（精選課件）花生四烯酸代謝物及其作用

1、花生四烯酸代謝、 代謝物及其作用 1 膜磷脂 PLA2 自體活性物質(zhì)(autacoids) 花生四烯酸(arachidonic acid，AA，二十碳四烯酸) 二十碳酸類化合物(eicosanoids) 血小板活化因子(PAF) 環(huán)氧酶 前列腺素類(prostaglandins, PGs) 血栓素類(thromboxanes, TXs) 5-脂氧酶 白三烯類(leukotrienes, LTs) 12-脂氧酶 12-過(guò)氧化羥基花生四烯酸(12-HPETE) 脂氧素類(lipoxins, LXs) 15-脂氧酶 羥基環(huán)氧素類(hepoxilins, HXs) 2 游離花生四烯酸的量很少，絕大多數(shù)

2、結(jié)合在細(xì) 胞膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)的甘油第2位 碳上，需要時(shí)經(jīng)酶水解而釋放出來(lái) 花生四烯酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成各種代謝產(chǎn)物，大 多數(shù)具有很強(qiáng)的生理作用，而且作用廣泛，是 細(xì)胞調(diào)節(jié)的重要物質(zhì) 參與炎癥反應(yīng)、疼痛、發(fā)熱 免疫系統(tǒng)的調(diào)控 調(diào)節(jié)血壓，誘發(fā)血液凝固 生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng) 腎功能 3 第1節(jié) 前列腺素 一、前列腺素的化學(xué) 花生四烯酸通過(guò)環(huán)氧酶途徑，生成不穩(wěn)定的 環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物PGG2 和PGH2，然后在多種酶的 作用下，生成兩類化合物： 前列腺素類，為前列烷酸(prostanoic acid) 的衍生物，如PGD2、PGE2 血栓素類，為血栓烷酸(thrombanoic a

3、cid) 的衍生物，如TXA2 均屬于二十碳酸代謝產(chǎn)物，統(tǒng)稱為前列腺素 類化合物，或二十碳酸類化合物 4 (一) 前列腺素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類 前列腺素是一族含有20個(gè)碳原子的不飽和脂肪酸，天然 的PG為前列烷酸(前列腺酸)的衍生物 前列烷酸以二十碳酸為基本骨架，由1個(gè)五碳環(huán)(環(huán)戊烷) 和2條側(cè)鏈組成，其中1條側(cè)鏈末端為羧基 根據(jù)環(huán)上取代基和雙鍵位置的不同，可分為A、B、C、D、 E、F、G、H、I等九類；每類又根據(jù)側(cè)鏈上雙鍵的多少 分為3種，如PGE1、PGE2及PGE3，右下角的數(shù)字代表側(cè)鏈 上的雙鍵數(shù)；PGF第9位碳上的羥基有立體異構(gòu)體，又分 為PGF和PGF兩類 PGG2和PGH2是前列腺

4、素合成的中間產(chǎn)物，C9、C11之間 有過(guò)氧化橋，稱為內(nèi)過(guò)氧化物 PGI2有雙環(huán)(環(huán)戊烷及含氧的五原子環(huán))，稱前列環(huán)素 TXA2分子中無(wú)前列烷酸的基本骨架 5 (二) 前列腺素的生物合成和分布 各組織的細(xì)胞膜磷脂 在各種刺激物對(duì)膜的作用下(如血小板膜可被膠 原、ADP、凝血酶、去甲腎上腺素等刺激，其 它細(xì)胞膜可被緩激肽、血管緊張素、組胺等刺 激)，激活磷脂酶C (PKC)，促進(jìn)磷脂酰肌醇 (PI)代謝，生成磷脂酸(PA) 在 C a 2 + 的 協(xié) 同 作 用 下 ， 激 活 磷 脂 酶 A 2 (phospholipase A2，PLA2)，使AA游離出來(lái) AA一旦從細(xì)胞膜磷脂釋放后，立即被代

