臨床藥代動力學生物利用度和生物等效性研究講解

1、臨床藥代動力學、生物利用度臨床藥代動力學、生物利用度 和生物等效性研究和生物等效性研究 臨床藥代動力學（臨床藥代動力學（PK）研究）研究 研究藥物在人體內(nèi)處置的過程（吸收、分布、代謝和排泄），研究藥物在人體內(nèi)處置的過程（吸收、分布、代謝和排泄）， 是臨床制定合理用藥方案和個體化藥物治療的依據(jù)。是臨床制定合理用藥方案和個體化藥物治療的依據(jù)。 生物利用度（生物利用度（BA） 是指藥物或藥物活性成分吸收進入全身循環(huán)的程度和速度。一是指藥物或藥物活性成分吸收進入全身循環(huán)的程度和速度。一 般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。 生物等效性（生物等效性（BE） 是指藥

2、學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同 劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學意義。通常劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學意義。通常 意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究的方法以藥代動意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究的方法以藥代動 力學參數(shù)為終點指標，根據(jù)預先確定的等效標準和限度進行比力學參數(shù)為終點指標，根據(jù)預先確定的等效標準和限度進行比 較研究。較研究。 PK、BA和和BE研究常用的分析方法研究常用的分析方法 色譜法：氣相色譜法（色譜法：氣相色譜法（GC）、高效液相色譜）、高效液相色譜 法（法（HPL

3、C）、色譜）、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS、 LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）。用于）。用于 大多數(shù)藥物檢測。大多數(shù)藥物檢測。 免疫法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒免疫法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒 光免疫分析法等。多用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢光免疫分析法等。多用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢 測。測。 微生物學方法：可用于抗生素藥物的測定。微生物學方法：可用于抗生素藥物的測定。 方法學確證方法學確證 1. 特異性特異性 特異性特異性系指在樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準系指在樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準 確、專一地測定分析物的能力。確、專一地測

4、定分析物的能力。 要求：要求： 必須證明所測定物質(zhì)是受試藥品的原形藥或特定的代謝物；必須證明所測定物質(zhì)是受試藥品的原形藥或特定的代謝物； 生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)不得干擾樣品的測定。如果有幾個生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)不得干擾樣品的測定。如果有幾個 分析物，應保證每個分析物都不被干擾。分析物，應保證每個分析物都不被干擾。 應確定保證分析方法特異性的最佳條件。應確定保證分析方法特異性的最佳條件。 色譜法至少要考察色譜法至少要考察6個不同來源空白生物樣品色譜圖、空白個不同來源空白生物樣品色譜圖、空白 生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物

5、 樣品色譜圖，來反映分析方法的特異性。樣品色譜圖，來反映分析方法的特異性。 對于質(zhì)譜法，則應注意考察分析過程中的介質(zhì)效應。對于質(zhì)譜法，則應注意考察分析過程中的介質(zhì)效應。 方法學確證方法學確證 2. 標準曲線和定量范圍標準曲線和定量范圍 標準曲線標準曲線反映所測定物質(zhì)濃度與儀器響應值的關(guān)系，反映所測定物質(zhì)濃度與儀器響應值的關(guān)系， 一般用回歸方程來評價。一般用回歸方程來評價。 要求：要求： 1）提供標準曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，說明其線性）提供標準曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，說明其線性 相關(guān)程度。相關(guān)程度。 2）標準樣品是在相同生物介質(zhì)中加入已知量的分析物）標準樣品是在相同生物介質(zhì)中加入已知量的分析

6、物 配制而成，必須至少采用配制而成，必須至少采用6個濃度的標準樣品，建立標個濃度的標準樣品，建立標 準曲線。對于非線性相關(guān)可能需要更多濃度點。準曲線。對于非線性相關(guān)可能需要更多濃度點。 方法學確證方法學確證 2. 標準曲線和定量范圍標準曲線和定量范圍 要求：要求： 3） 在定量范圍（即標準曲線高低濃度范圍）內(nèi)濃度在定量范圍（即標準曲線高低濃度范圍）內(nèi)濃度 測定結(jié)果應達到試驗要求的精密度和準確度。測定結(jié)果應達到試驗要求的精密度和準確度。 4）定量范圍要能覆蓋全部待測的生物樣品藥物濃度范）定量范圍要能覆蓋全部待測的生物樣品藥物濃度范 圍，不得用定量范圍外推方法求算藥物濃度。圍，不得用定量范圍外推方

