血液凈化與藥物

1、腎臟易藥物損傷原因 血流豐富：每分鐘流經(jīng)腎臟血流占心搏量25% 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞表面積很大： 增加抗原抗體復(fù)合物沉積機(jī)會(huì) 腎臟耗氧量大：腎小管分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程 腎髓質(zhì)濃縮作用：腎小管液中藥物濃度隨小管液的濃縮升 高 腎臟易藥物損傷原因 腎有酸化功能,尿pH較低,一些藥物易沉淀析出:氨甲碟呤、 磺胺類 腎內(nèi)酶將藥物降解為有腎毒性的產(chǎn)物:對(duì)乙酰氨基酚、非那 西丁 低蛋白血癥，循環(huán)中游離型藥物濃度增加:藥物從腎臟的排 泄量增加 腎血流量不足的影響:一些藥物極易引起腎血流動(dòng)力學(xué)異常， 如ACEI、NSAIDs、甘露醇、顯影劑等 藥源性腎損機(jī)制 腎缺血導(dǎo)致循環(huán)血容量減少和(或)腎

2、血流量下降； 直接腎毒性損傷腎小管上皮，通常與劑量及療程相關(guān)， 有誘因時(shí)一般劑量也可致?。?腎小管梗阻：由藥物代謝產(chǎn)物形成結(jié)晶成分所致； 免疫反應(yīng)I一型變態(tài)反應(yīng)(I、型較常見)，藥物抗原 (包括其有效成分或代謝產(chǎn)物、賦形劑及雜質(zhì)等)多為 半抗原，與體內(nèi)組織或蛋白結(jié)合成為全抗原而誘發(fā)免 疫反應(yīng)，多與藥物劑量不相關(guān) 血液凈化對(duì)藥物清除的影響因素 血液凈化對(duì)藥物代謝的影響因素： 藥物的清除途徑 、藥物分布容積 、蛋白結(jié) 合率 、藥物分子量及電荷 、透析膜/濾膜 的性質(zhì)等 藥物的清除途徑 清除率：單位時(shí)間內(nèi)藥物或溶質(zhì)從血漿中完全清除的量 ClT=ClR +ClNR +ClEC (ClT代表藥物的總清除

3、率；ClR代表腎臟對(duì)藥物的清除率； ClNR代表腎外器官對(duì)藥物的清除率；ClEC代表體外對(duì)藥物 的清除率)。 腎清除分?jǐn)?shù) (%) ClR/ ClT 在正常情況下，如果特定藥物主要經(jīng)腎臟清除（腎清除百 分比30% )時(shí),腎衰患者在使用該藥物時(shí)必須調(diào)整 舉例 培氟沙星的腎清除占10 無需調(diào)整 肝臟清除肝臟清除 90 腎臟清除 10 藥物的分布容積 藥物分布容積(Vd)：當(dāng)藥物在血漿和組織中達(dá)到平衡后， 藥物總量除于其血漿濃度 Vd（ L/Kg)=藥物劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L） 脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低 Vd大（0.7L/Kg) 血液凈化對(duì)藥物的清除少 脂溶性高分布容

4、積高（脂溶性高分布容積高（0.7)0.7)清除率低清除率低 舉例 地高辛在組織中的含量以mg計(jì)，而在血漿中的濃度以u(píng)g計(jì) 血液凈化對(duì)其清除可忽略，也不需要調(diào)整劑量 組織 19克 血漿 1克 分布容積 藥物劑量/血漿濃度 血透清除效果差 分布容積 大大 半衰期 半衰期：負(fù)荷量血清藥物濃度減至一半所需的時(shí)間 （0.693Vd）清除率 取決于Vd和清除率：清除率不變,Vd越大,半衰期越長;清除 率減低，半衰期延長 分子量 當(dāng)藥物以對(duì)流方式（血濾）轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，藥物分子量小于膜的 截留量，與藥物分子量大小無關(guān) 當(dāng)藥物是以彌散方式(血透）轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，分子量越小越容易 清除 大部分藥物的分子量小于1500道爾頓，由