5、謝 6 AA在前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶的作用下，形 成過(guò)氧化中間體PGG2 在過(guò)氧化物酶作用下，使過(guò)氧化羥基還原成羥 基化合物PGH2 然后在各種特異性前列腺素合成酶的催化下， 產(chǎn)生各種前列腺素 在血小板與巨噬細(xì)胞內(nèi)有血栓烷合成酶(為 細(xì)胞色素P450樣血色素硫醇蛋白)，可催化 PGH2轉(zhuǎn)變成血栓烷A2 (TXA2) 在血管內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞中有前列環(huán)素 合成酶(為結(jié)合于膜的細(xì)胞色素P450樣酶)， 可催化PGH2轉(zhuǎn)變成前列環(huán)素(PGI2) 20余種前列腺素已從不同組織分離得到 7 8 內(nèi)過(guò)氧化物酶為膜結(jié)合的血色素蛋白，哺乳 類動(dòng)物細(xì)胞(除紅細(xì)胞和淋巴細(xì)胞外)均有此 酶 內(nèi)過(guò)氧化物酶有兩種催

6、化活性，即環(huán)加氧酶 (cycloxygenase，COX)與過(guò)氧化物酶活性 環(huán)加氧酶(cyclooxygenase)有兩種同工酶 COX-1和COX-2 9 COX-1為結(jié)構(gòu)型，存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，如 血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血 小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、腎功 能等的調(diào)節(jié)，在體內(nèi)以COX-1為主 COX-2為誘導(dǎo)型，在正常情況下并不存在， 僅在各種化學(xué)、物理性損傷和生物因子(細(xì) 胞因子、生長(zhǎng)因子、內(nèi)毒素等)刺激下， PLA2激活，水解細(xì)胞膜磷脂，生成AA，進(jìn)而 經(jīng)COX-2催化加氧生成PGs 10 阿司匹林與吲哚美辛(消炎痛)對(duì)COX-1的抑制 作用大大強(qiáng)于COX-2 氟比

7、洛芬對(duì)COX-1的抑制作用則稍強(qiáng)于對(duì)COX-2 的抑制作用 塞來(lái)昔布對(duì)COX-2的抑制作用大大強(qiáng)于COX-1 羅非昔布和尼美舒利是高度選擇性的COX-2抑 制劑 非選擇性COX抑制劑在解熱鎮(zhèn)痛抗炎時(shí)因抑制 了COX-1而有明顯副作用 選擇性COX-2抑制劑有很好的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作 用而不良反應(yīng)減輕 11 PGs廣泛存在于哺乳動(dòng)物的所有體液和組織液 中，發(fā)揮多種生理效應(yīng)，在心血管系統(tǒng)、生殖 系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)尤為明顯 (三) 前列腺素的代謝 PGs經(jīng)多種方式在體內(nèi)被代謝，主要途徑為脫 氫與還原，參與降解的脫氫酶廣泛存在于哺乳 動(dòng)物的各種組織中 主要代謝方式是被前列腺素-15-脫氫酶(存在

8、于腎、肝、肺)代謝，將15位的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橥?基 對(duì)某些PG，可將13-14位間的雙鍵還原而使之 失去活性 其它：將第20位碳氧化成羥基或進(jìn)一步氧化成 二羧酸、自羧基鏈脫去2碳單位、脫氫等 12 肺是代謝滅活PGs的主要器官，而且是選擇性滅 活(如經(jīng)過(guò)1次肺循環(huán)分別代謝PGE2、PGE1、PGF2 的95%、75%、58%，但不代謝PGA、PGI 2、6- keto-PGE1) PGI2可經(jīng)水解為無(wú)活性的6-keto-PGF1，再經(jīng)- 氧化而由尿排出；TXA2可經(jīng)水解為TXB2，也可再 經(jīng)-氧化。通常測(cè)定6-keto-PGF1和TXB2以表示 PGI2和TXA2的含量或活性 體內(nèi)各類PGs也可在