7、法求算藥物濃度。 5）建立標準曲線時應隨行空白生物樣品，用于評價干）建立標準曲線時應隨行空白生物樣品，用于評價干 擾。擾。 方法學確證方法學確證 3. 定量下限（定量下限（LLOQ） 定量下限定量下限是標準曲線上的最低濃度點，表示測定樣品是標準曲線上的最低濃度點，表示測定樣品 中符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度。中符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度。 要求：要求： 1）定量下限應能測定）定量下限應能測定35個消除半衰期時樣品中的藥個消除半衰期時樣品中的藥 物濃度，或物濃度，或Cmax的的1/101/20的藥物濃度。的藥物濃度。 2）定量下限的準確度應在真實濃度的）定量下限的準確度應在真實

8、濃度的80120%范圍內(nèi)，范圍內(nèi)， 相對標準差（相對標準差（RSD）應小于）應小于20%。 方法學確證方法學確證 4. 精密度和準確度精密度和準確度 1）精密度精密度是指在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同是指在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同 濃度樣品的一系列測定值的濃度樣品的一系列測定值的分散程度分散程度。 通常用質(zhì)控樣品通常用質(zhì)控樣品RSD考察方法的精密度。一般考察方法的精密度。一般RSD應應 小于小于15%，在，在LLOQ附近的附近的RSD應小于應小于20%。 2）準確度準確度是指在確定的分析條件下，測得的生物樣品是指在確定的分析條件下，測得的生物樣品 濃度與真實濃度的濃度與真實濃度的接

9、近程度接近程度（即質(zhì)控樣品的實測濃度（即質(zhì)控樣品的實測濃度 與真實濃度的偏差）。一般應在與真實濃度的偏差）。一般應在85%115%范圍內(nèi)范圍內(nèi) （偏差應小于（偏差應小于15%），在），在LLOQ附近應在附近應在80%120% 范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。 方法學確證方法學確證 4. 精密度和準確度精密度和準確度 3）一般要求選擇高、中、低）一般要求選擇高、中、低3個濃度的質(zhì)控樣品同時個濃度的質(zhì)控樣品同時 進行精密度和準確度考察。低濃度通常在進行精密度和準確度考察。低濃度通常在LLOQ的的3倍倍 以內(nèi)，高濃度接近標準曲線上限，并在中間選一個濃以內(nèi)，高濃度接近標準曲線上限，并在中間選一個濃 度。度。 測定批內(nèi)

10、精密度，每一濃度至少測定測定批內(nèi)精密度，每一濃度至少測定5個樣品；批間精個樣品；批間精 密度應至少連續(xù)測定密度應至少連續(xù)測定3個分析批（個分析批（45個樣品）。個樣品）。 方法學確證方法學確證 5. 樣品穩(wěn)定性樣品穩(wěn)定性 根據(jù)具體情況，對含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件根據(jù)具體情況，對含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件 下，以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存下，以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存 放條件和時間。要注意考察儲備液的以及樣品處理后溶液中分放條件和時間。要注意考察儲備液的以及樣品處理后溶液中分 析物的穩(wěn)定性，以保證檢測結(jié)果的準確性和重現(xiàn)性。析物的穩(wěn)定

11、性，以保證檢測結(jié)果的準確性和重現(xiàn)性。 6. 提取回收率提取回收率 分析過程的提取效率，以樣品提取和處理過程前后分析物分析過程的提取效率，以樣品提取和處理過程前后分析物 含量百分比表示。含量百分比表示。 應考察高、中、低應考察高、中、低3個濃度的提取回收率，個濃度的提取回收率， 其結(jié)果應當一致、精密和可重現(xiàn)。其結(jié)果應當一致、精密和可重現(xiàn)。 方法學確證方法學確證 7.微生物學和免疫學方法的確證微生物學和免疫學方法的確證 上述很多參數(shù)和原則也適用于微生物學和免疫學方法，上述很多參數(shù)和原則也適用于微生物學和免疫學方法， 但應考慮它們的特殊之處。微生物學和免疫學分析的標但應考慮它們的特殊之處。微生物學和