5、于高通量膜的使 用大大削弱了分子量對(duì)藥物清除的影響 銅玢膜和纖維素膜的膜孔徑較小,不易通過大分子物質(zhì) 血液側(cè) 對(duì)流方式（血濾） 血液側(cè) 彌散方式（血透） 透析液置換液 蛋白結(jié)合率 與蛋白結(jié)合率高的藥物不易被血液凈化所清除 一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物有藥物活性，參與藥物 的代謝和分泌，才能被清除 大多數(shù)抗生素有比較高的蛋白結(jié)合率(蛋白結(jié)合率80%) 蛋白結(jié)合率 血pH、高膽紅素血癥、游離脂肪酸濃度、藥物與蛋白之間 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合等因素均可影響藥物與蛋白的結(jié)合 嚴(yán)重低蛋白血癥，藥物游離增多，清除也增多 腹膜炎，腹膜通透性增高，某些蛋白質(zhì)可通過腹膜，與蛋 白質(zhì)結(jié)合的藥物有可能一同被清除 電荷 臨床所

6、用透析器或血液濾器的血液側(cè)吸附白蛋白等帶負(fù)電 荷的物質(zhì),可以明顯延緩帶正電荷物質(zhì)的跨膜運(yùn)動(dòng) 帶負(fù)電荷的藥物容易被清除,而帶正電荷的藥物則較難清除 盡管慶大霉素與蛋白質(zhì)結(jié)合率低，分布容積小、分子量不 大，但由于其攜帶多價(jià)陽離子，血液透析時(shí)仍有部分藥物 被潴留 分子量、蛋白結(jié)合率與電荷 如果一個(gè)小分子量藥物，分布容積小，70的蛋白結(jié)合率， 那么大約有蛋白結(jié)合率分子量 篩選系數(shù) 篩選系數(shù)（S）為超濾液中藥物濃度/血漿濃度的比值，0 代表藥物完全不通過，1代表藥物可自由通過 S=2UF/(A+V) UF為超濾液中藥物濃度；A為動(dòng)脈端血漿藥物濃度；V為靜 脈端血漿濃度 透析膜/濾膜的性質(zhì) 膜的性能（表面

7、積、膜通透性或孔徑）是影響藥物清除的 主要因素 膜的面積、孔徑越大對(duì)藥物的清除能力越強(qiáng)（聚砜膜聚 丙烯腈醋酸纖維素） 通過膜吸附清除的物質(zhì)如2微球蛋白、腫瘤壞死因子和 氨基糖甙類藥物等，膜的表面積影響更為顯著 血流量、透析液流量及超濾量 血流量、透析液流量的提高，水溶性和游離型藥物的清除 量將增加。 選擇較高通量的濾膜，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效 增加中、大分子藥物的清除 但過多的超濾，使血細(xì)胞比容增大，反而使藥物的彌散清 除率降低 CRRT模式 CRRT 模式是否影響藥物清除主要取決于 該藥物是否主要 通過腎臟和腎外途徑清除 主要通 過 腎 臟 清 除 的 藥物 （ 如 - 內(nèi) 酰 胺

8、類 抗 生 素 ）, CVVHDF的清除效率往往高于CVVH CRRT模式 CVVH 和 CVVHDF 均明 顯增加頭孢吡肟清除率, CVVHDF 的清除率為總清除率的 59 % , 明顯高于 CVVH（40 % ） CVVH 和 CVVHDF 均可 增加美羅培南 的清 除, 但 CVVH明 顯 延長美羅培南 t 1 / 2 ，降低其清 除率 CVVH 和 CVVHDF 均顯著增加亞胺培南的清 除率, 分別占 機(jī)體總清除率的 2 5 % 和 6 0 % Antimicrob Agents Chemother,2005,49(6) CRRT模式 CVVH 和 CVVHDF 對(duì) 非腎臟清除 的藥物