9、各種酶的作用下相互轉(zhuǎn)化， 如PGF經(jīng)9-羥基脫氫酶的作用而轉(zhuǎn)變成PGE，腎、 血管中的PGE2可經(jīng)9-酮基還原酶轉(zhuǎn)變成PGF2； PGE2可轉(zhuǎn)變成PGA2，PGA2可轉(zhuǎn)變成PGB2 13 二、前列腺素受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 前列腺素效應(yīng)的多樣性是由多樣化的受體介導(dǎo) 根據(jù)對(duì)血小板聚集和血管舒張的調(diào)節(jié)將PG受體 分為多種亞型，并經(jīng)配體結(jié)合、克隆、選擇性 阻斷劑等證實(shí)，包括DP(PGD)、FP(PGF)、 IP(PGI2)、TP(TXA2)、EP(PGE)等，EP分為 EP1(平滑肌收縮)、EP2(平滑肌舒張)、EP3、 EP4 PG受體被激動(dòng)后的信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)皆涉及G蛋白。 在血小板和平滑肌涉及兩類第二信使

10、：激活或 抑制腺苷酸環(huán)化酶(使cAMP增加或減少)，激活 PLC (生成IP3、DG，而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增高) 14 在血小板，前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物及TXA2可激動(dòng) TP受體，伴隨的PLC激活則促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放， 引起血小板聚集和TXA2釋放 PGI2與IP受體結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制 血小板聚集 PGE1也可與IP受體相互作用 PGD2與DP受體相互作用后也激活腺苷酸環(huán)化酶 PGE2可激動(dòng)EP受體、IP受體、DP 受體 選擇性的TP受體阻斷劑磺曲苯(Sulotroban)及 伐哌前列素(Vapiprost)口服后可使正常人及 動(dòng)脈粥樣硬化患者的血小板聚集被抑制 15 三、前列腺素的作

11、用 前列腺素生理作用的特點(diǎn)在于多樣性與廣泛性 同一族中各種前列腺素基本上具有相同的生物學(xué)作用， 但強(qiáng)度不同 同一前列腺素對(duì)不同組織的作用不同 機(jī)體各個(gè)組織及器官均有前列腺素 (一) 對(duì)免疫系統(tǒng)的作用 單核-巨噬細(xì)胞是合成前列腺素的主要免疫細(xì)胞 淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用，可使淋巴細(xì)胞從胞膜釋 放花生四烯酸，然后生成各種代謝物 分泌前列腺素的免疫細(xì)胞具有被動(dòng)附著性(豬除外) 在動(dòng)物，B細(xì)胞及抑制性T細(xì)胞也能合成前列腺素 16 前列腺素具有免疫調(diào)節(jié)作用，其作用的主要靶 細(xì)胞為淋巴細(xì)胞 1. 前列腺素對(duì)細(xì)胞免疫的作用 抑制T細(xì)胞分化和增殖 多種物質(zhì)如抗體被覆 紅細(xì)胞、內(nèi)毒素、腸毒素、免疫復(fù)合物、 絲

12、裂原等，可刺激外周血單核細(xì)胞增加前列 腺素的分泌，抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制程度 與PGE2的水平有關(guān) 抑制淋巴因子的產(chǎn)生 當(dāng)T細(xì)胞對(duì)抗原或其他 刺激因子反應(yīng)時(shí)釋放許多淋巴因子，可殺傷 靶細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫；前列腺素可減少IL-2產(chǎn) 生，抑制T細(xì)胞的有絲分裂，抑制細(xì)胞免疫反 應(yīng) 17 抑制細(xì)胞溶解反應(yīng) 細(xì)胞毒性T細(xì)胞具有對(duì)靶 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和殺傷作用，即細(xì)胞溶解 反應(yīng)。前列腺素可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP，抑制致 敏淋巴細(xì)胞殺死靶細(xì)胞。吲哚美辛能明顯增 加人外周血單核細(xì)胞的細(xì)胞毒作用 抑制NK細(xì)胞活性 正常動(dòng)物均有NK細(xì)胞。NK 細(xì)胞對(duì)各種腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞毒作用。宿主 細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均可產(chǎn)生前列腺素。前列腺