12、免疫學分析的標 準曲線本質(zhì)上是非線性的，應采用更多的濃度點來建立準曲線本質(zhì)上是非線性的，應采用更多的濃度點來建立 標準曲線。標準曲線。 方法確證實驗應包括在幾天內(nèi)進行的方法確證實驗應包括在幾天內(nèi)進行的6個分析批，每個個分析批，每個 分析批包括分析批包括4個濃度（個濃度（LLOQ、低、中、高濃度）的質(zhì)控、低、中、高濃度）的質(zhì)控 雙樣本。雙樣本。 生物樣品測定和質(zhì)量控制生物樣品測定和質(zhì)量控制 在測定生物樣品中的藥物濃度時應進行質(zhì)量控在測定生物樣品中的藥物濃度時應進行質(zhì)量控 制，以保證所建立方法的實際應用可靠性。制，以保證所建立方法的實際應用可靠性。 質(zhì)量控制：質(zhì)量控制： 1）整個生物樣本分析過程應

13、遵從預先制定的實驗室）整個生物樣本分析過程應遵從預先制定的實驗室SOP 以及以及GLP原則。原則。 2）建議由獨立人員制備不同濃度的質(zhì)控樣品。）建議由獨立人員制備不同濃度的質(zhì)控樣品。 3）來自同一個體的生物樣品最好在同一批中測定。）來自同一個體的生物樣品最好在同一批中測定。 4）每個分析批生物樣品測定時應建立新的標準曲線，并）每個分析批生物樣品測定時應建立新的標準曲線，并 隨行測定高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。隨行測定高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。 生物樣品測定和質(zhì)量控制生物樣品測定和質(zhì)量控制 質(zhì)量控制：質(zhì)量控制： 5）每個濃度的質(zhì)控樣品至少雙樣本，均勻分布在未知樣品測）每個濃度的質(zhì)控樣品至少

14、雙樣本，均勻分布在未知樣品測 試順序中；若一個分析批中未知樣品數(shù)較多時，應增加各試順序中；若一個分析批中未知樣品數(shù)較多時，應增加各 濃度度點質(zhì)控樣品數(shù)，質(zhì)控樣品數(shù)應大于未知樣品總數(shù)的濃度度點質(zhì)控樣品數(shù)，質(zhì)控樣品數(shù)應大于未知樣品總數(shù)的 5%。 6）質(zhì)控樣品測定結(jié)果的偏差一般應小于）質(zhì)控樣品測定結(jié)果的偏差一般應小于15%，低濃度點偏差，低濃度點偏差 一般應小于一般應小于20%；最多允許；最多允許1/3不在同一濃度的質(zhì)控樣品結(jié)不在同一濃度的質(zhì)控樣品結(jié) 果超限。如果超限。如 質(zhì)控樣品測定結(jié)果不符合上述要求，該分析批質(zhì)控樣品測定結(jié)果不符合上述要求，該分析批 樣品測試結(jié)果作廢。樣品測試結(jié)果作廢。 7）標準

15、曲線的范圍不能外延，濃度高于定量上限的樣品應采）標準曲線的范圍不能外延，濃度高于定量上限的樣品應采 用空白介質(zhì)稀釋后測定；低于定量下限的樣品，在進行藥用空白介質(zhì)稀釋后測定；低于定量下限的樣品，在進行藥 代動力學分析時，代動力學分析時，Cmax以前的樣品定為零值，以后的樣品以前的樣品定為零值，以后的樣品 定為無法定量。定為無法定量。 分析數(shù)據(jù)的記錄與報告提交分析數(shù)據(jù)的記錄與報告提交 生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和QC樣品測試結(jié)果應全部記錄樣品測試結(jié)果應全部記錄 保存。保存。 提交數(shù)據(jù)至少包括：提交數(shù)據(jù)至少包括： 1. 方法建立數(shù)據(jù)方法建立數(shù)據(jù)分析方法的詳細描述；儀器

