驗(yàn)證總計(jì)劃與年度驗(yàn)證計(jì)劃

1、文件標(biāo)題驗(yàn)證總計(jì)劃文件編碼yz/akts-001版本號(hào)00起草人起草日期2013年月日審核人審核日期2013年月日審核人審核日期2013年月日批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期2013年月日生效日期2013年月日頁(yè) 數(shù)共 8 頁(yè)1. 驗(yàn)證方針與本文件的目的1.1 驗(yàn)證方針gmp是保證生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品的唯一手段，而驗(yàn)證是證明和保證關(guān)鍵生產(chǎn)要素，包括設(shè)施、系統(tǒng)、儀器設(shè)備、生產(chǎn)工藝、分析方法、清潔規(guī)程以及消毒/滅菌規(guī)程符合既定要求的公認(rèn)方法。 沒(méi)有良好有效的驗(yàn)證工作，就談不上gmp管理體系的有效，也就無(wú)法保證藥品的質(zhì)量。因此，驗(yàn)證工作是gmp管理的最重要工作之一。鑒于驗(yàn)證工作的如此重要性，本公司將驗(yàn)證工作放在

2、gmp管理的重要位置，并給予高度重視。為此提出下列驗(yàn)證方針：l 充分認(rèn)識(shí)，高度重視；建立規(guī)程、依規(guī)行事；客觀記錄、慎重結(jié)論；資源保證。所有新的關(guān)鍵方法、規(guī)程、工藝及新的關(guān)鍵系統(tǒng)、設(shè)備在投入使用前應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。l 當(dāng)發(fā)生的變更影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，所涉及的變更應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。l 當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)發(fā)生漂移時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。l 關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。l 檢驗(yàn)方法發(fā)生變化時(shí)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。1.2 本文件的目的本驗(yàn)證總計(jì)劃（vmp）根據(jù)本公司驗(yàn)證管理規(guī)程（文件號(hào)xxxxx）制定，概括地描述了本公司應(yīng)該進(jìn)行的驗(yàn)證和確認(rèn)活動(dòng)的管理原則，包括驗(yàn)證方針、組織機(jī)構(gòu)、范圍領(lǐng)域、文件管理、計(jì)劃安排、實(shí)施程序、簡(jiǎn)要方法和可接受標(biāo)

3、準(zhǔn)等，以確保本公司的驗(yàn)證工作按照規(guī)定得到良好執(zhí)行，滿足gmp有關(guān)驗(yàn)證的要求。本驗(yàn)證總計(jì)劃是公司驗(yàn)證工作的跨年度的通用指導(dǎo)性管理文件，公司有關(guān)部門(mén)可根據(jù)具體情況以“年度（階段）驗(yàn)證計(jì)劃”具體化當(dāng)年的驗(yàn)證活動(dòng)，也可以“項(xiàng)目（如新建車間、特別項(xiàng)目）驗(yàn)證計(jì)劃”對(duì)“年度驗(yàn)證計(jì)劃”進(jìn)一步細(xì)化，以清晰文件，方便工作。2 一般概述2.1 公司簡(jiǎn)介l 公司基本情況公司全稱是 ，公司成立于_年，專門(mén)從事于_類產(chǎn)品的研究、開(kāi)發(fā)和商品化生產(chǎn)。公司現(xiàn)有xx 個(gè)生產(chǎn)車間,車間面積共計(jì)_多平方米，符合中國(guó)gmp標(biāo)準(zhǔn)，已通過(guò) xx認(rèn)證。_年本公司原料藥的年產(chǎn)量達(dá)xx。簡(jiǎn)要介紹公司平面布局情況、品種情況、車間情況、生產(chǎn)能力情況

4、、倉(cāng)庫(kù)情況、其他建筑物情況。 “附錄1 ，公司總平面布局圖”l 人員概況及公司組織機(jī)構(gòu)圖簡(jiǎn)要介紹公司人力情況：公司組織機(jī)構(gòu)圖（見(jiàn)附錄2，公司組織機(jī)構(gòu)圖）。2.2工藝概述工藝流程圖簡(jiǎn)要介紹（見(jiàn)附錄3，工藝流程圖）生產(chǎn)線介紹（前處理、發(fā)酵、合成、精制、公用設(shè)施）操作流程（人員流程、物料流程、樣品流程、環(huán)境控制）（可以附件形式列出）2.3產(chǎn)品概述產(chǎn)品列表，注明生產(chǎn)地點(diǎn)序號(hào)藥品名稱規(guī)格生產(chǎn)地點(diǎn)12342.4本驗(yàn)證總計(jì)劃制定的背景為開(kāi)拓海外市場(chǎng)，為了保證公司原料藥的生產(chǎn)符合中國(guó)、ich、歐美等相關(guān)gmp法規(guī)和指南的要求，接受可能的gmp審計(jì)/檢查，特別制定此vmp。2.5驗(yàn)證范圍本驗(yàn)證總計(jì)劃覆蓋本公司全

5、部劑型和品種，包括xxx原料藥涉及的工藝驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、生產(chǎn)/檢驗(yàn)設(shè)備驗(yàn)證以及所涉及的廠房及輔助系統(tǒng)驗(yàn)證。具體包括： 關(guān)鍵生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備確認(rèn)。 分析方法驗(yàn)證。 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和變更驗(yàn)證 清潔規(guī)程或清潔規(guī)程驗(yàn)證。 消毒/滅菌規(guī)程驗(yàn)證 變更驗(yàn)證 例行的再驗(yàn)證2.2 驗(yàn)證基本要求依據(jù)本驗(yàn)證總計(jì)劃制訂“年度（階段）驗(yàn)證計(jì)劃”或“項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃”；根據(jù)“年度（階段）驗(yàn)證計(jì)劃”或“項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃”制訂具體驗(yàn)證對(duì)象的驗(yàn)證方案；驗(yàn)證方案應(yīng)經(jīng)過(guò)相關(guān)部門(mén)的審核和批準(zhǔn)；成立驗(yàn)證小組，對(duì)驗(yàn)證方案進(jìn)行培訓(xùn)，以確保驗(yàn)證小組成員能正確執(zhí)行驗(yàn)證方案；驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后，驗(yàn)證小組，按驗(yàn)證方案執(zhí)行驗(yàn)證。當(dāng)驗(yàn)證結(jié)束后，所有的驗(yàn)