13、 素在體外是NK細(xì)胞活性的強(qiáng)抑制劑 18 2. 前列腺素對(duì)體液免疫的作用 前列腺素對(duì)抗體形成有抑制作用，其機(jī)制可能是 通過(guò)直接作用于形成抗體的B細(xì)胞，作用于輔助 性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞可分泌前列腺素而抑制體液免疫反應(yīng) 吲哚美辛可促進(jìn)小鼠B細(xì)胞在體內(nèi)和體外對(duì)SRBC 刺激的抗體應(yīng)答 前列腺素可使cAMP水平升高，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)cAMP增加 時(shí)，抗體生成細(xì)胞增多，此僅限于培養(yǎng)前12-24h， 這可能是由于PGE2促使B細(xì)胞與T細(xì)胞分化所致 19 3. 前列腺素對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 巨噬細(xì)胞生成前列腺素，反過(guò)來(lái)可抑制巨噬 細(xì)胞自身的增殖 PG抑制巨噬細(xì)胞的伸展、附著與移動(dòng)等 PG抑制干擾素激活巨噬細(xì)

14、胞殺腫瘤細(xì)胞活性 PGE能抑制人外周血單核細(xì)胞抗腫瘤細(xì)胞的細(xì) 胞毒作用 但PG也促進(jìn)巨噬細(xì)胞的某些功能，如增強(qiáng)巨 噬細(xì)胞的吞噬功能 4. 前列腺素及其衍生物在細(xì)胞介導(dǎo)的器官移植 排斥反應(yīng)中有重要作用。PGE2、PGI2可阻止T 細(xì)胞分化，逆轉(zhuǎn)腎移植排斥反應(yīng) 20 v前列腺素的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制： v抗原刺激淋巴細(xì)胞，活化分泌淋巴因子 淋巴因子一方面進(jìn)一步活化淋巴細(xì)胞，構(gòu)成正 反饋 另一方面淋巴因子激活產(chǎn)生PGE的細(xì)胞(如巨噬 細(xì)胞)分泌PGE，再抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞的功能， 構(gòu)成負(fù)反饋 前列腺素對(duì)淋巴細(xì)胞的作用一般是抑制性的， 但PG對(duì)淋巴細(xì)胞分化常具有促進(jìn)作用 v前列腺素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用: v通過(guò)抑

15、制PG的合成，可糾正免疫抑制狀態(tài) vPG可治療某些免疫功能亢進(jìn)性疾病 21 (二) 心血管系統(tǒng) PGE類可使大多數(shù)動(dòng)物(包括人)的大多數(shù)血管 床，包括小動(dòng)脈、毛細(xì)血管前括約肌、毛細(xì) 血管后小靜脈，呈現(xiàn)舒張，而對(duì)大靜脈無(wú)作 用。PGE類通?？墒寡獕合陆?，使大多數(shù)器官 (心臟、內(nèi)臟及腎)血流量增加，在高壓患者， 這些效應(yīng)特別明顯。由于血壓下降，反射性 地引起心收縮力增強(qiáng)、心率加快而使心輸出 量增加 PGD2可產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)及舒張效應(yīng)，在大多 數(shù)血管床(內(nèi)臟、冠脈及腎)對(duì)低濃度的PGD2呈 舒張反應(yīng)，而肺動(dòng)脈對(duì)PGD2呈收縮反應(yīng) 22 PGF2對(duì)不同動(dòng)物的不同血管床作用不同，可 使人肺動(dòng)脈及肺靜脈