9、（如喹 諾酮類抗 生 素、部 分 抗 真 菌 藥 物 ）影響都不大 CRRT清除左氧氟沙星和環(huán)丙沙星僅占總清 除率的 2 5 % 30 % , CVVH 和 CVVHDF 對(duì)此類藥物的清 除影響不大, CRR T時(shí)劑量不變 J Antimicrob Chemother,2007,60(5) 血液灌流對(duì)藥物的清除 主要用于清除脂溶性藥物、大分子藥物及蛋白結(jié) 合率高的藥物 血液灌流并不用作為腎替代治療；只用于藥物過 量的治療 血液灌流對(duì)藥物清除的影響因素： 1）吸附劑對(duì)藥物的親和力 2）血液流經(jīng)吸附劑的速率 3）藥物從外周組織到血液達(dá)到平衡的速率 前稀釋與后稀釋 前稀釋時(shí)藥物清除率（mL/min）

10、 = 超濾率（mL/min） （1-蛋白結(jié)合率） 后稀釋時(shí)藥物清除率（mL/min）= 超濾率（mL/min） （1 - 蛋白結(jié)合率） 血流量 / （血流量 + 置換液流量 ） 前稀釋時(shí)藥物清除效率優(yōu)于后稀釋 Pediatr Crit Care Med，2004，5（3） 影響因素可變性 藥物分子量30%時(shí)，腎衰竭后，藥物要減量，血透后要適當(dāng)加量 2）分布容積達(dá)到0.7L/Kg的藥物通過血透或血濾清除較少； 腎衰竭血透或血濾時(shí)，藥物維持減量，因?yàn)樗幬锴宄龥]法 由血透或血濾清除。 3）血漿蛋白結(jié)合率大于80，表明大部分藥物不能通過 擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而被清除。 腎衰竭血透或血濾時(shí)，藥物維持減量 藥物

11、調(diào)整方法（一） 根據(jù)藥物的整體清除來調(diào)整藥物的劑量（最精確） 給予藥物的劑量=差異濃度分布容積體重（Kg） 差異濃度=理想濃度（峰濃度）現(xiàn)有濃度（谷濃度） 例1：妥布霉素的負(fù)荷劑量 Vd=0.23L/Kg, 理想濃度=6mg/L, 現(xiàn)有濃度=0mg/L 負(fù)荷劑量=(6-0)0.23 體重=1.4體重 例2：妥布霉素的維持劑量 現(xiàn)有濃度=2mg/L 維持劑量=(6-2)0.23體重=0.92體重 藥物調(diào)整方法（一） 無論腎功能衰竭還是CRRT時(shí)均無需調(diào)整藥物負(fù)荷 劑量 藥物的負(fù)荷劑量主要取決于藥物的Vd , 與腎臟清 除能力、 CRRT模式等關(guān)系不大 藥物調(diào)整方法(二) 按照腎功能損害程度，粗略

12、估計(jì)經(jīng)腎排泄藥物的用量按照腎功能損害程度，粗略估計(jì)經(jīng)腎排泄藥物的用量 腎功能腎功能 CcrCcr（mlml/min/min） 40-60 10-40 40-60 10-40 1010 ScrScr（molmol/L/L） 177 177 177-884 177-884 884884 BunBun（mmolmmol/L/L） 7.1 7.1 7.7-21.4 7.7-21.4 21.421.4 藥物用量藥物用量 正常量的正常量的 75 75% %- -100100% 50% 50% %- -7575% 25% 25% %- -5050% % 藥物調(diào)整方法（三） v 減量減量法法 解釋解釋： =

13、= （藥物（藥物半衰期半衰期 = = 血肌酐值血肌酐值3 3 ，正常人，正常人血肌酐值為血肌酐值為1 1mg/dl mg/dl ） 患者所藥物劑量患者所藥物劑量= =正常人劑量正常人劑量 正常人劑量正常人劑量 正常人劑量正常人劑量/ /病人病人ScrScr（mgmg/dl/dl） 患者劑量患者劑量 正常人劑量正常人劑量 藥物正常半衰期藥物正常半衰期 患者血中藥物半衰期患者血中藥物半衰期 藥物正常半衰期藥物正常半衰期 患者血中藥物半衰期患者血中藥物半衰期 1 1mg/dlmg/dl3 3 病人Scr（mg/dl）3 3 適應(yīng)藥物：需要保持穩(wěn)定血清濃度的藥物 優(yōu)點(diǎn)： 藥物濃度穩(wěn)定 達(dá)到治療濃度快