6、證結(jié)果必須記錄并評(píng)估，并應(yīng)該包括所有的偏差和漏項(xiàng)，最后給出驗(yàn)證結(jié)論。所有的驗(yàn)證文件必須為我公司自己完成的文件，供應(yīng)商提供的驗(yàn)證文件與報(bào)告可以供參考。3 驗(yàn)證組織結(jié)構(gòu)及人員職責(zé)3.1 組織結(jié)構(gòu)圖驗(yàn)證管理委員會(huì)主任：副總經(jīng)理（質(zhì)量）委員： qa經(jīng)理、qc經(jīng)理、生產(chǎn)保障部經(jīng)理、生產(chǎn)部經(jīng)理、各車間主任工作小組-公用工程組長(zhǎng)-生產(chǎn)保障部人員-qa人員-相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組-設(shè)備組長(zhǎng)-生產(chǎn)保障部人員-qa人員-相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組-分析方法組長(zhǎng)-qc人員- qa人員-相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組-工藝組長(zhǎng)-生產(chǎn)人員- qa人員- qc人員-相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員3.2 驗(yàn)證委員會(huì)本公司驗(yàn)證工作的最高領(lǐng)導(dǎo)和組

7、織機(jī)構(gòu)，驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人為副總經(jīng)理（質(zhì)量），由qa經(jīng)理、qc經(jīng)理、生產(chǎn)保障部經(jīng)理、生產(chǎn)部經(jīng)理、各車間主任做為委員組成驗(yàn)證委員會(huì)。（根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整）3.3 驗(yàn)證小組驗(yàn)證小組是為完成每個(gè)項(xiàng)目驗(yàn)證工作而成立的工作小組，該小組應(yīng)是多學(xué)科的，組長(zhǎng)由熟悉本項(xiàng)目驗(yàn)證要求的人員擔(dān)任，小組成員掌握的技術(shù)能協(xié)助驗(yàn)證和確認(rèn)工作的圓滿完成。組長(zhǎng)一般由驗(yàn)證委員會(huì)根據(jù)實(shí)際情況指定，小組成員由驗(yàn)證組長(zhǎng)在起草驗(yàn)證方案時(shí)根據(jù)要求指定。3.4 職責(zé)3.4.1 驗(yàn)證委員會(huì)職責(zé)人員職責(zé)總負(fù)責(zé)人l 帶領(lǐng)驗(yàn)證委員會(huì)，按照本驗(yàn)證總計(jì)劃與各項(xiàng)次級(jí)驗(yàn)證計(jì)劃，領(lǐng)導(dǎo)和組織本公司的全部驗(yàn)證活動(dòng)的發(fā)動(dòng)和實(shí)施。l 參與驗(yàn)證方案與驗(yàn)證報(bào)告的審核；l 確保為

8、相關(guān)部門(mén)的驗(yàn)證工作提供足夠的資源，以達(dá)到vmp中規(guī)定的驗(yàn)證目標(biāo)，并符合gmp要求。xxl 組織本驗(yàn)證總計(jì)劃的起草；l 審核驗(yàn)證總計(jì)劃，確保驗(yàn)證活動(dòng)計(jì)劃符合gmp要求；l 確保各項(xiàng)驗(yàn)證活動(dòng)按gmp要求開(kāi)展和實(shí)施；l 批準(zhǔn)驗(yàn)證方案與驗(yàn)證報(bào)告；l 驗(yàn)證活動(dòng)中偏差調(diào)查結(jié)論的批準(zhǔn)；l 建立驗(yàn)證檔案。qa經(jīng)理l 確保按照qa合格標(biāo)準(zhǔn)及gmp要求完成所有的驗(yàn)證和確認(rèn)；l 審核驗(yàn)證計(jì)劃、方案和報(bào)告；l 驗(yàn)證過(guò)程偏差的調(diào)查；l 驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作；l 根據(jù)批準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告發(fā)放驗(yàn)證合格證書(shū)驗(yàn)證委員會(huì)其他成員l 審核驗(yàn)證計(jì)劃、方案和報(bào)告。參與和支持有關(guān)驗(yàn)證的實(shí)施，確保正式生產(chǎn)使用的設(shè)施、設(shè)備、工藝、檢驗(yàn)方法和系統(tǒng)等經(jīng)過(guò)驗(yàn)

9、證。3.4.2 驗(yàn)證小組職責(zé)人員職責(zé)驗(yàn)證組長(zhǎng)組織起草本小組負(fù)責(zé)的驗(yàn)證項(xiàng)目的驗(yàn)證方案、組織項(xiàng)目的具體驗(yàn)證、督促驗(yàn)證小組成員按照驗(yàn)證方案的要求做好驗(yàn)證記錄、起草驗(yàn)證報(bào)告、整理驗(yàn)證檔案；當(dāng)漏項(xiàng)或偏差發(fā)生時(shí)，負(fù)責(zé)對(duì)其評(píng)估并報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)；組織相關(guān)的驗(yàn)證培訓(xùn)。驗(yàn)證小組成員協(xié)助起草驗(yàn)證方案和報(bào)告、按照方案參與實(shí)施驗(yàn)證、并做好記錄、例外情況及時(shí)匯報(bào)和記錄。3.4.3 驗(yàn)證培訓(xùn)公司所有驗(yàn)證管理人員和操作人員都應(yīng)參加所參與的驗(yàn)證方案的培訓(xùn)，該培訓(xùn)應(yīng)被記錄備案。驗(yàn)證過(guò)程中，驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案以及驗(yàn)證中應(yīng)該掌握的技能的培訓(xùn)，應(yīng)遵循培訓(xùn)管理辦法。4 驗(yàn)證計(jì)劃、方案、報(bào)告的起草審批程序4.1 驗(yàn)證計(jì)劃由質(zhì)量受權(quán)人起