16、強(qiáng)烈收縮，對(duì)人血壓無(wú) 影響 前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物對(duì)血管的作用比較復(fù)雜： 它本身的主要作用可使血管收縮，但由于被 迅速轉(zhuǎn)化為PG，特別是PGI2，可伴有血管舒張 PGI2是血管舒張的生理性調(diào)節(jié)劑，靜注PGI2可 引起明顯的血壓下降，作用比PGE2 強(qiáng)5倍，并 伴有心率加速 TXA2是強(qiáng)烈的血管收縮劑 23 (三) 血小板 PG及TXA2可調(diào)節(jié)血小板功能 由血管內(nèi)皮生成的PGI2可抑制血小板聚集而呈現(xiàn) 抗血栓形成作用 TXA2是血小板中花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物，它 具有生理性的、強(qiáng)大的促進(jìn)血小板聚集和釋放作 用，該作用可被阿司匹林所抑制 (四) 平滑肌 1. 支氣管平滑肌 對(duì)支氣管平滑肌，PGF類、

17、PGD2、 PG內(nèi)過(guò)氧化物和TXA2可使之收縮，而PGE類、PGI2 可使之舒張。哮喘患者對(duì)PGF2特別敏感，可引 起強(qiáng)烈的支氣管痙攣。哮喘患者在噴霧吸入PGE1 及PGE2可產(chǎn)生支氣管舒張，但偶見(jiàn)支氣管痙攣 24 2. 子宮平滑肌 在未受孕者，對(duì)PGF類及TXA2均呈收縮反應(yīng)， 對(duì)PGE類呈舒張反應(yīng) 在受孕者對(duì)PGF類及低濃度的PGE2呈收縮反應(yīng)， 對(duì)PGI2和高濃度的PG E2則呈舒張反應(yīng) 3. 胃腸平滑肌 其主要的縱肌，對(duì)PGE類及PGF類均呈收縮反 應(yīng)；而其環(huán)肌，對(duì)PGE類呈舒張反應(yīng) PG內(nèi)過(guò)氧化物、TXA2及PGI2均能使胃腸道平滑 肌收縮，但均較PGE類和PGF類的為弱 25 (五

18、) 胃腸分泌 PGE及PGI 2 可抑制由飲食、組胺或胃泌素 (gastrin)所致的胃酸分泌，分泌液、酸度及 胃蛋白酶含量均降低，這可能是直接作用于 分泌細(xì)胞所致 PGE可增加胃和腸的粘液分泌，PGE可作為胃 粘膜的保護(hù)物質(zhì) PGE及PGF均可增加水和電解質(zhì)向腸管的轉(zhuǎn)運(yùn)， 在應(yīng)用PG時(shí)可發(fā)生水性腹瀉；但PGI2無(wú)此作用 26 (六) 神經(jīng)系統(tǒng) 1. 將PGE注入腦室可使體溫持續(xù)性地增高，解 熱藥并不能使之下降。細(xì)菌內(nèi)毒素引起體溫 升高時(shí)，腦脊液中PG的含量增加，抑制前列 腺素合成的解熱藥對(duì)此有解熱作用。內(nèi)毒素 可引起PG(特別是PGE)的合成和釋放，PG可 作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而使體溫上升 2

19、. 將PGE作皮內(nèi)注射可引起疼痛，因?yàn)镻GE可使 神經(jīng)末梢對(duì)接受機(jī)械性或化學(xué)性刺激的刺激 閾降低，或?qū)χ峦次镔|(zhì)(如緩激肽)的敏感性 增加所致 3. 刺激交感神經(jīng)后，由于組織活動(dòng)的增加而引 起腎上腺素髓質(zhì)及脾的PG釋放。被釋放出來(lái) 的PG可反饋性地抑制神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì) 27 (七) 腎及尿液生成 PG可通過(guò)改變腎血流量及直接作用于腎小管 而影響腎排泄鹽和水 PGE2和PGI2可使腎血流增加而促進(jìn)利尿、 排鈉和排鉀，但腎小球?yàn)V過(guò)率降低 PGE類也可抑制抗利尿激素所致的水再吸 收 TXA2則可使腎血流量減少及腎小球?yàn)V過(guò)率 降低 PGI2、PGE2及PGD2能直接作用于腎近球細(xì)胞 而引起腎皮質(zhì)釋放

