難治性淋巴瘤的診療策略

1、2021-7-101 2021-7-102 淋巴瘤治療進入到淋巴瘤治療進入到“ 靶向治療靶向治療”的時的時 代代 靶向治療 單單 克克 隆隆 抗抗 體體 2021-7-103 德國GHSG研究小組（4754例HL，復(fù)發(fā)/難治422例） 英國SWOG研究小組（701例HL，復(fù)發(fā)/難治40例） 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院（1125例NHL，5年復(fù)發(fā)率53.2%） 各國復(fù)發(fā)各國復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤比例難治性淋巴瘤比例 2021-7-104 2021-7-105 2021-7-106 2021-7-107 2021-7-108 2021-7-109 2021-7-1010 2021-7-1011 1.白蛋白

2、白蛋白 4g/dl 2.血紅蛋白血紅蛋白 10.5g/dl 3.男性男性 4.年齡年齡 15*/L 2021-7-10 12 GHSG: 德國淋巴瘤研究組 FF2F:無二次失敗生存率 2021-7-1013 方案方案2: Brice報告的評價方法報告的評價方法: 1)復(fù)發(fā)時間復(fù)發(fā)時間12 個月個月 2)結(jié)外受侵結(jié)外受侵 214例例 OS 0分分 93% 1分分 59% 2分分 43%（P值值0.001） 其他其他: 2021-7-1014 例數(shù) 療效 PET(+) PET(-) HL初治 淋巴瘤新療效評價標(biāo)準(zhǔn)最大的修改是引入了淋巴瘤新療效評價標(biāo)準(zhǔn)最大的修改是引入了PET-CT掃描檢查掃描檢查,

3、 2021-7-1015 經(jīng)典型經(jīng)典型HL: 不良預(yù)后因素不良預(yù)后因素 RS細胞上表達細胞上表達MAL蛋白蛋白+ RS細胞缺乏細胞缺乏HLA類分子類分子- 腫瘤相關(guān)巨噬細胞增加腫瘤相關(guān)巨噬細胞增加+ 不良預(yù)后因素不良預(yù)后因素 RS細胞上表達細胞上表達bcl-2+ 腫瘤微環(huán)境淋巴細胞表達腫瘤微環(huán)境淋巴細胞表達TiA1+ 腫瘤微環(huán)境肥大細胞表達腫瘤微環(huán)境肥大細胞表達c-kit+ RS細胞上表達細胞上表達CD20+ 這些指標(biāo)的價值還要更多臨床研究加以驗證和評價這些指標(biāo)的價值還要更多臨床研究加以驗證和評價 Danielle Canioni,et al. Prognostic Significance

4、of New Immunohistochemical Markers in Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: A Study of 59 Cases . July 2009 .4(7) e6341 獨立良好預(yù)后因素獨立良好預(yù)后因素 2021-7-1016 國際指數(shù)，所有患者：國際指數(shù)，所有患者： 低危低危 0或或1 低低/中危中危 2 中中/高危高危 3 高危高危 4或或5 國際指數(shù)，患者國際指數(shù)，患者60歲歲 低危低危 0 低低/中危中危 1 中中/高危高危 2 高危高危 3 2021-7-1017 2021-7-1018 根據(jù)根據(jù)FL IPI表的

5、危險分組表的危險分組 危險因素數(shù)量危險因素數(shù)量 低危低危 01 中危中危 2 高危高危 3 2021-7-1019 預(yù)后風(fēng)險： 1組 0 2組 1 3組 2 4組 3或4 2021-7-1020 危險因子數(shù)量危險因子數(shù)量 低低 危危 0 低中危低中危 1 中高危中高危 2 高高 危危 3或或4 2021-7-1021 與淋巴瘤難治相關(guān)的分子標(biāo)志物與淋巴瘤難治相關(guān)的分子標(biāo)志物 2021-7-1022 2021-7-1023 2021-7-1024 2021-7-1026 2021-7-1027 2021-7-1028 解救化療后建議行解救化療后建議行ASCT Santoro A ，Haemato