10、草，驗(yàn)證方案和報(bào)告由驗(yàn)證小組組織起草。 4.2 以上文件的審核由驗(yàn)證委員會(huì)全體成員審核。4.3 所有驗(yàn)證計(jì)劃、方案、報(bào)告均由驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)人(或qa)批準(zhǔn)。（此處據(jù)實(shí)際情況調(diào)整）5 文件5.1 文件范圍驗(yàn)證文件包括驗(yàn)證計(jì)劃、方案、記錄、報(bào)告和驗(yàn)證證書(shū)。5.1.1 驗(yàn)證計(jì)劃包括“驗(yàn)證總計(jì)劃”、“年度（或階段）的驗(yàn)證計(jì)劃”以及“項(xiàng)目（或分項(xiàng)）驗(yàn)證計(jì)劃”，是對(duì)本公司全部、某個(gè)年度（階段）或者某個(gè)項(xiàng)目的驗(yàn)證工作的規(guī)劃和要求。內(nèi)容一般包括：項(xiàng)目概述、驗(yàn)證的范圍、所遵循的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，被驗(yàn)證的領(lǐng)域和對(duì)象、驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)，驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證文件管理要求，驗(yàn)證大體進(jìn)度計(jì)劃等內(nèi)容。5.1.2 驗(yàn)證方案一個(gè)描述某個(gè)

11、具體驗(yàn)證項(xiàng)目如何進(jìn)行驗(yàn)證、并確定驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的書(shū)面方案。通常由三大部份組成：一是驗(yàn)證項(xiàng)目概述，闡述需要檢查、校正及試驗(yàn)的具體內(nèi)容；二是對(duì)需要驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方法，即檢查及試驗(yàn)達(dá)到什么要求以及如何檢查的方法；三是記錄格式，即檢查及試驗(yàn)應(yīng)記錄的內(nèi)容、結(jié)果及評(píng)估意見(jiàn)。5.1.3 驗(yàn)證報(bào)告對(duì)驗(yàn)證方案及已完成驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果、漏項(xiàng)及發(fā)生的偏差等進(jìn)行回顧、審核并做出評(píng)估的說(shuō)明文件。與方案的內(nèi)容一致的可以不重復(fù)方案內(nèi)容，僅寫(xiě)明與對(duì)應(yīng)的方案相同即可。5.2 文件內(nèi)容與文件格式的一般要求5.2.1 方案和報(bào)告1文件題目、文件編號(hào)及版本號(hào)，報(bào)告中應(yīng)有對(duì)應(yīng)的方案編號(hào)。2目錄、文件頁(yè)碼，如：第x頁(yè)共y頁(yè)

12、。3文件簽字，包括起草、審核和批準(zhǔn)。4文件分發(fā)的對(duì)象。5驗(yàn)證項(xiàng)目的基本情況概述。6每個(gè)關(guān)鍵驗(yàn)證項(xiàng)目的簡(jiǎn)述，具體詳細(xì)的驗(yàn)證方法和程序描述，可接受的確認(rèn)及合格標(biāo)準(zhǔn)，觀察或檢測(cè)結(jié)果記錄表格等。7驗(yàn)證實(shí)施的時(shí)間計(jì)劃安排。8適用于本項(xiàng)目的其它相關(guān)文件的參引（如sop、指導(dǎo)文件等）9偏差的處理方案，報(bào)告中應(yīng)有每個(gè)偏差的處理情況總結(jié)與記錄。10報(bào)告是對(duì)每一個(gè)驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)的總結(jié)，包括結(jié)論、確認(rèn)和建議。11文件變更歷史/修訂原因。12附錄，如包括的原始數(shù)據(jù)及其它支持性信息等。無(wú)法存放在文件附錄中的文件，要有足夠的參引。（以上格式應(yīng)與實(shí)際的驗(yàn)證格式一致）對(duì)一些特別簡(jiǎn)單的驗(yàn)證項(xiàng)目，可將方案和報(bào)告一體化。驗(yàn)證執(zhí)行時(shí)可直

13、接將檢測(cè)數(shù)據(jù)填在方案的記錄表格中，由此形成驗(yàn)證報(bào)告。5.2.2 驗(yàn)證記錄驗(yàn)證記錄是在驗(yàn)證過(guò)程中的實(shí)驗(yàn)、校驗(yàn)以及檢查的記錄，格式可以是日常的記錄格式，也可以是在方案中為了此驗(yàn)證而專門(mén)設(shè)計(jì)的記錄格式，具體的記錄格式可以在附錄中，也可以按照5.2.2方案。5.3 驗(yàn)證文件的編號(hào)每個(gè)驗(yàn)證的項(xiàng)目，其驗(yàn)證文件的編號(hào)是唯一的。不同驗(yàn)證項(xiàng)目，驗(yàn)證文件的編號(hào)不能重復(fù)。驗(yàn)證文件的編號(hào)按照如下表所示方式：驗(yàn)證項(xiàng)目方案編號(hào)方法報(bào)告編號(hào)方法備注xxx分析方法?！?”為代表兩位數(shù)字，采用流水號(hào)的方法給出。公用設(shè)備、系統(tǒng)清潔驗(yàn)證主廠房生產(chǎn)設(shè)備xx車間生產(chǎn)設(shè)備分析儀器xx工藝驗(yàn)證xx工藝驗(yàn)證xx工藝驗(yàn)證xx工藝驗(yàn)證（以上僅供

14、參考，根據(jù)實(shí)際情況描述或參引管理程序）5.4 驗(yàn)證文件歸檔 所有文件都應(yīng)該在驗(yàn)證結(jié)束后，由驗(yàn)證小組組長(zhǎng)負(fù)責(zé)整理，將所有驗(yàn)證文件的原件交負(fù)責(zé)存檔的qa存放在一個(gè)安全的地方，可隨時(shí)進(jìn)行調(diào)閱和審核，方案和驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告必須至少存放15年，驗(yàn)證經(jīng)理應(yīng)建立并保存所有驗(yàn)證檔案的索引。驗(yàn)證過(guò)程的記錄作為驗(yàn)證報(bào)告的附屬檔案與驗(yàn)證報(bào)告一起保存。6 驗(yàn)證實(shí)施6.1 驗(yàn)證前的準(zhǔn)備6.1.1安全與健康對(duì)設(shè)備安全檢查之前，不能進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)工作。這些安全檢查記錄必須歸檔，并且檢查合格。驗(yàn)證或確認(rèn)執(zhí)行時(shí)，必須遵循相應(yīng)的公司安全和健康預(yù)防措施及原則。6.1.2 校驗(yàn)在驗(yàn)證方案準(zhǔn)備階段，應(yīng)確定使用的驗(yàn)證用的相關(guān)儀器儀表及設(shè)備

