肺孢子菌肺炎

1、肺孢子菌肺炎 的診 治 （PCP） 概述概述 n肺孢子菌肺炎(Pneumocystis pneumonia, PCP) 的病原菌為人肺孢子菌(Pneumocystis jiroveci， PC)，見于嚴(yán)重免疫缺陷患者，如HIV感染/AIDS、 惡性腫瘤、白血病、器官移植患者，合并結(jié)締組 織疾病也是高危人群，無任何免疫缺陷基礎(chǔ)的也 有患病報道。 歷史回顧歷史回顧 n1909年，Chagas首先發(fā)現(xiàn)該病的病原體，但誤認(rèn) 為是克氏錐蟲的一種。 n1912年，Carinii改稱為肺孢子蟲。 n19091980s， 直被歸類為原蟲。 n1988年，DNA分析發(fā)PC 一現(xiàn)PC為一類缺乏麥角 甾醇的真菌。

2、n2002年， 感染不同哺乳動物的PC在DNA水平上 存在差異，感染人的PC正式更名為耶氏肺孢子菌 （Pneumocystis jiroveci，PC），中文名為人肺 孢子菌，引起的肺炎稱為肺孢子菌肺炎（PCP）。 流行病學(xué)流行病學(xué) n人群傳播途徑未知 n傳統(tǒng)觀念兒童時期潛伏體內(nèi)病原菌激活發(fā)病。 但有爭議，因為正常人群的BALF中未發(fā)現(xiàn)PC， 且復(fù)發(fā)的PCP患者其病原菌證實含有不同的基因 型。 n人與人之間的傳播，在一小部分人群研究證實可 能存在 病理生理病理生理 n人肺孢子菌經(jīng)呼吸道吸入后感染機(jī)體I型肺泡細(xì)胞, 在免疫功能正常的宿主中依靠巨噬細(xì)胞的吞噬作 用和T細(xì)胞免疫反應(yīng)可將其成功清除,而

3、在免疫功 能嚴(yán)重受損的宿主則人肺孢子菌可不斷增殖,使肺 泡腔內(nèi)充滿菌體及泡沫狀嗜酸性物質(zhì),致肺間質(zhì)增 厚、氧交換障礙,最終可引起肺間質(zhì)纖維化。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) n主要癥狀為咳嗽、常為刺激性干咳，后期有少量 粘液痰；發(fā)熱、多為持續(xù)性高熱；呼吸困難進(jìn)行 性加重。 n咳嗽、發(fā)熱及呼吸困難稱為PCP“三聯(lián)征”，是 PCP的典型臨床癥狀。 n體征：肺部陽性體征缺少或聞及少許散在濕羅音。 n癥狀和影像學(xué)的嚴(yán)重程度與體征不一致為PCP的 典型臨床征象。 胸部影像學(xué)胸部影像學(xué) 胸片 n兩肺彌漫性網(wǎng)狀、小結(jié)節(jié)間質(zhì)性浸潤征象，雙肺 彌漫性斑片狀磨玻璃樣影，始于肺門向外彌漫呈 蝶形磨玻璃樣影。 n1039的早期P

4、CP患者胸片表現(xiàn)正?；蚪咏?正常。 雙肺對稱性、以肺門為中心網(wǎng)狀結(jié)節(jié)病變 雙肺對稱性、以肺門為中心滲出性病變 n胸部CT的典型表現(xiàn) 間質(zhì)性病變影,小葉間隔增厚; 磨玻璃樣影,片狀、大片狀模糊狀影,不掩蓋血 管紋理; 馬賽克樣影,斑片狀磨玻璃樣影及網(wǎng)絡(luò)狀影相間 存在; 常累及雙肺,呈彌漫性及對稱性分布,肺尖及肺 底少有病變累及。 雙肺對稱性、以肺門為中心滲出病變 n胸部CT的不典型表現(xiàn)（約占患者的10 % ） 病變不對稱性,累及肺尖及肺底部; 肺葉、段或孤立性病變; 肺囊性或蜂窩狀空洞; 胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大和/ 或少量胸腔積液; 可并發(fā)間質(zhì)性肺氣腫、氣胸或縱隔氣腫。 n給予PCP治療后，影像學(xué)吸收