16、設備、分析條分析方法的詳細描述；儀器設備、分析條 件、分析方法所用對照品的純度和來源，方法學確證數(shù)據(jù)及代件、分析方法所用對照品的純度和來源，方法學確證數(shù)據(jù)及代 表性色譜圖或質(zhì)譜圖并加以說明。表性色譜圖或質(zhì)譜圖并加以說明。 2. 樣品分析數(shù)據(jù)樣品分析數(shù)據(jù)分析樣品時標準曲線及回歸方程，各分析分析樣品時標準曲線及回歸方程，各分析 批批QC樣品測定結(jié)果及批內(nèi)、批間精密度和準確度，各分析批待樣品測定結(jié)果及批內(nèi)、批間精密度和準確度，各分析批待 測樣品濃度計算結(jié)果。提交測樣品濃度計算結(jié)果。提交20%受試者樣品測試的色譜圖復印受試者樣品測試的色譜圖復印 件，包括相應分析批的標準曲線和件，包括相應分析批的標準曲

17、線和QC樣品的色譜圖復印件。樣品的色譜圖復印件。 3. 其他相關(guān)信息其他相關(guān)信息 創(chuàng)新藥物臨床藥代動力學研究創(chuàng)新藥物臨床藥代動力學研究 健康受試者藥代動力學研究健康受試者藥代動力學研究 患者藥代動力學研究患者藥代動力學研究 特殊人群藥代動力學研究特殊人群藥代動力學研究 藥代動力學與藥效動力學相關(guān)性研究藥代動力學與藥效動力學相關(guān)性研究 健康志愿者藥代動力學研究健康志愿者藥代動力學研究 單次給藥、多次給藥和進食對口服藥物藥代動單次給藥、多次給藥和進食對口服藥物藥代動 力學影響的研究。闡明新藥制劑不同劑量水平力學影響的研究。闡明新藥制劑不同劑量水平 的吸收、分布、代謝和排泄特征，是制定臨床的吸收、分

18、布、代謝和排泄特征，是制定臨床 試驗用藥方案的依據(jù)。試驗用藥方案的依據(jù)。 藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究。藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究。 藥物藥物-藥物的藥代動力學相互作用研究。闡明藥物的藥代動力學相互作用研究。闡明 藥物相互作用對藥代動力學的影響。一般在藥物相互作用對藥代動力學的影響。一般在IV 期進行；但如臨床前研究已提示有明顯相互作期進行；但如臨床前研究已提示有明顯相互作 用，則應在臨床試驗階段進行該研究。用，則應在臨床試驗階段進行該研究。 患者藥代動力學研究患者藥代動力學研究 結(jié)合藥物臨床試驗進行此項研究。初步明確在相結(jié)合藥物臨床試驗進行此項研究。初步明確在相 應疾病狀態(tài)下的藥代動力學的

19、特點，指導臨床合應疾病狀態(tài)下的藥代動力學的特點，指導臨床合 理用藥。理用藥。 特殊人群藥代動力學研究特殊人群藥代動力學研究 肝或腎功能損害患者肝或腎功能損害患者 老年或兒童患者老年或兒童患者 遺傳因素對藥代動力學影響（個體差異遺傳因素對藥代動力學影響（個體差異 和種族差異）。和種族差異）。 藥代動力學與藥效動力學藥代動力學與藥效動力學 相關(guān)性研究相關(guān)性研究 探索相關(guān)性的特征、治療濃度范圍和中毒探索相關(guān)性的特征、治療濃度范圍和中毒 濃度，確定是否納入臨床治療藥物監(jiān)測的濃度，確定是否納入臨床治療藥物監(jiān)測的 范疇，進一步提供安全、有效用藥依據(jù)。范疇，進一步提供安全、有效用藥依據(jù)。 健康志愿者單次給藥

20、藥代動力學研究健康志愿者單次給藥藥代動力學研究 1.受試者選擇標準受試者選擇標準 通過病史、體檢、心電圖、血通過病史、體檢、心電圖、血/尿生化和血液學檢查證尿生化和血液學檢查證 實身體健康。實身體健康。 一般為男女各半，可了解是否存在性別差異。一般為男女各半，可了解是否存在性別差異。 一般在一般在18-45歲，同批受試者年齡不宜相差太大。歲，同批受試者年齡不宜相差太大。 體重一般不應低于體重一般不應低于50kg，體重指數(shù)一般，體重指數(shù)一般1924范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。 受試者必須自愿參加，并在試驗前簽署知情同意書。受試者必須自愿參加，并在試驗前簽署知情同意書。 （AIDS和和HIV病毒感染者，藥物濫