15、上的儀表是經(jīng)過(guò)校驗(yàn)的。校驗(yàn)儀器應(yīng)根據(jù)相關(guān)sop進(jìn)行校驗(yàn)且可追溯，有校驗(yàn)記錄。所有校準(zhǔn)儀器都要貼上標(biāo)簽以示校準(zhǔn)狀態(tài)。6.2 可能涉及到的驗(yàn)證類型與選用原則6.2.1 預(yù)驗(yàn)證預(yù)驗(yàn)證指一項(xiàng)工藝、過(guò)程、系統(tǒng)、設(shè)備、方法等在正式投入使用前進(jìn)行的，按照預(yù)定驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證。是考察和確認(rèn)驗(yàn)證對(duì)象有效、可靠及有良好重現(xiàn)性，以評(píng)價(jià)是否可投入使用的依據(jù)。預(yù)驗(yàn)證一般需要有比較充分和完整的設(shè)備、產(chǎn)品和工藝的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)資料。引入新產(chǎn)品、新設(shè)備以及新的生產(chǎn)工藝時(shí)應(yīng)用預(yù)驗(yàn)證的方式，預(yù)驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝、新設(shè)備從研究、試車階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，工藝或設(shè)備是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)?？赡艿那闆r下，預(yù)驗(yàn)證應(yīng)是第一選擇的驗(yàn)證

16、類型。6.2.2 同步驗(yàn)證在不適合預(yù)驗(yàn)證的情況下的退步選擇。指在投入正式生產(chǎn)使用的同時(shí)，對(duì)某一驗(yàn)證項(xiàng)目進(jìn)行的驗(yàn)證，即從實(shí)際使用和運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證的依據(jù)，以證明驗(yàn)證對(duì)象達(dá)到預(yù)定要求的一系列活動(dòng)。同步驗(yàn)證實(shí)際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗(yàn)證結(jié)果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)，從而證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到預(yù)計(jì)要求。原則上，高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌產(chǎn)品和生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的初始驗(yàn)證或高風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵工藝步驟（如除菌過(guò)濾工藝）的變更驗(yàn)證不適用同步驗(yàn)證。6.2.3 回顧性驗(yàn)證對(duì)于已經(jīng)投入使用一段時(shí)間、無(wú)論是否經(jīng)歷過(guò)任何驗(yàn)證的驗(yàn)證對(duì)象，進(jìn)行歷史數(shù)據(jù)的收集、總結(jié)和分析，得出是否符合

17、預(yù)定要求的結(jié)論的一種驗(yàn)證?；仡櫺则?yàn)證的樣本數(shù)應(yīng)足夠的大，最少不少于10個(gè)樣本。與初始使用時(shí)比較發(fā)生過(guò)重大變化的驗(yàn)證對(duì)象不適合回顧性驗(yàn)證。6.2.4 再驗(yàn)證指一項(xiàng)工藝、過(guò)程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備需要進(jìn)行定期再驗(yàn)證。 6.2.5 變更驗(yàn)證指一項(xiàng)工藝、過(guò)程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后，發(fā)生了重大變更，對(duì)變更后是否仍有效和可靠進(jìn)行的再驗(yàn)證。6.3 驗(yàn)證的實(shí)施流程按照本計(jì)劃，成立驗(yàn)證小組，起草驗(yàn)證方案，驗(yàn)證方案經(jīng)批準(zhǔn)后，由驗(yàn)證小組實(shí)施，結(jié)束后形成驗(yàn)證報(bào)告，并經(jīng)qa經(jīng)理評(píng)價(jià)和批準(zhǔn)，驗(yàn)證小組將所有驗(yàn)證文件整理

18、交qa歸檔。（此處可結(jié)合2.4部分做一個(gè)流程圖。）6.4 本驗(yàn)證總計(jì)劃主要覆蓋的驗(yàn)證對(duì)象6.4.1 關(guān)鍵生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備確認(rèn)6.4.2 分析方法驗(yàn)證6.4.3 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證6.4.4 清潔規(guī)程6.4.5 消毒/滅菌規(guī)程驗(yàn)證6.4.6 例行的再驗(yàn)證6.4.7 變更驗(yàn)證6.5 驗(yàn)證的時(shí)間計(jì)劃安排本驗(yàn)證總計(jì)劃為指導(dǎo)和原則性文件，它應(yīng)為“年度（階段）驗(yàn)證計(jì)劃”和/或“項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃”所支持。驗(yàn)證工作的時(shí)間計(jì)劃安排將“年度（階段）驗(yàn)證計(jì)劃”和/或“項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃”中說(shuō)明。7 驗(yàn)證方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)每個(gè)具體驗(yàn)證必須按照驗(yàn)證總計(jì)劃和/或次級(jí)驗(yàn)證計(jì)劃的要求制定具體的驗(yàn)證方案，驗(yàn)證方案中應(yīng)詳細(xì)描述所使用的驗(yàn)證方法和驗(yàn)證

19、可接受標(biāo)準(zhǔn)。各類驗(yàn)證的驗(yàn)證方法和驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)本公司以下規(guī)程，結(jié)合具體驗(yàn)證的驗(yàn)證目的等建立和制定。7.1 設(shè)備及公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證7.1.1 設(shè)備及公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證的內(nèi)容包括預(yù)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。7.1.2 預(yù)確認(rèn) 目的：對(duì)待訂購(gòu)設(shè)備或設(shè)施技術(shù)指標(biāo)適用性的審查及對(duì)供應(yīng)廠商的選定（設(shè)計(jì)、選型論證的書(shū)面報(bào)告）,主要評(píng)價(jià)選定的設(shè)備或設(shè)施是否符合urs的要求。一般由設(shè)備能源部、品保部、采購(gòu)部和使用部門(mén)共同進(jìn)行。一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：a) 設(shè)備主要性能指標(biāo)的確認(rèn)；b) gmp要求文件資料的確認(rèn)c) 主要部件gmp符合性的確認(rèn)，如材質(zhì)等；d) 所附設(shè)備備品備件的確認(rèn)；e) 便于清洗的結(jié)構(gòu)