5、晚于臨床癥狀改善。 胸片:雙肺間質(zhì)紋理增厚,伴左下肺斑片影 肺CT-1:雙肺間質(zhì)增多紊亂,肺野內(nèi)見大量斑片狀及 條索狀高密度影 肺CT-2: SMZco治療1個月后復(fù)查,雙肺間質(zhì)病變明 顯改善 胸片:雙肺間質(zhì)紋理厚,以雙下肺較明顯 肺CT-1:雙肺彌漫間質(zhì)炎癥并局限性肺氣腫 肺CT-2: SMZco治療1個月后復(fù)查,雙肺間質(zhì)炎癥改 變明顯改善 實驗室檢查實驗室檢查 n白細(xì)胞計數(shù)正?；驕p少 n血清乳酸脫氫酶(LDH) 上升 n動脈血氧分壓及氧飽和度下降 nPCP 的臨床及實驗室檢查均不具特異性,故其確診 有賴于病原體的檢出。 n實驗室尚不能對PC 進(jìn)行培養(yǎng),主要通過涂片銀染 色鏡檢。PC 主要在

6、肺泡內(nèi)繁殖,滋養(yǎng)體附著肺泡 上皮細(xì)胞,進(jìn)入支氣管多為包囊。因此,難以檢查到 滋養(yǎng)體,多僅發(fā)現(xiàn)包囊。 病原學(xué)診斷病原學(xué)診斷 n通過痰液排出菌量少,加之患者無痰或少痰,因此痰 的PC 檢出率低,一般痰液檢查達(dá)不到診斷要求。 n誘導(dǎo)痰可提高痰檢的陽性率,由于規(guī)范操作不一,陽 性率可為15 %90 %。 n支氣管灌洗液(BALF) 是確診PCP 的基礎(chǔ)方 法,BAL F 檢查的陽性率可達(dá)86 %96 %。 n施行經(jīng)支氣管鏡或經(jīng)皮針刺肺活檢( TBLB) , 在組 織切片中檢查PC , 其結(jié)果與BAL F 法接近, 陽性 率達(dá)90 %95 % ,BALF 及TBLB 聯(lián)合檢查, 陽性 率可接近100 %

7、。 分子生物學(xué)檢測分子生物學(xué)檢測 n以PCR 為基礎(chǔ)的基因診斷技術(shù)可有效檢測標(biāo)本中 的PC 的DNA ,且不受PC 的形態(tài)及生活時期的限 制,診斷的敏感性及特異性高。 n可采用BAL F、痰液、誘導(dǎo)痰液、口咽部洗滌液、 鼻咽部吸引液、血清或血液等標(biāo)本進(jìn)行檢測。 血清免疫學(xué)檢測血清免疫學(xué)檢測 n檢測方法有EL ISA 、間接熒光試驗、免疫印跡試 驗等檢測血清的抗PC 抗體。 n由于AIDS 患者免疫缺陷,產(chǎn)生抗體的能力低,而正 常人群抗PC 抗體陽性率為50 %60 %,因而血清 免疫學(xué)對PCP 的診斷價值不大。 藥物治療藥物治療 nPCP 是有特效藥物治療的,成功治療的關(guān)鍵是早期 診斷,即時治

8、療。 n患者若出現(xiàn)PCP 的臨床征象及中、重度低氧血癥, 宜盡早進(jìn)行經(jīng)驗性治療。 復(fù)方磺胺甲基異惡唑(SMZco ,復(fù)方新諾明) nSMZ和TMP的復(fù)合制劑。 n療效確切,且較為經(jīng)濟(jì),服用方便,為治療PCP 的首 選藥物。 n對于高度懷疑而未明確者，也是首選的試驗性治 療藥物。 n作用機(jī)理為阻斷PC 的葉酸合成。 n規(guī)格：片劑：含SMZ0.4g、TMP0.08g；針劑： 2ml(含SMZ0.4g、TMP0.08g)。 n通常成人的治療劑量為SMZ 70 100 mg/ ( kgd) , TMP 15 20mg/ ( kgd) , 療程3 4 周。 通常用SMZCo 2 片, 3 次/d。 復(fù)方

9、磺胺甲基異惡唑(SMZco ,復(fù)方新諾明) n治療AIDS 的PCP 有效率為80 %95 % ,而非 AIDS 的PCP 有效率為60 %80 %。 n盡管該藥物的不良反應(yīng)較嚴(yán)重,可產(chǎn)生胃腸道癥狀、 肝功能損害、血液系統(tǒng)反應(yīng)、發(fā)熱及皮疹過敏反 應(yīng)等,但療效明顯優(yōu)于其他藥物。 n磺胺類藥物可誘導(dǎo)PC 的二氫蝶呤酯合成酶發(fā)生 突變而對該藥產(chǎn)生耐藥。 戊烷脒（噴他脒，pentamidine） n最先用于治療PCP的藥物,其治療肺孢子菌肺炎的 機(jī)制尚不清楚, 常常作為二線治療方案。 n常見的不良反應(yīng)包括:低血壓、心律失常、低血糖 和腎損害。副作用發(fā)生比例高達(dá)80%。 n臨床療效與SMZco相近,但由