21、用者，最近三個月內(nèi)病毒感染者，藥物濫用者，最近三個月內(nèi) 獻血或作為受試者被采樣者，嗜煙酒者和近二周曾服獻血或作為受試者被采樣者，嗜煙酒者和近二周曾服 過各種藥物者均不宜作為受試者。）過各種藥物者均不宜作為受試者。） 健康志愿者單次給藥藥代動力學研究健康志愿者單次給藥藥代動力學研究 2. 受試者例數(shù)受試者例數(shù) 一般為每劑量組一般為每劑量組812例。例。 3. 對試驗藥物的要求對試驗藥物的要求 藥品質(zhì)量藥品質(zhì)量 應在符合應在符合GMP條件的車間制備，并經(jīng)檢驗符合質(zhì)條件的車間制備，并經(jīng)檢驗符合質(zhì) 量標準。量標準。 藥品保管藥品保管 應有專人保管。試驗結(jié)束后剩余藥品和使用藥品應有專人保管。試驗結(jié)束后剩

22、余藥品和使用藥品 應與記錄相符。應與記錄相符。 4. 藥物劑量藥物劑量 一般選用低、中、高三種劑量。劑量主要根據(jù)一般選用低、中、高三種劑量。劑量主要根據(jù)I期耐受性試期耐受性試 驗結(jié)果，參考臨床前試驗結(jié)果以及驗結(jié)果，參考臨床前試驗結(jié)果以及II期臨床試驗的擬用劑量。期臨床試驗的擬用劑量。 高劑量必須小于或等于人體最大耐受的劑量，但應高于治高劑量必須小于或等于人體最大耐受的劑量，但應高于治 療劑量。療劑量。 健康志愿者單次給藥藥代動力學研究健康志愿者單次給藥藥代動力學研究 5. 研究步驟研究步驟 受試者在試驗日前進入受試者在試驗日前進入I期臨床試驗觀察室，晚上進統(tǒng)期臨床試驗觀察室，晚上進統(tǒng) 一清淡飲

23、食，然后禁食一清淡飲食，然后禁食10小時。次日晨空腹口服藥物小時。次日晨空腹口服藥物 （注射給藥不需空腹），用（注射給藥不需空腹），用200240ml溫水送服。如需溫水送服。如需 收集收集 尿液，則在服藥前排空膀胱。服藥尿液，則在服藥前排空膀胱。服藥1小時后可適小時后可適 量飲量飲 水，水，24小時后進統(tǒng)一清淡飲食。按試驗方案在小時后進統(tǒng)一清淡飲食。按試驗方案在 給藥前、后不同時間采取血樣和給藥前、后不同時間采取血樣和/或尿樣（如需收集尿或尿樣（如需收集尿 樣，應記錄總尿量后，留取所需量）。試驗期間應避樣，應記錄總尿量后，留取所需量）。試驗期間應避 免劇烈運動，禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇類飲

24、料，免劇烈運動，禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇類飲料， 禁止吸煙。禁止吸煙。 健康志愿者單次給藥藥代動力學研究健康志愿者單次給藥藥代動力學研究 6. 采樣點的確定采樣點的確定 服藥前采空白血樣品。完整的血藥濃度服藥前采空白血樣品。完整的血藥濃度-時間曲線應包括藥物時間曲線應包括藥物 各時相的采樣點；一般吸收分布相至少各時相的采樣點；一般吸收分布相至少2-3個，平衡相（峰濃個，平衡相（峰濃 度）度）3個，消除相個，消除相6個。一般不少于個。一般不少于11個采樣點，應有個采樣點，應有35個個 消除半衰期的時間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為消除半衰期的時間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的的 1/101/2

25、0。 應收集服藥前和服藥后不同時間段尿樣。取樣點的確定可參應收集服藥前和服藥后不同時間段尿樣。取樣點的確定可參 考動物藥代動力學試驗中藥物排泄過程的特點，應包括開始考動物藥代動力學試驗中藥物排泄過程的特點，應包括開始 排泄時間、排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過程。排泄時間、排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過程。 健康志愿者單次給藥藥代動力學研究健康志愿者單次給藥藥代動力學研究 7.藥代動力學參數(shù)的估算藥代動力學參數(shù)的估算 用藥代動力學統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)、計算藥代動力學參用藥代動力學統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)、計算藥代動力學參 數(shù)、模型判斷、統(tǒng)計學分析和圖形顯示。數(shù)、模型判斷、統(tǒng)計學分析和圖形顯示。 主要藥代動力學參

