制藥工藝用水的設計驗證運行和維護

1、中藥生產(chǎn)與GMP WQZ 2011-4-11 2021-7-222 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥生產(chǎn)特點 中藥生產(chǎn)與GMP 新版GMP 2021-7-223 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥生產(chǎn)中藥生產(chǎn) 中藥前處理 中藥提取 制劑生產(chǎn) 質(zhì)量檢驗 2021-7-224 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥生產(chǎn)之中藥生產(chǎn)之中藥前處理（中藥飲片生產(chǎn)）中藥飲片生產(chǎn)） 四環(huán)節(jié)：凈制、炮炙、切制和干燥。四環(huán)節(jié)：凈制、炮炙、切制和干燥。 1、 凈制（含）凈制（含）-藥材的篩、選、洗、潤等；藥材的篩、選、洗、潤等； （凈料）（凈料） 2、炮炙、炮炙-凈料的蒸、炒、炙、煅、煮、燉、凈料的蒸、炒、炙、煅、煮、燉、

2、 制霜、發(fā)芽、發(fā)酵等；（炮制品）制霜、發(fā)芽、發(fā)酵等；（炮制品） 3、切（切制）、粉碎、切（切制）、粉碎 4、干燥、干燥 2021-7-225 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥前處理之洗、潤潤 洗洗-搶水洗 潤潤重要性：“七分潤工，三分切工”、“潤藥師傅 切藥徒 ” 要求：藥透水盡，無白心 傳統(tǒng)潤：泡（浸）、淋-水泥池 時間慢， 不易掌握 2021-7-226 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥前處理之潤潤 機械潤藥機：真空+水 （水蒸汽） 快、標準化 缺點： 溫度（特別是汽）對成分 影響？ 汽-如何產(chǎn)生 對荊芥、薄荷提揮發(fā)油的 藥材，不能使用 變四氣五味? 2021-7-227 中藥生產(chǎn)與中藥生

3、產(chǎn)與GMP 中藥前處理之蒸、蒸、 煮煮 傳統(tǒng)鍋+木桶+竹 傳熱均勻、易清潔 -易損壞、脫落 -停產(chǎn)久，易霉變 2021-7-228 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥前處理之蒸、煮蒸、煮 特別是中藥飲片生產(chǎn) 使用最多 現(xiàn)有常用設備-存在設 計缺陷：將蒸汽直接 從底部中心氣管輸入 鍋內(nèi)蒸燒 -蒸汽質(zhì)量 -如何清潔夾套 -壁溫度過高，傳熱過快 2021-7-229 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥飲片之切切 西洋參薄片西洋參薄片1mm？ 2021-7-2210 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥前處理之粉碎粉碎 提?。翰灰走^細 滲漉：粗粉 直接入藥的藥材粉碎（含混合、過篩）粉碎（含混合、過篩） 人員、

4、物料進出參照潔凈區(qū)管理 通風、除塵設施通風、除塵設施 配制前，應做微生物檢查 關(guān)注制劑要求：口服、外用、無菌 2021-7-2211 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥前處理之干燥干燥 烘干、曬干（或低溫干燥，60）、陰干或晾干、 暴曬或及時干燥 烘房大小、能力、個數(shù)與實際生產(chǎn)匹配 自然曬場 炮制后飲片不得露天干燥 溫度、濕度合適，通風良好，紫外線，不同品種合理 布置 易受污染：塵、鳥糞、蟲 2021-7-2212 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥前處理之廠房設計要求廠房設計要求 廠房廠房：磚墻 耐沖洗，隔熱、 地面：耐磨 通風、除塵、除煙、除濕 明溝-易沖洗、排水快 中藥前處理之容器要求容器要

5、求 耐沖洗 易清洗 不易脫落 不吸附藥材 2021-7-2213 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥前處理之毒性藥材要求要求 毒性藥材應專用設備、容器及生產(chǎn)線 直接入藥，參照潔凈區(qū)管理 2021-7-2214 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥前處理之生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 批的定義 同一批藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)的一定數(shù)量相對 勻質(zhì)的中藥飲片 水 不得低于飲用水，不得重復使用 不同藥材不得一起洗滌 干燥同一干燥設備同時干燥不同品種？ 儲存養(yǎng)護-不得S熏 2021-7-2215 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥生產(chǎn)之 提取提取-煮提、提油、回流、滲漉、浸漬和超臨界法等；煮提、提油、回流、滲漉、浸漬和超

6、臨界法等； 影響提取因素:藥材細度、浸潤、溫度、時間、用量、藥材細度、浸潤、溫度、時間、用量、 壓力、其他壓力、其他:濃度梯度濃度梯度PH 純化方法：純化方法： 沉降、離心、濾過沉降、離心、濾過 大孔樹脂大孔樹脂 2021-7-2216 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥生產(chǎn)之-煮提、提油、回流、滲漉、煮提、提油、回流、滲漉、 浸漬等；浸漬等； 加熱加熱煮提、回流、提油煮提、回流、提油 （一）水提醇沉（一）水提醇沉 有效成分，如：生物堿鹽、甙類、有機酸類、氨基酸、有效成分，如：生物堿鹽、甙類、有機酸類、氨基酸、 多糖類等；多糖類等； 水溶性雜質(zhì)，如：淀粉、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)、色水溶性雜質(zhì)，如：