20、腎素 28 (八) 內(nèi)分泌系統(tǒng) PG可影響許多內(nèi)分泌系統(tǒng)組織的反應(yīng)，如 PGE2可增加循環(huán)中促腎上腺皮質(zhì)激素、生長(zhǎng) 激素及促性腺激素的水平；增加腎上腺甾體 激素的生成、胰島素的分泌；有類似促甲狀 腺激素及類似促黃體素(黃體生成素, LH)的 作用 (九) 代謝作用 PGE類可抑制脂肪組織的脂解率以及抑制兒 茶酚胺或其它脂解激素所致的脂解作用 具有某些類似胰島素對(duì)糖代謝的作用 有甲狀旁腺樣作用，可產(chǎn)生骨鈣動(dòng)員 29 四、內(nèi)源性前列腺素和血栓素在生理功能和病 理學(xué)中的意義 (一) PGI2 - TXA2的平衡與疾病 TXA2及PGI2由同一前體PGH2經(jīng)兩種極相類似、 具有組織特異性的酶催化生成，

21、而它們的生 物學(xué)作用完全相反，TXA2可促使血小板聚集 及平滑肌收縮，PGI2具有強(qiáng)烈地抑制血小板 聚集及使平滑肌松弛的作用，它們之間的平 衡起到了維持恒定的生理功能動(dòng)態(tài)平衡的作 用，主要表現(xiàn)在血小板聚集、血管舒縮、血 栓形成等方面 凡傾向于血栓形成的因素均與TXA2生成增多 / PGI2減少有關(guān)，PGI2 - TXA2的平衡失調(diào)與 許多心血管疾病有關(guān) 30 1. 動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成 血小板聚集時(shí)釋放 的-血栓球蛋白可侵入血管壁而干擾PGI2的合 成；血小板粘附在動(dòng)脈內(nèi)壁的損傷部分，它釋 放出來(lái)的PGG2和PGH2生成TXA2，又引起血小板聚 集和血管收縮；損傷嚴(yán)重時(shí)，該局部合成PGI2

22、的功能完全消失；病變部位內(nèi)皮細(xì)胞增生，動(dòng) 脈中層的平滑肌細(xì)胞移行至血管內(nèi)層，病理性 增生引起動(dòng)脈粥樣硬化 2. 冠心病心絞痛和心肌梗死 冠心病患者循環(huán)血 中血小板的粘附、聚集和釋放活性均增加；急 性心肌梗死發(fā)病后存活者的循環(huán)中的血小板轉(zhuǎn) 化TXA2的活性增強(qiáng) 3. 其它 動(dòng)脈血栓、深靜脈血栓、多發(fā)性靜脈血 栓、腎病綜合征、糖尿病患者的血小板生成 TXA2增多，糖尿病人血管生成PGI2的能力下降 31 (二) 生殖和分娩 在人，PG對(duì)于受精是必需的；男性不育者的 精子中PG含量較低；PG也可通過(guò)對(duì)宮頸粘液、 輸卵管運(yùn)動(dòng)、卵子運(yùn)輸、囊狀卵泡的發(fā)生及 排卵的作用而影響受精 月經(jīng)期，PGE2和PGF2

23、在血漿中的濃度升高， 也出現(xiàn)于經(jīng)血中；內(nèi)膜組織中PGF2濃度的升 高引起子宮平滑肌收縮而產(chǎn)生行經(jīng)；非甾體 類抗炎藥通過(guò)抑制PG可明顯減少經(jīng)期的不適 在妊娠期，胎膜生成PGs的能力日增；在分 娩時(shí)，血及羊水中PGs濃度增高；PGE1、PGE2 及PGF2是有效的終止早孕的藥物 32 (三) 炎癥反應(yīng) 致炎部位的滲出液中含有多種PGs：PGE1、 PGE2、PGF1、PGF2 釋放的PGs可介導(dǎo)某些炎癥反應(yīng)(如舒張 血管、增加局部血流量、引起水腫、促 進(jìn)白細(xì)胞游走) 具有抑制PG合成的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥有確 切的抗炎作用 33 五、前列腺素的治療應(yīng)用 (一) 終止妊娠 PG用于終止中期妊娠療效好， 將