6、logic 2007，92（1）：35-41 5. Bartlett N，Annals of Oncology 18(6) : 1071-1079 2021-7-1029 2021-7-1030 ORR CR 中位隨訪12月 10例難治的NLPHL， 86% 57% 持續(xù)緩解 15例復(fù)發(fā)/難治的I-II其患期NLPHL100 57% 中位疾病進展時間為33月 GHSG II期臨床研究期臨床研究 2021-7-1031 2021-7-1032 2021-7-1033 2021-7-1034 2021-7-1035 2021-7-1036 2021-7-1037 2021-7-1038 Blood

7、 2002;99:1136-43 Clin Lymphoma Myeloma 2006;6:455-7 Expert Opin. Pharmacother. 2009;10(6):983-995 2021-7-1039 2021-7-1040 LGT蛋白 80009000100001100012000 80009000100001100012000 0 20 40 80009000100001100012000 8067.5+H 11670.2+H 0 20 40 80009000100001100012000 8066.3+H 11654.0+H 0 20 40 80009000100001

8、100012000 8067.2+H 11669.7+H 0 20 40 80009000100001100012000 8067.3+H11669.2+H 0 20 40 80009000100001100012000 8060.1+H 11672.4+H 2021-7-1041 2021-7-1042 2021-7-1043 IPI低中危組中低中危組中LGT+與與LGT - Survival Functions Cases weighted by VAR00003 VAR00001 50403020100 Cum Survival 1.1 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 VAR000

9、03 2.00 2.00-censored 1.00 1.00-censored TIME(month) 1 低危、低中危組低危、低中危組LGT蛋白蛋白+ 2 低危、低中危組低危、低中危組LGT蛋白蛋白 LGT蛋白蛋白+ 2021-7-1044 4 有效組有效組LGT- 2 難治組難治組LGT-1 難治組難治組LGT+ 3 有效組有效組LGT+ LGT+LGT+ 2 2 84.2% 2021-7-1045 Survival Functions TIME 706050403020100 Cum Survival 1.1 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 GROUP 2 2-censor

10、ed 1 1-censored TIME(month)P0.01 2021-7-1046 2021-7-1047 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Probability 024487296120 M o n t h s p = 0.004 84.2% 70.7% 1.0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 Probability 024487296120 M o n t h s 76.7% 89.5% p = 0.002 94.8% 88.1% p = 0.017 0.0 0.1 0.2 0.3

11、 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Probability 024487296 8 120 M o n t h s 預(yù)后欠佳預(yù)后欠佳: IPI=1 或或 伴大包塊伴大包塊 預(yù)后良好預(yù)后良好: IPI=0 且且 無大包塊無大包塊 E F SE F SP F SP F SO SO S 20102010年年ASHASH會議會議MINTMINT研究：研究： 預(yù)后欠佳的患者需要進一步提高療效，提示預(yù)后欠佳的患者需要進一步提高療效，提示6 6療程的美羅華不夠療程的美羅華不夠 2021-7-1048 2021-7-1049 2021-7-1050 2021-7-1051 a.Cance

12、r Res Ther. 2010,6(1):41-6. b.Clin Lymphoma Myeloma. 2007,7(6):406-12. c.Leuk Lymphoma. 2006 47(12):2558-66. 2021-7-1052 OR CR 我院我院 R聯(lián)合聯(lián)合MOAP DICE 復(fù)發(fā)難治的復(fù)發(fā)難治的DLBCL 70.78% 46.56% NP BCNU+VP16 等等 38例例 2021-7-1053 Cancer Res Ther. 2010,6(1):41-6. Clin Lymphoma Myeloma. 2007,7(6):406-12. Leuk Lymphoma. 2

13、008 47(12 R-GemOx（利妥昔單抗+吉西他賓+奧沙利鉑）: R 375mg/m2,d1, G 1000mg/m2,d2, O 100mg/m2,d2 2021-7-1054 例數(shù)例數(shù) 療效療效 *John Kuruvilla. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma #美國西雅圖的高帕爾美國西雅圖的高帕爾(Gopal) 2021-7-1055 2021-7-1056 2021-7-10 57 2021-7-1058 2021-7-1059 *Coleman M ，et al,Cancer, 2008,112（10）：