10、于潛在毒性大,不良 反應(yīng)發(fā)生率高,主要用于因SMZco的不良反應(yīng)或治 療無效的患者。 克林霉素聯(lián)合伯氨奎 （clindamycin/primaquine） n治療輕、中度PCP同樣有效, 但目前的機(jī)制尚不清 楚, 可以作為不能耐受或磺胺和戊烷脒治療失敗的 三線選擇, 其常見的不良反應(yīng)為皮疹、發(fā)熱、粒細(xì) 胞減少癥、胃腸道反應(yīng)。 備選方案 n氨苯砜（dapsone）、阿托喹酮（atovaquone）、 三甲曲沙（trimetrexate）等也可以作為PCP 治療 的備選方案。 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 n對于中、重度PCP（PaO2 35 mmHg）患者,在抗PCP治療的 24 72 h 內(nèi)應(yīng)開始糖皮

11、質(zhì)激素治療。 n可緩解缺氧,改善癥狀,減輕肺纖維化,并降低磺胺 藥物治療的不良反應(yīng),從而改善患者的預(yù)后。 n國外（1990）一專家共識建議：40mg Bid d1-5， 40mg qd d6-10，20mg qd至第21d為療程。 卡泊芬凈卡泊芬凈目前, 應(yīng)用卡泊 芬凈治療PCP還只是個例報道 n為棘白菌素類抗真菌藥物。 n抑制-(1,3)-D-葡聚糖的合成導(dǎo)致細(xì)胞壁完整性和 滲透穩(wěn)定性的破壞及細(xì)胞溶解,為抗PC的機(jī)制。 n目前已有人應(yīng)用卡泊芬凈治療嬰兒型PCP、器官 移植后PCP 、老年人PCP,取得了較好的療效。 國內(nèi)文獻(xiàn)1 劉一等.卡泊芬凈治療腎移植術(shù)后肺孢子菌肺炎1例.實用醫(yī)學(xué)雜志，2

12、008， 24（6）：1078. n患者男, 25 歲, 因“ 慢性腎功能不全行同種 異體腎移植, 術(shù)后口服“驍悉、新山地明、強(qiáng)的松 三聯(lián)抗排異治療3月，咳嗽咳痰伴活動后氣短、發(fā) 熱1周”入院。肺部CT: 雙肺磨玻璃樣改變。行經(jīng) 支氣管鏡肺泡灌洗查到PC。SMZCo 2 片，3次/d 口服, 甲強(qiáng)龍40mg, 2 次/d。治療近1 周病情無改 善, 因腎功能異常,未增加磺胺劑量。加用卡泊芬 凈70 mg, 次日改為50 mg, 連用2d, 后減為33 mg, 連用3 d, 4天后患者呼吸困難明顯減輕, 體溫恢復(fù) 正常,復(fù)查血?dú)馐镜脱跹Y明顯改善, 復(fù)查肺CT: 雙 肺病變有所吸收。 治療前 治

13、療后 國內(nèi)文獻(xiàn)2 張進(jìn)川等.卡泊芬凈治療老年卡氏肺孢子菌肺炎一例.中華結(jié)核和呼吸雜志， 2006，29（7）：463-465. n患者男性，93歲，有COPD病史30余年，曾有多次肺炎及 反復(fù)抗生素使用史，有機(jī)械通氣史1次。因呼吸困難、發(fā) 熱，胸片提示右下肺滲出病變，行氣管插管后氣切機(jī)械通 氣，先后多種抗生素治療歷時30天，體溫仍在38.0左右。 查2次痰涂片六胺銀或吉姆薩染色查到PC，且PCR陽性。 用SMZCo 2g，分2次治療，2次查痰涂片PC轉(zhuǎn)陰，16天 后停用。后痰中再次查到PC，給予SMZCo 3g，分2次， 體溫未達(dá)正常，第16天痰涂片PC仍陽性，尿量減少，尿 中出現(xiàn)磺胺結(jié)晶而停藥，痰培養(yǎng)為熱帶念珠菌，用卡泊芬 凈首日70mg（等分2次），以后50mg/d靜脈注射10d，遞 減為35mg/d，體溫5d內(nèi)正常，第5周改為50mg/2d，復(fù)查 菌陰，療程共42d。 治療前 治療后 國外文獻(xiàn)1例 Annaloro，et al.Caspofungin treatment of Pneumocystis p