20、確認(rèn)；f) 設(shè)備所附儀器、儀表的確認(rèn)；g) 供應(yīng)商的資質(zhì)、資格確認(rèn)。h) 其他方面的確認(rèn)7.1.3 安裝確認(rèn)目的：證實(shí)所供應(yīng)的設(shè)備規(guī)格應(yīng)符合要求,設(shè)備所應(yīng)備有的技術(shù)資料齊全。開(kāi)箱驗(yàn)收應(yīng)合格，并確認(rèn)安裝條件（或場(chǎng)所）及整個(gè)安裝過(guò)程符合設(shè)計(jì)要求。7.1.3.1 設(shè)備到貨時(shí)確認(rèn)以下內(nèi)容符合要求：a) 設(shè)備到貨包裝的完好性；b) 設(shè)備名稱、生產(chǎn)廠家、型號(hào)、編號(hào)等設(shè)備信息與設(shè)計(jì)要求及裝箱單一致；c) 技術(shù)資料的確認(rèn)，如：圖紙、操作手冊(cè)、裝箱單、說(shuō)明書(shū)、維保等文件；d) 設(shè)備所附儀器儀表的確認(rèn)，如數(shù)量、是否經(jīng)過(guò)校驗(yàn)、精度是否符合要求；e) 設(shè)備供應(yīng)廠家提供的設(shè)備技術(shù)參數(shù)與要求一致；f) 備品備件是否齊全；

21、7.1.3.2 設(shè)備安裝時(shí)確認(rèn)符合以下要求：a) 安裝過(guò)程符合供應(yīng)廠家提供的規(guī)范要求和生產(chǎn)要求，并符合gmp要求；b) 安裝環(huán)境符合要求，包括設(shè)備對(duì)環(huán)境的要求及設(shè)備安裝后對(duì)環(huán)境的影響；c) 主要部件的gmp符合性確認(rèn)，如材質(zhì)、是否便于清潔等；d) 設(shè)備需潤(rùn)滑部件的密封性的確認(rèn)、使用的潤(rùn)滑油的確認(rèn)e) 配套的公用工程設(shè)施如潔凈級(jí)別、動(dòng)力系統(tǒng)（水、電、氣、汽等）等符合設(shè)備要求。7.1.3.3 設(shè)備安裝后確認(rèn)以下內(nèi)容：a) 計(jì)量器具校驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn)要求，制定的計(jì)量校驗(yàn)規(guī)程適用；b) 完成設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、計(jì)量設(shè)備校驗(yàn)規(guī)程、設(shè)備清潔規(guī)程等文件；制定設(shè)備維護(hù)計(jì)劃、潤(rùn)滑計(jì)劃；c) 將設(shè)備納入全廠設(shè)備管理范圍進(jìn)

22、行管理。d) 將整套設(shè)備文件按照設(shè)備管理規(guī)程進(jìn)行管理。7.1.4 運(yùn)行確認(rèn)根據(jù)使用sop草案對(duì)設(shè)備的每一部分及整體進(jìn)行足夠的空載試驗(yàn)/負(fù)載試驗(yàn)來(lái)確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)行并達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。一般由設(shè)備能源部人員、車間操作人員、qa共同進(jìn)行，確認(rèn)包括以下內(nèi)容：a) 確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行的結(jié)果符合生產(chǎn)廠家提供的技術(shù)指標(biāo)，如運(yùn)行速度、安全、控制、報(bào)警等指標(biāo)；b) 確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行符合即將生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；c) 確認(rèn)配套的設(shè)施能夠滿足設(shè)備運(yùn)行要求；d) 確認(rèn)將使用的材料能夠滿足設(shè)備生產(chǎn)要求；e) 確認(rèn)sop的適用性。f) 儀表的可靠性g) 設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性。h) 根據(jù)設(shè)備的不同特性需確認(rèn)的內(nèi)容，如罐體

23、夾層的密閉性，設(shè)備降溫或升溫性能等；7.1.5 性能確認(rèn)當(dāng)運(yùn)行確認(rèn)合格后，按照既定的操作sop，以空白物料或?qū)嶋H物料生產(chǎn)要求進(jìn)行運(yùn)行設(shè)備，通過(guò)實(shí)際運(yùn)行的結(jié)果或生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)確認(rèn)設(shè)備的適用性及穩(wěn)定性。關(guān)鍵設(shè)備的性能確認(rèn)可以在工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。7.1.6 設(shè)備及公用工程系統(tǒng)的再驗(yàn)證如果存在下列情形之一時(shí)，須進(jìn)行設(shè)備及公用工程系統(tǒng)的再驗(yàn)證：a) 設(shè)備或公用工程系統(tǒng)大修后或有重大變更時(shí)；b) 相關(guān)sop有重要修改；c) 趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；d) 規(guī)定的驗(yàn)證周期：我公司關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施的驗(yàn)證周期一般為兩年，可根據(jù)首次驗(yàn)證結(jié)果、驗(yàn)證對(duì)象不同在驗(yàn)證方案中進(jìn)行適當(dāng)規(guī)定。e) 再驗(yàn)證的項(xiàng)目根據(jù)具體

24、情況確定。7.2 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證7.2.1 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的前提a) 檢驗(yàn)方法開(kāi)發(fā)階段已完成方法的測(cè)試條件的優(yōu)選工作，排除了干擾因素。對(duì)定量測(cè)定而言，方法的準(zhǔn)確度和精密度試驗(yàn)應(yīng)在這一階段完成。b) 所使用儀器已經(jīng)過(guò)確認(rèn)和校正且在有效期內(nèi)。c) 人員應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的培訓(xùn)，熟悉方法及所使用的儀器。d) 已具備符合法定要求的標(biāo)準(zhǔn)品。e) 穩(wěn)定性應(yīng)在開(kāi)始進(jìn)行方法驗(yàn)證前考察試驗(yàn)溶液和試劑的穩(wěn)定性，確保在檢驗(yàn)周期內(nèi)試驗(yàn)溶液和試劑是穩(wěn)定的。7.2.2 驗(yàn)證方案的建立檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證方案質(zhì)檢部化驗(yàn)員及技術(shù)中心的技術(shù)人員共同起草。根據(jù)產(chǎn)品的工藝條件、原輔料化學(xué)結(jié)構(gòu)、中間體、分解產(chǎn)物查閱有關(guān)資料，提出需驗(yàn)證的項(xiàng)目、各項(xiàng)目的