24、PG與米非司酮或甲氨蝶呤合用有效率達(dá) 99%或96%；地諾前列素及其衍生物卡前列素、 地諾前列酮及其衍生物甲烯前列素和硫前列 酮、PGE1的衍生物吉美前列素 (二) 胃細(xì)胞保護(hù)作用 某些PG的衍生物具有抑 制胃潰瘍的能力，稱為胃細(xì)胞保護(hù)作用，具 有重要的治療意義。如PGE1的衍生物米索前 列醇、PGE2的衍生物阿巴前列素和恩前列素 34 (三) 缺血性疾病 PGI2和依洛前列素對(duì)正常人 和心絞痛患者可降低動(dòng)脈壓、降低肺血管阻 力、抑制血小板聚集，但某些嚴(yán)重的冠心病 患者，用藥后仍可發(fā)生典型的心絞痛和心肌 缺血癥狀，因?yàn)樗鼈兊氖鎻堁茏饔檬寡?不能流至缺血區(qū) (四) 青光眼 PGF2可降低眼內(nèi)

25、壓，其衍生物拉 坦前列素和烏諾前列素試用于治療青光眼 35 六、前列腺素類藥物 前列地爾、米索前列醇、恩前列素、阿巴前 列素、地諾前列酮、依前列醇、依洛前列素 等 七、前列腺素合成抑制藥及前列腺素受體阻斷 藥 (一) 前列腺素合成抑制藥 1. 非甾體抗炎藥 2. 抗血小板藥：過(guò)氧苯唑、吡嗎格雷、利多格 雷，其中利多格雷既抑制血栓素合成酶，又 拮抗血栓素和前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物受體 (二) 前列腺素受體阻斷藥 如磺曲苯、伐哌前列素 36 第2節(jié) 白三烯 白三烯(1eukotrienes，LTs)，也稱白細(xì)胞三 烯，是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧酶代謝而生成的一 組具有廣泛生物學(xué)活性的脂類介質(zhì) 包括LTA4、

26、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4及LTF4等 (右下角的數(shù)字表示雙鍵數(shù))，均為含有3個(gè)雙 鍵的不飽和脂肪酸(羥基直鏈脂肪酸) 慢反應(yīng)物質(zhì)，為L(zhǎng)TC4、LTD4、LTE4等的總稱 白三烯在體內(nèi)分布廣，具有高度的生物活性及 廣泛的藥理作用，對(duì)許多組織和系統(tǒng)都有影響， 同時(shí)參與了多種疾病的病理過(guò)程 37 一、白三烯的生物合成 花生四烯酸(5，8，11，14-二十碳四烯酸)屬 二十碳四烯酸類，其結(jié)構(gòu)中含有20個(gè)碳原子 并含有4個(gè)不飽和鍵 AA存在于膜磷脂中，需要磷脂酶的作用才能 從膜磷脂中釋放出來(lái) AA釋放僅經(jīng)一步，主要通過(guò)磷脂酶A2的酶 解 AA也可經(jīng)過(guò)兩步被釋放出來(lái)，由磷脂酶C及 二酰甘油脂

27、肪酶(DG lipase)參與 也可由磷脂酶D及磷脂酶A2參與 磷脂酶D存在于吞噬細(xì)胞內(nèi) 38 由AA經(jīng)5-LO合成白三烯的途徑： 經(jīng)5-LO氧化為5-羥基過(guò)氧化廿碳四烯酸(5- HPETE)，繼由白三烯A4合成酶轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的白 三烯A4(LTA4)， LTA4由兩條途徑代謝： LTA4與谷胱甘肽(GSH)通過(guò)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 (GSTase)催化生成白三烯C4(LTC4)，再經(jīng)-谷 ?；D(zhuǎn)移酶(-GluTase)脫去一分子谷氨酸形 成白三烯D4(LTD4)，進(jìn)而由二肽酶代謝為白三 烯E4(LTE4) LTA4還可經(jīng)水解酶水解為白三烯B4(LTB4) LTE4經(jīng)-谷?；D(zhuǎn)移酶合成白三烯F4(