7、淀粉、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)、色 素、無機鹽等。素、無機鹽等。 醇沉除鞣質(zhì)、樹脂等外其他雜質(zhì)沉淀而除去。醇沉除鞣質(zhì)、樹脂等外其他雜質(zhì)沉淀而除去。 醇沉，不僅濃度，慢加快攪醇沉，不僅濃度，慢加快攪 2021-7-2217 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥提取之-煮提、提油、回流、滲漉、浸漬等；煮提、提油、回流、滲漉、浸漬等； 加熱加熱煮提、回流、提油煮提、回流、提油 （二）醇提水沉（二）醇提水沉 有效成分，如：生物堿及其鹽、甙類、揮發(fā)油及有機有效成分，如：生物堿及其鹽、甙類、揮發(fā)油及有機 酸類等；酸類等； 雜質(zhì)，如：樹脂、油脂、色素；雜質(zhì)，如：樹脂、油脂、色素； 多糖類、蛋白質(zhì)、淀粉等不易溶出

8、。多糖類、蛋白質(zhì)、淀粉等不易溶出。 加水沉淀處理，一般冷藏。加水沉淀處理，一般冷藏。 乙醇濃度不一，提取組份不一：乙醇濃度不一，提取組份不一： 40%50%的乙醇可提取強心甙、鞣質(zhì)、蒽醌及其甙、苦味質(zhì)等； 60%70%乙醇可提取甙類；70%以上乙醇則可用于生物堿、揮發(fā) 油、樹脂和葉綠素的提取。 2021-7-2218 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥提取之 冷提（常溫）-滲漉、浸漬 酒劑、酊劑（溶媒一般含醇） 滲漉實為柱層析原理 藥材應為粗粉 滲漉前充分浸潤、壓實 初漉液+濃縮后漉液 應避免加入溶劑后使藥粉浮起 時間較長，保護不當易受環(huán)境污染 2021-7-2219 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與G

9、MP 中藥中藥提取之濃縮 濃縮濃縮-減壓、常壓、減壓、常壓、 敞口等敞口等 濃縮后清潔濃縮后清潔 濃縮后回收溶媒利濃縮后回收溶媒利 用用 2021-7-2220 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥提取之回收溶媒-酒精 使用品種使用品種 使用期限使用期限 檢測要求檢測要求 設備要求設備要求 2021-7-2221 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥提取之物料轉(zhuǎn)存 濃縮后物料儲存一般應冷藏，或脫水制成干膏粉濃縮后物料儲存一般應冷藏，或脫水制成干膏粉 提取濃縮制劑生產(chǎn) 管路管路-密閉，不易被污染密閉，不易被污染 缺點：不易清潔，損耗缺點：不易清潔，損耗 桶桶-損耗小，易清潔損耗小，易清潔 缺點：

10、接受易受污染缺點：接受易受污染 2021-7-2222 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥制劑 丸劑：使用于慢性疾病，作用緩和，制法簡單 缺點：含細粉，劑量大 塑制丸：制丸條 （蜜丸） 泛制丸：起模成型 （水丸） 滴丸 2021-7-2223 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥生產(chǎn)之檢驗 檢測成分往往不是有效成份 成份含量檢測只有下限 標準：藥材飲片 制劑 金銀花露為例： 藥材標準、飲片標準、制劑標準 2021-7-2224 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥生產(chǎn)特點：中藥材處理-提取-制劑 工藝路線長（相當于原料藥+制劑，控制點多） 起始物料 -不均一 -不均一物料，通過固定工藝，生產(chǎn)

11、均一產(chǎn)品？ 檢測方法 -無法監(jiān)測對應有效成份； -標準與使用反向 2021-7-2225 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥生產(chǎn)控制與GMP： -GMP：防污染（交叉污染）和差錯（混淆） -中藥生產(chǎn)還應強調(diào)：穩(wěn)定 控制藥材 細化工藝 2021-7-2226 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥生產(chǎn)控制與GMP之控制藥材 藥材是制劑質(zhì)量的前提 藥材是工藝固定的前提 -固定基元，石斛、金銀花 -固定產(chǎn)地、采收季節(jié)、年份（批概念） GAP：人工種植，生長周期短、變性 -互摻藥材 -浸膏（桶） 2021-7-2227 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥生產(chǎn)控制與GMP之細化工藝 -細化提取是細化工

12、藝的核心 藥材和溶媒比例 浸潤時間 提取溫度、時間（不變，如何控制不同藥材出膏） 沉淀溫度、時間，加入醇速度 收膏比重溫度； 2021-7-2228 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥生產(chǎn)，新舊GMP之比較 新版GMP提出了二大重要理念，強調(diào)做好GMP方法及要求 （一）質(zhì)量管理體系 需求設計 生產(chǎn)發(fā)運 使用 GMP僅是對生產(chǎn)質(zhì)量管理 設計對產(chǎn)品質(zhì)量意義重大 產(chǎn)品設計、包裝設計、工藝設計、批量放大 設備設計、廠房設計 2021-7-2229 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥生產(chǎn)，新舊GMP之比較 新版GMP提出了二大重要理念，強調(diào)做好GMP方法及要求 質(zhì)量風險管理 FMEA（失效模式與影響分析）潛在失效模式與后果 分析 風險順序數(shù)的計算公式:RPN=SOD S:嚴重度系數(shù):后果的嚴重性(1-5); O:頻度系數(shù),出現(xiàn)的 概率(1-5); D:可測度:早期發(fā)現(xiàn)的概率(1-5). 故障樹分析（Fault Tree Analysis）模塊 事件樹分析（Event Tree Analysis）模塊 2021-7-2230 中藥生產(chǎn)與中藥生產(chǎn)與GMP 中藥中藥生產(chǎn)，新舊GMP之比較 附錄變化，特別強調(diào)中藥材、提