14、缺點(diǎn)： 易導(dǎo)致醫(yī)源性不良反應(yīng) 減量法 藥物調(diào)整方法（四） v延長間期法: 病人用藥間期 = 正常人用藥間期 病人血肌酐值（mg/dl) 舉例：血肌酐為：442 umol/L(5mg/dl) 先鋒霉素 腎功能正常時(shí)用量：1.02.0g q6h 應(yīng)用減量法：0.20.4g q6h 應(yīng)用延長間期法：1.02.0g q30h 適應(yīng)藥物 治療濃度范圍廣 血漿半壽期長 優(yōu)點(diǎn) 易達(dá)到治療濃度 便于計(jì)算 延長間期法 鎮(zhèn)靜藥物清除率的影響 20個(gè)腎衰竭接受CVVH治療的危重患者，分別接受 咪達(dá)唑侖（n =10）或勞拉西泮（n=10）連續(xù)輸液， 檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CVVH不能有效地清除咪達(dá)唑侖和 勞拉西泮 Am J

15、Kidney Dis, 2005,45(2) 鎮(zhèn)靜藥物清除率的影響 CVVHD 模式，咪達(dá)唑侖篩分系數(shù)0.006-0.26，半 衰期7.6-22.8h 咪達(dá)唑侖不能通過CVVHD有效去除,無需調(diào)整咪達(dá) 唑侖的劑量 J Clin Pharmacol,2001, 41（9） Clin Infec Dis, 2005,41:1159 Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy Sepsis itself increases the volume of

16、 distribution extends drug half-life alters the protein binding capacity of many antimicrobials CRRT mechanical factors may also affect drug clearance vancomycin a middlemolecular weight antibiotic poorly removed by intermittent hemodialysis removed by CRRT maintenance dosing for patients receiving

17、CVVH varies from 500 mg q24h to 1500 mg q48h For patients receiving CVVHD or CVVHDF, maintenance dosage of 11.5 g q24h 萬古霉素代謝 Methods: Seventeen adult septic patients with acute kidney injury treated with CVVH and vancomycin were included. All patients received first dose of 1.0 g intravenously foll

18、owed by 1.0 g/12 h if not adjusted. Results: CRRT clearance accounted for around 50-60% of the total clearance of vancomycin found in a population with normal renal function (0.97 mL/min/kg). Vancomycin serum concentrations after the first dose were below the required target of 10 mg/L as early as 6

19、 h in 10 patients. Biomed Pap Med, 2014,158(1) 萬古霉素代謝 Conclusions: CVVH at a filtration rate of 45 mL/kg/h leads to high and rapid extracorporeal removal of vancomycin in critically ill patients. Due to the rapid change in patient clinical status it was impossible to predict a fixed dosage regimen.

20、We recommend blood sampling as early as 6 h after first vancomycin dose with maintenance dose based on vancomycin serum level monitoring Biomed Pap Med, 2014,158(1) imipenem To maintain an imipenem trough concentration of 2 mg/L during CRRT, a dosage of 250 mg q6h or 500mg q8h is recommended A highe

21、r dosage (500 mg q6h) may be warranted in cases of relative resistance to imipenem(MIC4 mg/L) meropenem a meropenem dosage of 1 g q12h will produce a trough concentration of 4 mg/L in most patients If the organism is found to be highly susceptible, a lower dosage (500 mg q12h) may be appropriate Cef

22、triaxone Its extensive protein-binding capacity prevents it from being filtered Ceftriaxone clearance in patients receiving CVVH has been shown to be equivalent to clearance in subjects with normal renal function no dose adjustment is necessary for patients receiving CRRT ceftazidime A dosage of 2 g