26、數(shù)有：主要藥代動力學參數(shù)有： 反映藥物吸收速率和程度反映藥物吸收速率和程度 Ka,Tmax,Cmax, AUC; 反映藥物在體內(nèi)的分布容積反映藥物在體內(nèi)的分布容積 Vd； 反映藥物從血液循環(huán)中消除特點反映藥物從血液循環(huán)中消除特點 Kel,t1/2,MRT,CL。 從尿液濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。從尿液濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。 對參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，并對對參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，并對II期用藥提期用藥提 出建議。出建議。 健康志愿者多次給藥藥代動力學研究健康志愿者多次給藥藥代動力學研究 目的：目的： 考察藥物多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度（考察藥物多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度（C

27、ss），達到穩(wěn)態(tài)濃度的），達到穩(wěn)態(tài)濃度的 速率和程度，藥物谷、峰濃度之間的波動系數(shù)（速率和程度，藥物谷、峰濃度之間的波動系數(shù)（DF），是否），是否 存在藥物蓄積作用，明確穩(wěn)態(tài)濃度和臨床藥理效應的關(guān)系。存在藥物蓄積作用，明確穩(wěn)態(tài)濃度和臨床藥理效應的關(guān)系。 1. 受試者選擇標準、例數(shù)和對試驗藥物的要求受試者選擇標準、例數(shù)和對試驗藥物的要求 與單次給藥相同。與單次給藥相同。 2. 藥物劑量藥物劑量 采用采用II期試驗擬訂的劑量，根據(jù)單次給藥的消除半衰期和期試驗擬訂的劑量，根據(jù)單次給藥的消除半衰期和II 期試驗給藥方案確定總服藥次數(shù)和總劑量。期試驗給藥方案確定總服藥次數(shù)和總劑量。 健康志愿者多次給藥藥

28、代動力學研究健康志愿者多次給藥藥代動力學研究 3. 研究步驟研究步驟 受試者應在受試者應在I期臨床試驗觀察室服藥、采集樣本和活期臨床試驗觀察室服藥、采集樣本和活 動。如為口服藥物，需用動。如為口服藥物，需用200240ml溫水送服。早、中、溫水送服。早、中、 晚三餐均進統(tǒng)一飲食。晚三餐均進統(tǒng)一飲食。 4. 采樣點確定采樣點確定 根據(jù)單次給藥的消除半衰期，估算藥物可能達到穩(wěn)態(tài)根據(jù)單次給藥的消除半衰期，估算藥物可能達到穩(wěn)態(tài) 濃度的時間。連續(xù)測定三次谷濃度以確定已達穩(wěn)態(tài)濃濃度的時間。連續(xù)測定三次谷濃度以確定已達穩(wěn)態(tài)濃 度。達穩(wěn)態(tài)濃度后，于最后一次給藥后，采集各時相血度。達穩(wěn)態(tài)濃度后，于最后一次給藥后

29、，采集各時相血 樣（同單次給樣（同單次給藥）。 健康志愿者多次給藥藥代動力學研究健康志愿者多次給藥藥代動力學研究 5. 藥代動力學參數(shù)估算藥代動力學參數(shù)估算 根據(jù)測定的三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度根據(jù)測定的三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，繪時間數(shù)據(jù)，繪 制多次給藥后的藥制多次給藥后的藥-時曲線，求得相應藥代動力學參數(shù)，時曲線，求得相應藥代動力學參數(shù)， 包括包括Tmax,Cmax,t1/2,CL,Cav,AUCss及及DF等。等。 說明多次給藥時的藥代動力學特點，應與單次給藥的說明多次給藥時的藥代動力學特點，應與單次給藥的 藥代動力學參數(shù)比較，觀察是否存在明顯差異，特別在藥代動力學參數(shù)比較，觀察