25、指標(biāo)要求及具體的操作步驟。最后經(jīng)有關(guān)人員審批后方可實(shí)施。7.2.3 法定藥典中未收載方法的驗(yàn)證實(shí)施對(duì)于藥典中未收載的方法，儀器的安裝確認(rèn)完成以后，在其性能試驗(yàn)符合要求的情況下，需要完成的驗(yàn)證內(nèi)容如下：a) 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度是指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值接近的程度，一般用回收率表示。準(zhǔn)確度的測(cè)定至少要取方法范圍內(nèi)的3個(gè)濃度級(jí)別，每個(gè)濃度級(jí)別至少要測(cè)定3次。如某方法的范圍是80120，則應(yīng)取80、100、1203個(gè)濃度，每個(gè)濃度測(cè)定3次，計(jì)算9個(gè)測(cè)定結(jié)果的回收率及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，回收率及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均應(yīng)在規(guī)定限度之內(nèi)。b) 精密度精密度指在規(guī)定的測(cè)試條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接

26、近程度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(變異系數(shù))表示。精密度又分為重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性3類。在相同條件下，由同一分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性；在同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析員用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果的精密度，稱為中間精密度；在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度，稱為重現(xiàn)性。重復(fù)性：方法重復(fù)性的確定至少要取方法范圍內(nèi)的3個(gè)濃度級(jí)別，每個(gè)濃度級(jí)別至少要測(cè)定3次；或取100的樣品濃度至少測(cè)定6次。應(yīng)自樣品制備開(kāi)始制備6份樣品溶液，所得結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差即為方法重復(fù)性。自動(dòng)進(jìn)樣器重復(fù)性的測(cè)試，一般取同一樣品溶液至少重復(fù)進(jìn)樣10次，其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不應(yīng)大于l。中間精密度：中間

27、精密度主要是為考察隨機(jī)變動(dòng)因素(如時(shí)間、人員、設(shè)備等)對(duì)精密度的影響，但不必對(duì)每個(gè)可能的影響因素進(jìn)行單個(gè)的考察，可設(shè)計(jì)方案對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)一考察。色譜分析方法由于受外界因素的影響較大，故一般需考察中間精密度，至少應(yīng)在兩種不同條件下進(jìn)行考察(如不同時(shí)間，更換實(shí)驗(yàn)人員等)。c) 專屬性專屬性系指在其他成分(如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等)可能存在下，采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)物的特性。d) 檢測(cè)限檢測(cè)限指樣品中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低量。非儀器分析目視法：通過(guò)用已知濃度的樣品分析來(lái)確定可檢出的最低水平作為檢測(cè)限。儀器分析方法：用已知濃度的樣品與空白試驗(yàn)對(duì)照，以信噪比為2：l 或3：l 來(lái)確定檢測(cè)限的最低水平。不

28、論用哪種方法，均需制備相應(yīng)檢測(cè)限濃度的樣品，反復(fù)測(cè)試來(lái)確定e) 定量限定量限系指樣品中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)具一定準(zhǔn)確度和精密度。雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量測(cè)定方法研究時(shí)，應(yīng)確定定量限。f) 線性線性指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)試結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系的程序。應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測(cè)定線性關(guān)系?？捎靡毁A備液精密稀釋或分別精密稱樣，制備一系列的供試品 (至少5份不同濃度的供試品)進(jìn)行測(cè)定。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)線性回歸，求出回歸方程及相關(guān)系數(shù)。g) 范圍范圍指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。分析方法的范圍應(yīng)根據(jù)具體分析方法以及對(duì)線性、

29、準(zhǔn)確度、精密度的結(jié)果和要求確定。無(wú)特殊要求時(shí)，通常采用以下標(biāo)準(zhǔn)。h) 耐用性耐用性指測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。典型的變動(dòng)因素有：被測(cè)溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時(shí)間等。液相色譜法中典型的變動(dòng)因素有：流動(dòng)相的組成和ph、不同廠牌或不同批號(hào)的同類型色譜柱、柱溫、流速等。氣相色譜法變動(dòng)因素有：不同廠牌或批號(hào)的色譜柱、固定相、柱溫、進(jìn)樣器和檢測(cè)器溫度等。如果測(cè)試條件要求比較苛刻，則應(yīng)在方法中寫(xiě)明。不同檢驗(yàn)方法驗(yàn)證需要進(jìn)行驗(yàn)證的項(xiàng)目參考：驗(yàn)證項(xiàng)目類型類型類型類型類型定量分析限度測(cè)試準(zhǔn)確度要求要求*精密度要求要求要求專屬性要求要求要求*要求檢測(cè)限要求*定量限要求*線性要求要求*范圍

30、要求要求*注：“”表示不作要求；“*”表示需根據(jù)實(shí)驗(yàn)特性決定是否作要求。類型i：指用于測(cè)定原料藥中主要成分或制劑中活性組分(包括防腐劑)的定量分析方法。類型：指用于測(cè)定原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解產(chǎn)物的分析方法，包括定量分析和限度試驗(yàn)。類型：指用于測(cè)定性能特性(如溶解度、溶出度)的分析方法。類型：指鑒別試驗(yàn)。7.2.4 法定藥典中已收載方法的驗(yàn)證的實(shí)施對(duì)于藥典中規(guī)定的法定方法，儀器的安裝確認(rèn)完成以后，在其性能確認(rèn)符合要求的情況下，應(yīng)用實(shí)際待測(cè)品或模擬品對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，以確認(rèn)儀器是否符合使用要求。一般應(yīng)至少連續(xù)測(cè)試3次。適用性驗(yàn)證內(nèi)容包括準(zhǔn)確度試驗(yàn)，精密度測(cè)定，線性范圍試驗(yàn)三個(gè)方面。7.2.