23、 q12h is needed to maintain concentrations above the MIC for most nosocomial gram-negative bacteria in critically ill patients receiving CVVHD and CVVHDF 1 g q12h is appropriate duing CVVH piperacillin-tazobactam in patients receiving CRRT, a dosage of 2 g/0.25 g q6h is expected for most drug suscep

24、tible bacteria For patients receiving CVVHD or CVVHDF, one should consider increasing the dose to 3 g/0.375 g if treating a relatively drug-resistant pathogen, such as Pseudomonas aeruginosa levofloxacin Intermittent hemodialysis does not effectively remove levofloxacin, and therefore, supplemental

25、doses are not required Levofloxacin Is eliminated by CVVH and CVVHDF dosages of 250 mg q24h, after a 500mg loading dose, are appropriate for patients receiving CVVH,CVVHD, or CVVHDF fluconazole a daily dose of 800 mg for critically ill patients receiving CVVHD or CVVHDF and at a daily dose of 400 mg

26、 for patients receiving CVVH The dose may be decreased to 400 mg (CVVHD and CVVHDF) or 200 mg (CVVH) if the species is not Candida krusei or Candida glabrata and the fluconazole MIC is 8 mg/L. itraconazole Use of intravenous itraconazole and voriconazole is not recommended for patients with creatini

27、ne clearance rates of 30 or for patients receiving any form of renal replacement therapy 抗真菌藥代謝 對(duì)接受米卡芬凈治療的 例未接受CRRT和4例需要 CVVHDF維持電解質(zhì)平衡的患者進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，CVVHDF 的Vd為（17.5 4.4）L與未用CVVHDF 的比差別不大，無 需調(diào)整劑量 Yakugaku Zasshi, 2007,127(5) 透析清除藥物 血液透析和腹膜透析均可清除的藥物： 阿米卡星、慶大霉素、奈替米星、鏈霉素、 妥布霉素、氟胞嘧啶、頭孢拉定、頭孢噻 吩、阿司匹林、硝普鈉 透析清除藥

28、物 血液透析能清除但不能由腹膜透析清除的藥物： 頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢噻肟、頭孢孟多、頭 孢西丁、頭孢拉定、阿昔洛韋、阿莫西林、氨芐 西林、青霉素、哌拉西林、氯霉素、甲硝唑、舒 巴坦、茶堿、阿替洛爾、西咪替丁、雷尼替丁、 卡托普利 透析清除藥物 不能由透析清除的藥物有： 酮康唑、利福平、兩性霉素B、頭孢哌酮、頭孢 曲松、苯唑西林、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、萬古霉 素、克林霉素、紅霉素、地高辛、奎尼丁、拉貝 洛爾、硝苯地平、普萘洛爾、硝酸甘油、肝素和 胰島素 透析清除藥物 血液透析能清除但不能由腹膜透析清除的藥物： 頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢噻肟、頭孢孟多、頭 孢西丁、頭孢拉定、阿昔洛韋、阿莫西林、氨

29、芐 西林、青霉素、哌拉西林、氯霉素、甲硝唑、舒 巴坦、茶堿、阿替洛爾、西咪替丁、雷尼替丁、 卡托普利 透析清除藥物 不能由透析清除的藥物有： 酮康唑、利福平、兩性霉素B、頭孢哌酮、頭孢 曲松、苯唑西林、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、萬古霉 素、克林霉素、紅霉素、地高辛、奎尼丁、拉貝 洛爾、硝苯地平、普萘洛爾、硝酸甘油、肝素和 胰島素 半衰期 半衰期：負(fù)荷量血清藥物濃度減至一半所需的時(shí)間 （0.693Vd）清除率 取決于Vd和清除率：清除率不變,Vd越大,半衰期越長;清除 率減低，半衰期延長 CRRT模式 CVVH 和 CVVHDF 均明 顯增加頭孢吡肟清除率, CVVHDF 的清除率為總清除率的 59 % , 明顯高于 CVVH（40 % ） CVVH 和 CVVHDF 均可 增加美羅培南 的清 除, 但 CVVH明 顯 延長美羅培南 t 1 / 2 ，降低其清 除率 CVVH 和 CVVHDF 均顯著增加亞胺培南的清 除率,