30、是否存在明顯差異，特別在 吸收和消除等方面是否有顯著的改變。吸收和消除等方面是否有顯著的改變。 生物等效性研究生物等效性研究 （一）試驗設計與操作（一）試驗設計與操作 1. 交叉設計交叉設計 多數(shù)藥物吸收和清除在個體間存在很大差異，個體間多數(shù)藥物吸收和清除在個體間存在很大差異，個體間 的變異系數(shù)遠遠大于個體內(nèi)變異系數(shù)，因此，生物等的變異系數(shù)遠遠大于個體內(nèi)變異系數(shù)，因此，生物等 效性研究一般要求按自身交叉對照的方法設計，可以效性研究一般要求按自身交叉對照的方法設計，可以 將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開來，將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開來， 減少不同試驗周期和個體差異對結(jié)果

31、的影響。受試者減少不同試驗周期和個體差異對結(jié)果的影響。受試者 隨機分組，按一定順序接受處理，二次處理間的清洗隨機分組，按一定順序接受處理，二次處理間的清洗 期不應短于期不應短于7個消除半衰期，以消除前一處理的攜帶個消除半衰期，以消除前一處理的攜帶 效應。效應。 生物等效性研究生物等效性研究 2. 受試者選擇受試者選擇 受試者選擇應當盡量使個體間差異減到最小，以便能檢測出受試者選擇應當盡量使個體間差異減到最小，以便能檢測出 制劑間的差異。制劑間的差異。 2.1 入選條件入選條件 男性健康受試者。特殊作用的藥物應根據(jù)具體情況選擇受男性健康受試者。特殊作用的藥物應根據(jù)具體情況選擇受 試者。試者。 年

32、齡：年齡：1840歲。同一批受試者年齡不宜相差歲。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。歲以上。 體重：在標準體重范圍內(nèi)，不應低于體重：在標準體重范圍內(nèi)，不應低于50公斤。同一批受試公斤。同一批受試 者體重不宜懸殊太大。者體重不宜懸殊太大。 試驗前試驗前2周內(nèi)及試驗期間禁用其他藥物。試驗期間禁煙、周內(nèi)及試驗期間禁用其他藥物。試驗期間禁煙、 酒及含咖啡因飲料或可能影響藥物代謝的果汁。酒及含咖啡因飲料或可能影響藥物代謝的果汁。 生物等效性研究生物等效性研究 2.2受試者例數(shù)受試者例數(shù) 應當符合統(tǒng)計學要求。應當符合統(tǒng)計學要求。1824例可滿足大多數(shù)藥物對例可滿足大多數(shù)藥物對 樣本量的要求；變異性大的藥

33、物可能需要適當增加例數(shù)。樣本量的要求；變異性大的藥物可能需要適當增加例數(shù)。 2.3受試者分組受試者分組 必須采用隨機分組，兩組例數(shù)最好相等，以使可比性必須采用隨機分組，兩組例數(shù)最好相等，以使可比性 最好。最好。 2.4倫理學要求倫理學要求 受試者在試驗前需簽署知情同意書。受試者在試驗前需簽署知情同意書。 生物等效性研究生物等效性研究 3. 受試制劑和參比制劑受試制劑和參比制劑 受試制劑應為符合臨床應用質(zhì)量標準的放大產(chǎn)品。提受試制劑應為符合臨床應用質(zhì)量標準的放大產(chǎn)品。提 供體外溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價測定、批間一致性供體外溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價測定、批間一致性 報告。個別藥品尚需提供多晶型

34、及光學異構(gòu)體的資料。報告。個別藥品尚需提供多晶型及光學異構(gòu)體的資料。 參比制劑的質(zhì)量直接影響試驗結(jié)果的可靠性。一般應參比制劑的質(zhì)量直接影響試驗結(jié)果的可靠性。一般應 選擇國內(nèi)已批準上市相同劑型的原創(chuàng)藥，無法獲得原創(chuàng)選擇國內(nèi)已批準上市相同劑型的原創(chuàng)藥，無法獲得原創(chuàng) 藥時，可選用上市主導產(chǎn)品。藥時，可選用上市主導產(chǎn)品。 受試制劑和參比制劑應注明研制受試制劑和參比制劑應注明研制/生產(chǎn)單位、批號、規(guī)生產(chǎn)單位、批號、規(guī) 格、保存條件、有效期。參比制劑和受試制劑含量差別格、保存條件、有效期。參比制劑和受試制劑含量差別 不能超過不能超過5%。 應使用一個批號的參比制劑和受試制劑，并保留到產(chǎn)應使用一個批號的參比