31、4.1 準(zhǔn)確度試驗(yàn)a) 準(zhǔn)確度試驗(yàn)是指測(cè)量值與真值接近的程度。常用回收率表示。b) 原料藥用已知含量的對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品作樣品。c) 回收率的接受指標(biāo)一般為95%105%，具體指標(biāo)根據(jù)實(shí)際情況確定。7.2.4.2 精密度測(cè)定a) 精密度也稱為重現(xiàn)性，系指在同一試驗(yàn)條件下，用同一方法對(duì)某一成分進(jìn)行多次測(cè)定，所測(cè)得的值彼此符合的程度。常用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（rsd）來(lái)表示。一般要求做平行試驗(yàn)5次以上。b) 對(duì)常用檢驗(yàn)方法來(lái)說(shuō)，檢驗(yàn)結(jié)果的rsd1.0%；儀器分析一般rsd2.0%。c) 對(duì)于新的檢驗(yàn)方法而言，所配的標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液、及樣品液等，不僅要測(cè)定一天內(nèi)的rsd值，還應(yīng)考察天與天之間的rsd值。該項(xiàng)也可稱

32、為穩(wěn)定性試驗(yàn)。7.2.4.3 線性范圍試驗(yàn)a) 取樣量或樣品濃度在一定范圍內(nèi)變化時(shí)測(cè)定結(jié)果也成正比的變化，這樣的范圍稱之為線性范圍。b) 至少在可能達(dá)到測(cè)定值的80%120%范圍內(nèi)試驗(yàn)時(shí)，濃度與其對(duì)應(yīng)的測(cè)定值經(jīng)二次回歸得到的相關(guān)系數(shù)r應(yīng)0.99。7.2.5 再驗(yàn)證再驗(yàn)證的目的是已驗(yàn)證的狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移。在下述情況下對(duì)檢驗(yàn)方法需進(jìn)行再驗(yàn)證：a) 儀器更新或大修。b) 對(duì)檢驗(yàn)方法獲得的結(jié)果作趨勢(shì)分析，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性偏差；c) 對(duì)檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行了修訂或檢測(cè)條件發(fā)生變更；d) 經(jīng)過(guò)一段時(shí)間對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行再驗(yàn)證（可根據(jù)具體情況由驗(yàn)證小組決定是否進(jìn)行定期的再驗(yàn)證）。7.3 工藝驗(yàn)證7.3.1 驗(yàn)證內(nèi)容及方法：7

33、.3.4.1 驗(yàn)證方案的內(nèi)容原則上包括：適用范圍概述：簡(jiǎn)要說(shuō)明驗(yàn)證產(chǎn)品信息，如處方、工藝規(guī)程、生產(chǎn)歷史等，同時(shí)說(shuō)明驗(yàn)證目的及驗(yàn)證方法。產(chǎn)品及生產(chǎn)質(zhì)量管理文件。工藝流程圖：依據(jù)工藝規(guī)程繪制簡(jiǎn)要工藝流程圖，為制定驗(yàn)證內(nèi)容提供依據(jù)。主要原材料：包括主要原材料名稱、規(guī)格、生產(chǎn)廠家及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。主要生產(chǎn)設(shè)備：包括設(shè)備名稱、規(guī)格型號(hào)、生產(chǎn)廠家。日常生產(chǎn)控制：依據(jù)工藝規(guī)程說(shuō)明在正常生產(chǎn)過(guò)程中例行的控制。驗(yàn)證內(nèi)容確定：說(shuō)明驗(yàn)證的內(nèi)容，驗(yàn)證條件的設(shè)計(jì)（模擬實(shí)際生產(chǎn)狀態(tài)和允許的最差條件）及確認(rèn)的依據(jù)及原因。7.3.4.2 驗(yàn)證方法：驗(yàn)證項(xiàng)目：依據(jù)產(chǎn)品不同和工藝方法不同制定不同的驗(yàn)證項(xiàng)目以及驗(yàn)證參數(shù)。目的：說(shuō)明進(jìn)行各

34、項(xiàng)驗(yàn)證的目的。取樣：詳細(xì)說(shuō)明驗(yàn)證過(guò)程中的取樣方法、取樣數(shù)量及取樣頻次樣品處置、必要時(shí)以圖示表示，以便操作人員實(shí)施。檢驗(yàn)方法：詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)方法，必要時(shí)說(shuō)明檢驗(yàn)依據(jù)。接受標(biāo)準(zhǔn)：接受標(biāo)準(zhǔn)一般可采用兩種方法確定：如果驗(yàn)證項(xiàng)目在日常生產(chǎn)工藝過(guò)程中有控制，并有標(biāo)準(zhǔn)，即以此標(biāo)準(zhǔn)為接受標(biāo)準(zhǔn)。如果驗(yàn)證項(xiàng)目在日常生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)控制及標(biāo)準(zhǔn)，接受標(biāo)準(zhǔn)由生產(chǎn)車間依據(jù)經(jīng)驗(yàn)及工藝過(guò)程要求自己確定，但必須合適。7.3.2 驗(yàn)證實(shí)施：工藝驗(yàn)證過(guò)程依據(jù)已經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案進(jìn)行，原則上須在工藝過(guò)程、工藝參數(shù)等不變的條件下工藝驗(yàn)證連續(xù)進(jìn)行三批次。如果在驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)生偏差，應(yīng)執(zhí)行偏差處理規(guī)程，由驗(yàn)證小組決定驗(yàn)證是否有效以及是否需要增加驗(yàn)證

35、批次等。7.3.3 驗(yàn)證報(bào)告：由qa驗(yàn)證管理員匯總驗(yàn)證記錄、結(jié)果，給出驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)告包括以下內(nèi)容：概述：說(shuō)明驗(yàn)證實(shí)施的依據(jù)及過(guò)程執(zhí)行中是否存在偏差、偏差的處理情況。 驗(yàn)證的批次、驗(yàn)證時(shí)間、驗(yàn)證產(chǎn)品批號(hào)等，即對(duì)整個(gè)驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程小結(jié)。結(jié)論：包括總結(jié)論及各項(xiàng)驗(yàn)證項(xiàng)目結(jié)論。分項(xiàng)結(jié)論：根據(jù)各項(xiàng)驗(yàn)證結(jié)果說(shuō)明工藝參數(shù)是否合適。 總結(jié)論：包括工藝通過(guò)驗(yàn)證合格，是否需要調(diào)整，若調(diào)整是否需要重新驗(yàn)證等。 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析：包括驗(yàn)證項(xiàng)目，接受標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際驗(yàn)證結(jié)果及評(píng)價(jià)。進(jìn)行成品加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，以證明成品穩(wěn)定性及包裝材料的適用性。附件：將工藝規(guī)程及主要工藝參數(shù)、生產(chǎn)記錄做為驗(yàn)證報(bào)告附件，以說(shuō)明驗(yàn)證條件和依據(jù)。7.3.4 再