14、22282232. 醋酸潑尼松醋酸潑尼松20/日，環(huán)磷酰胺日，環(huán)磷酰胺50mg/日，午飯后；依托泊苷日，午飯后；依托泊苷50mg/日，晚飯后；甲基芐肼日，晚飯后；甲基芐肼50mg/日，睡前。日，睡前。 *王誼王誼,等等.中國腫瘤臨床與康復(fù)中國腫瘤臨床與康復(fù). 2010.17(52-56). 口服強的松口服強的松30mg，中餐后口服環(huán)磷酰胺，中餐后口服環(huán)磷酰胺50mg，晚餐前口服依托泊苷膠囊，晚餐前口服依托泊苷膠囊50mg，睡前口服沙利度胺，睡前口服沙利度胺50mg， 每例患者觀察至少每例患者觀察至少2個月以上。個月以上。 a.Coleman M, et al.Cancer,2008,112（1

15、0）：22282232. 2021-7-1060 美國美國Kieron Dunleavy等等2009年年 6月多中心研究報道月多中心研究報道， 49例復(fù)發(fā)或難治DLBCL患者 DLBCL分子亞型鑒定 2021-7-1061 Midian OS:10.8 vs 3.4 months;P=0.0026 R-CHOP治療組治療組 DA-EPOCH-B治療組治療組 2021-7-1062 2021-7-1063 Kensei Tobinai.Antibody Therapy for MaligantLymphoma.2007 The Japanese Society of Internal Medic

16、ine 2021-7-1064 2021-7-1065 完全人源化的二代完全人源化的二代CD20單克隆抗體單克隆抗體 和糖基化和糖基化CD20單克隆抗體單克隆抗體 , 3.新一代CD20單克隆抗體 挑戰(zhàn)難治性淋巴瘤！挑戰(zhàn)難治性淋巴瘤！ 揭開淋巴瘤難治的奧秘！揭開淋巴瘤難治的奧秘！ 基因研究基因研究 將預(yù)后因素引入到分層治療將預(yù)后因素引入到分層治療 開發(fā)新藥，靶向治療開發(fā)新藥，靶向治療 個體化治療個體化治療 同道攜手進行同道攜手進行 大樣本、多中心難治性淋巴瘤臨床試驗研究大樣本、多中心難治性淋巴瘤臨床試驗研究 山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院.山西大醫(yī)院山西大醫(yī)院 山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院.山西

17、大醫(yī)院山西大醫(yī)院門診門診 山西大醫(yī)院淋巴腫瘤科開業(yè)誌（2012.1.6） 山西大醫(yī)院淋巴腫瘤科特色介紹山西大醫(yī)院淋巴腫瘤科特色介紹 山西大醫(yī)院淋巴腫瘤科是集醫(yī)療、教學(xué)、研究為一體，山西大醫(yī)院淋巴腫瘤科是集醫(yī)療、教學(xué)、研究為一體， 山西省唯一的山西省唯一的以診治以診治淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤為特色的科室。為特色的科室。 主攻方向：主攻方向： 淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究與診斷和治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究與診斷和治療 收治范圍：收治范圍： 包括淋巴瘤、包括淋巴瘤、 骨髓瘤、骨髓瘤、 急急/ /慢性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、 組織細胞和樹突細胞腫瘤，組織細胞和樹突細胞腫瘤， 兼治

18、化療敏感的惡性腫瘤。兼治化療敏感的惡性腫瘤。 診療特色診療特色 1.淋巴瘤的基因組學(xué)與蛋白組學(xué)研究淋巴瘤的基因組學(xué)與蛋白組學(xué)研究 本團隊近十年來在淋巴瘤基因組學(xué)及蛋白組學(xué)改變與淋本團隊近十年來在淋巴瘤基因組學(xué)及蛋白組學(xué)改變與淋 巴瘤生物學(xué)特性的研究方面做了大量工作，在一定程度上巴瘤生物學(xué)特性的研究方面做了大量工作，在一定程度上 闡明了非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生機制，并發(fā)現(xiàn)了一些可能的闡明了非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生機制，并發(fā)現(xiàn)了一些可能的 治療靶點。治療靶點。 基因組學(xué)方面，發(fā)現(xiàn)基因組學(xué)方面，發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)基因修復(fù)基因XRCC1 R280H的基因的基因 多態(tài)性與非霍奇金淋巴瘤（多態(tài)性與非霍奇金淋巴瘤（NH