28、LTF4) 5-HPETE很不穩(wěn)定，可不經(jīng)酶促脫氧形成5-羥基 廿碳四烯酸(5-HETE) 39 40 白三烯可根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為兩大類： 含硫肽白三烯(SP-LTs)，包括LTC4、LTD4、 LTE4、LTF4等 不含硫肽白三烯，包括LTB4、LTA4等 二、白三烯的分布及其生物效應(yīng) (一) 白三烯的分布 白三烯在體內(nèi)廣泛存在，并在多種細(xì)胞合成， 如中性和嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì) 胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、氣管上皮細(xì)胞、星形神 經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等 一些組織和細(xì)胞存在白三烯受體 41 表1 從不同來(lái)源組織得到的白三烯 來(lái)源 LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 兔腹腔白細(xì)胞 + + 人血白

29、細(xì)胞 + + + 小鼠肥大細(xì)胞瘤細(xì)胞 + + 大鼠嗜堿粒細(xì)胞 + + 大鼠腹腔白細(xì)胞 + + + 大鼠白細(xì)胞 + 大鼠吞噬細(xì)胞 + 小鼠吞噬細(xì)胞 + 人肺 + 豚鼠肺 + 貓腳爪 + + 42 表2 具有白三烯受體的細(xì)胞及組織 動(dòng)物及人 細(xì)胞及組織 豚鼠 小腸、肺、子宮平滑肌、心臟、腦組織等 大鼠 血白細(xì)胞、腹腔白細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì) 胞、吞噬細(xì)胞、肺、腦、腎小球等 小鼠 肥大細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞 腦組織等 貓 腳爪 小牛 腦血管平滑肌及微血管平滑肌 人 肺、支氣管、巨噬細(xì)胞、血白細(xì)胞、腎小球等 胎兒 肺 43 (二) 白三烯的生物效應(yīng) 1. 使平滑肌收縮 2. 對(duì)心臟的作

30、用 3. 對(duì)白細(xì)胞的作用 4. 增加毛細(xì)血管滲透性 5. LTB4與第二信使 6. 對(duì)痛覺(jué)的作用 7. 對(duì)粘液分泌的影響 44 表3 LTs生物作用比較 生物學(xué)作用 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 白細(xì)胞趨化 + 支氣管收縮 + + 血管收縮 + + + 毛細(xì)血管 通透性增加 + + + 45 1. 使平滑肌收縮 LTs對(duì)離體豚鼠氣管收縮作用為組胺的100 1000倍，收縮強(qiáng)度順序?yàn)長(zhǎng)TD4 LTC4LTE4， LTB4作用最弱 對(duì)豚鼠肺條的收縮作用，LTD4的作用較組胺、 乙酰膽堿、P物質(zhì)強(qiáng)25個(gè)數(shù)量級(jí)；LTB4作 用稍弱，但亦比組胺強(qiáng)至少1個(gè)數(shù)量級(jí) 對(duì)人氣管和肺實(shí)質(zhì)組織的收縮作用較組胺約 強(qiáng)3個(gè)數(shù)量級(jí) LTs對(duì)平滑肌的收縮力非常強(qiáng)，但氣管平滑肌對(duì) 白三烯的反應(yīng)存在種屬差異，大鼠和兔的平 滑肌對(duì)LTC4和LTD4沒(méi)有反應(yīng)，而豚鼠、猴和 人的平滑肌卻很敏感 46 2. 對(duì)心臟的作用 LTC4、LTD4和LTE4對(duì)心臟呈負(fù)性肌力 作用，表現(xiàn)為心肌收縮力減弱、冠脈 血流速度降低，其作用強(qiáng)度順序?yàn)椋?L