36、驗(yàn)證7.3.4.1 變更時(shí)的再驗(yàn)證當(dāng)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工序發(fā)生變更,有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí),均需進(jìn)行再驗(yàn)證。這種變更包括原材料、生產(chǎn)工藝、儀器、中間體控制、作業(yè)區(qū)域、生產(chǎn)輔助體系(水、蒸汽等)的變更。變更時(shí)的再驗(yàn)證，應(yīng)和最初驗(yàn)證一樣，以可能受影響的工序作為驗(yàn)證對(duì)象。并根據(jù)實(shí)際變更情況決定是否進(jìn)行產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。7.3.4.2 定期的再驗(yàn)證a) 即使是富于經(jīng)驗(yàn)的操作人員按設(shè)定的方法正確的動(dòng)作，生產(chǎn)工藝仍可能逐級(jí)產(chǎn)生變化。因此，雖然沒(méi)有變更發(fā)生，也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。目的是為了確證前次驗(yàn)證后的工藝都在管理范圍之中，并對(duì)收集的數(shù)據(jù)所反映出的傾向進(jìn)行評(píng)價(jià)。b) 在有計(jì)劃地進(jìn)行再驗(yàn)證時(shí)，要注意以

37、下幾點(diǎn)：產(chǎn)品處方、生產(chǎn)方法、批次規(guī)模、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、內(nèi)包裝材料等有無(wú)變更，如有變更，是否履行了變更管理規(guī)程，并評(píng)價(jià)了其對(duì)產(chǎn)品的影響；是否按計(jì)劃適時(shí)進(jìn)行了計(jì)量校驗(yàn)；是否按計(jì)劃進(jìn)行了廠房、設(shè)施、設(shè)備的維修保養(yǎng)；標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否有適當(dāng)?shù)母?；是否遵守了?biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（包括清潔sop）。提供產(chǎn)品的留樣觀察情況報(bào)告。c) 我公司定期的再驗(yàn)證周期一般為兩年，可根據(jù)首次驗(yàn)證情況在驗(yàn)證報(bào)告中予以規(guī)定。7.3.4.3 異常情況下的再驗(yàn)證若在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的日常驗(yàn)證活動(dòng)中有異常情況發(fā)生，或生產(chǎn)工藝有異常情況發(fā)生，或產(chǎn)品質(zhì)量有異常情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)回到最初設(shè)計(jì)階段進(jìn)行再驗(yàn)證。7.4 清潔驗(yàn)證7.4.1 清潔驗(yàn)證范圍的確定主

38、要是與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備、容器、工具。7.4.2 清潔驗(yàn)證前應(yīng)明確a) 制造產(chǎn)品的類型和數(shù)目。b) 產(chǎn)品處方/材料的特性。c) 設(shè)備的特性。d) 設(shè)備在生產(chǎn)過(guò)程中的作用。e) 評(píng)價(jià)清洗過(guò)程的潛在問(wèn)題。f) 檢查是否起草完整的清潔sop。7.4.3 驗(yàn)證產(chǎn)品的確定對(duì)于合成區(qū)專用設(shè)備可不做驗(yàn)證。對(duì)于潔凈區(qū)專用設(shè)備，及非專用設(shè)備應(yīng)做清潔驗(yàn)證，按下列方法進(jìn)行：a) 進(jìn)行產(chǎn)品分組列出待進(jìn)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備所生產(chǎn)的產(chǎn)品具有類似的毒性、類似的處方、類似的管理方法和危險(xiǎn)水平，在類似的設(shè)備上生產(chǎn)，并采用相同的清洗規(guī)程的產(chǎn)品，劃為一組。b) 在已確定的產(chǎn)品分組中，選擇一種最不易清洗的產(chǎn)品作為驗(yàn)證產(chǎn)品。7.4.4

39、 驗(yàn)證方法以正確的取樣方法及測(cè)試方法測(cè)定驗(yàn)證對(duì)象清洗程度，為確定清洗效果的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，驗(yàn)證至少須連續(xù)三次。7.4.5 取樣方法a) 洗液法：取清洗過(guò)程中最終洗出液作為被檢樣品的方法，適用于儲(chǔ)罐、提取罐、混合機(jī)、攪拌釜等內(nèi)部殘留物的測(cè)試，在試驗(yàn)方面必須根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定洗液量。b) 棉簽取樣：用清潔及用純化水或乙醇浸潤(rùn)的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于各種機(jī)械表面殘留物的測(cè)試，取樣部位必須選擇機(jī)械設(shè)備的邊角，即最容易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清洗驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)。7.4.6 接受標(biāo)準(zhǔn)確定7.4.6.1 化學(xué)驗(yàn)證及可接受標(biāo)準(zhǔn)a) 所選擇的驗(yàn)證產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清洗程序清洗設(shè)備，目檢無(wú)

40、可見(jiàn)殘留物或殘留氣味。b) 沖洗溶劑取樣法目的：評(píng)價(jià)活性成分在整個(gè)設(shè)備內(nèi)表面（或與產(chǎn)品接觸部位）的潛在殘留量。應(yīng)采用對(duì)活性成分溶解效果好且對(duì)設(shè)備及人員較為安全的溶劑。取樣位置：設(shè)備出料口。檢驗(yàn)方法：hplc或效果類似的方法（檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證）。c) 最難清洗部位棉簽取樣。目的：評(píng)價(jià)活性成分可能的殘留物濃度，取樣前棉簽用合適的溶劑潤(rùn)濕。取樣位置：選擇設(shè)備最難清洗的部位。檢驗(yàn)方法：hplc或效果類似的方法（檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證）。d) 殘留限度標(biāo)準(zhǔn)l 殘留限度標(biāo)準(zhǔn)一：設(shè)備中的總殘留限度=最小批產(chǎn)量0.1%l 殘留限度標(biāo)準(zhǔn)二：污染不超過(guò)10ppm計(jì)算公式：設(shè)備中xxxx產(chǎn)品總允許殘留量10ppm最小批量（注：取小批量應(yīng)采取各產(chǎn)品的最小批量）l 殘留限度標(biāo)準(zhǔn)三： sbs