35、制劑和受試制劑，并保留到產(chǎn) 品上市以備查。品上市以備查。 生物等效性研究生物等效性研究 4. 給藥劑量給藥劑量 一般情況下進行單劑量給藥，劑量與臨床單次用藥劑量一一般情況下進行單劑量給藥，劑量與臨床單次用藥劑量一 致。有時為了達到檢測要求，劑量可加倍，但不得超過臨床推致。有時為了達到檢測要求，劑量可加倍，但不得超過臨床推 薦常用的單次最大劑量。特殊情況需要使用不相等劑量的受試薦常用的單次最大劑量。特殊情況需要使用不相等劑量的受試 制劑和參比制劑時，應說明理由并提供所用劑量范圍內(nèi)的線性制劑和參比制劑時，應說明理由并提供所用劑量范圍內(nèi)的線性 藥代動力學特征依據(jù)，結(jié)果可以劑量校正方法計算。藥代動力學

36、特征依據(jù)，結(jié)果可以劑量校正方法計算。 以下情況可能需要考慮多次給藥研究：以下情況可能需要考慮多次給藥研究： 受試藥品單次服用后血藥濃度很低，難以測定；受試藥品單次服用后血藥濃度很低，難以測定； 受試藥生物利用度有較大的個體差異；受試藥生物利用度有較大的個體差異； 藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異；藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異； 緩控釋制劑。緩控釋制劑。 生物等效性研究生物等效性研究 5. 取樣取樣 取樣點同單次給藥的藥代動力學研究。取樣點同單次給藥的藥代動力學研究。 對于已知生物利用度受晝夜節(jié)律影響的藥物，在多次給藥研對于已知生物利用度受晝夜節(jié)律影響的藥物，在多次給藥研

37、 究時，可能應連續(xù)究時，可能應連續(xù)24小時取樣。小時取樣。 6. 藥代動力學參數(shù)計算藥代動力學參數(shù)計算 一般用非房室數(shù)學模型分析方法估算藥代參數(shù)，因為房室數(shù)一般用非房室數(shù)學模型分析方法估算藥代參數(shù)，因為房室數(shù) 學模型分析方法估算藥代參數(shù)時，采用不同的方法或軟件其值學模型分析方法估算藥代參數(shù)時，采用不同的方法或軟件其值 可能有較大的差異。所用軟件必須符合統(tǒng)計學要求并應在研究可能有較大的差異。所用軟件必須符合統(tǒng)計學要求并應在研究 報告中注明所用軟件。報告中注明所用軟件。 主要參數(shù)主要參數(shù)Cmax和和Tmax均以實測值表示，均以實測值表示，AUC0t以梯形法以梯形法 計算。計算。 生物等效性研究生物

38、等效性研究 7. 研究過程標準化研究過程標準化 整個研究過程應當標準化，將其他各種影響因素減少到最整個研究過程應當標準化，將其他各種影響因素減少到最 小。小。 試驗在試驗在I期臨床試驗觀察室進行。受試者的飲食和活動都應期臨床試驗觀察室進行。受試者的飲食和活動都應 統(tǒng)一。試驗前禁食過夜統(tǒng)一。試驗前禁食過夜10小時以上；次日早晨空腹服用受試小時以上；次日早晨空腹服用受試 制劑或參比制劑，用制劑或參比制劑，用200-250ml溫開水送服；服藥溫開水送服；服藥2小時后方小時后方 可再飲水，可再飲水，4小時后統(tǒng)一進標準餐。試驗前小時后統(tǒng)一進標準餐。試驗前1日和試驗期間禁日和試驗期間禁 止飲用酒和咖啡類飲料及影響藥物代謝的果汁。受試者服藥止飲用酒和咖啡類飲料及影響藥物代謝的果汁。受試者服藥 后應避免劇烈運動，也不得長時間臥床，避免活動造成對胃后應避免劇烈運動，也不得長時間臥床，避免活動造成對胃 腸道運動和局部血流量的影響。腸道運動和局部血流量的影響。 生物等效性研究生物等效性研究 （二）數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析（二）數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析 1. 數(shù)據(jù)表達數(shù)據(jù)表達 必須提供所有受試者各時間點的