生降解。 熱熔擠出法制備不同載體系統(tǒng)布洛芬緩釋制劑王君君 趙會英，北京化工大學(xué)學(xué)報，2

7、008 22 與普通市售片劑相比, 藥物 自三種不同載體擠出制劑 中的釋放均大為延緩, 12h 時藥物釋放均未達到75%。 EC作為載體的藥物釋放最 慢, 12h釋放僅為20%左右, HPMC為載體時藥物釋放相 對較快, 12h釋放70%左右。 HME制備緩釋膠囊 不同載體熱熔擠出制劑與市售片劑的釋放曲線 23 HME制備緩釋膠囊 電鏡圖直觀地反映出 熱熔擠出制劑橫截面 相較于壓制片劑更為 平滑和致密。 熱熔擠出制劑與片劑的電鏡圖片 24 HME提高溶解度 不同載體制得固體分散體累積溶出率 從圖中看出，泊洛沙姆-188 溶出率高于其他輔料， 說明泊洛沙姆-188 適合作為載體。 熔融擠出法制備

8、穿心蓮內(nèi)酯固體分散體的研究陳鳳珍，李慶國等，中藥材，2011,12 25 HME提高溶解度 熔融擠出法要比熔融法和溶劑法制備固體分散體的累計 溶出率高，且比市售穿心蓮內(nèi)酯片溶出率高一倍。 不同制備方法制得的穿心蓮內(nèi)酯固體分散體的累積溶曲線 26 HME在藥物制劑方面的應(yīng)用 Crowley等分別用HME技術(shù) 和粉末直接壓片技術(shù)制備 了愈創(chuàng)木酚甘油醚的乙基 纖維素( EC)骨架片, 將兩者 作了對比研究后發(fā)現(xiàn), HME 技術(shù)制備的EC骨架片, 內(nèi)部 孔徑較小, 孔隙率較低, 體 外釋藥規(guī)律與Higuchi模型 較好吻合, 釋藥速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢 于壓制片。 Bruce等用單螺桿擠出機, 以 丙烯酸樹脂S100( Eudragit S100)為骨架, 制備了5-氨基 水楊酸的結(jié)腸靶向制劑。 研究發(fā)現(xiàn), 制得的片劑在酸 性環(huán)境中釋藥量10%, 在 pH7. 4的磷酸鹽緩沖液中按 擴散和溶蝕2種機制緩慢釋 藥。 27 在各種樂于為患者所接受的劑型中，口腔速崩片是眾多制 藥公司的選擇。近年來，許多科學(xué)家致力于將熱熔擠出技 術(shù)應(yīng)用于該產(chǎn)品的開發(fā)Sherry 等人開發(fā)出了一種非甾體抗 炎藥和撲熱息痛的口腔速崩片其制備過程是將非甾體抗炎 藥和撲熱息痛與糖醇類載體（甘露醇 山梨醇）混合后，在 高于糖醇類載體熔點的溫度下熱熔擠出 所得熔融物冷卻固 化后粉碎與其他組分混合后壓片即得。