19、L）的發(fā)生密切相關(guān)）的發(fā)生密切相關(guān),對發(fā)現(xiàn)對發(fā)現(xiàn) 非霍奇金淋巴瘤患者遺傳易感性，進一步篩查高危人群有非霍奇金淋巴瘤患者遺傳易感性，進一步篩查高危人群有 一定的意義。一定的意義。 應(yīng)用表面增強激光解吸離子化一飛行時間一質(zhì)譜應(yīng)用表面增強激光解吸離子化一飛行時間一質(zhì)譜(SELDI-TOF MS)蛋白質(zhì)芯片技術(shù)報道發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)芯片技術(shù)報道發(fā)現(xiàn) 血清血清M/Z為為6880、8564、8692和和13751的的 四組蛋白質(zhì)，對早期診斷淋巴瘤有一定的價值。四組蛋白質(zhì)，對早期診斷淋巴瘤有一定的價值。DLBCL與與FL之間有之間有3 個差異表達蛋白個差異表達蛋白3379、3976和和4302，對病理分型有一定意義

20、。難治性彌，對病理分型有一定意義。難治性彌 漫大漫大B細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤(DLBCL)與治療敏感的與治療敏感的DLBCL比較，質(zhì)比較，質(zhì)/荷荷4795和和 4998蛋白低表達，該蛋白缺失可能是復(fù)發(fā)蛋白低表達，該蛋白缺失可能是復(fù)發(fā)/難治難治DLBCL發(fā)生機制之一，發(fā)生機制之一， 可能成為復(fù)發(fā)可能成為復(fù)發(fā)/難治難治DLBCL的治療靶點。的治療靶點。M/Z為為11000-12000蛋白蛋白 （LGT）與）與6107、7974、8067三組蛋白質(zhì)聯(lián)合檢測，作為三組蛋白質(zhì)聯(lián)合檢測，作為DLBCL預(yù)后預(yù)后 不良的特異性血清學(xué)蛋白標(biāo)志，可能補充不良的特異性血清學(xué)蛋白標(biāo)志，可能補充IPI的不足的不足 淋巴瘤

21、病理分型與國際淋巴瘤病理分型與國際WHO分型接軌，發(fā)現(xiàn)了罕見的灰區(qū)淋巴瘤亞分型接軌，發(fā)現(xiàn)了罕見的灰區(qū)淋巴瘤亞 型，型，Ki-67在在DLBCL組織中的高表達與組織中的高表達與Ann Arbor分期、分期、IPI指數(shù)及近期指數(shù)及近期 療效有關(guān)；在療效有關(guān)；在Ki-67高表達組中，高表達組中，Ki-6790%者較者較50%90%者近期療效者近期療效 差。進一步深入研究對提高淋巴瘤患者的診斷與治療水平具有重要意義。差。進一步深入研究對提高淋巴瘤患者的診斷與治療水平具有重要意義。 蛋白組學(xué)研究蛋白組學(xué)研究 2.難治難治/復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)淋巴瘤的淋巴瘤的 中西醫(yī)結(jié)合治療中西醫(yī)結(jié)合治療 在難治性淋巴瘤治療方面進行了系列研究在難治性淋巴瘤治療方面進行了系列研究： 1.自體造血干細胞移植治療晚期淋巴瘤自體造血干細胞移植治療晚期淋巴瘤 2.正開展中西醫(yī)結(jié)合治療難治性淋巴瘤正開展中西醫(yī)結(jié)合治療難治性淋巴瘤 “君藥疏花毛萼香茶菜君藥疏花毛