胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）共識(shí)更新

1、中國(guó)胃腸道間質(zhì)瘤（中國(guó)胃腸道間質(zhì)瘤（GIST） 共識(shí)更新共識(shí)更新 中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（20112011年版）年版） 內(nèi)容內(nèi)容 n 病理部分病理部分 n 外科部分外科部分 n 內(nèi)科部分內(nèi)科部分 免疫組織化學(xué)免疫組織化學(xué) GISTGIST特征性表達(dá)特征性表達(dá)CD117CD117（95%95%） CD117CD117陽(yáng)性表達(dá)應(yīng)定位在腫瘤細(xì)胞膜和（或）細(xì)胞漿陽(yáng)性表達(dá)應(yīng)定位在腫瘤細(xì)胞膜和（或）細(xì)胞漿 GISTGIST特征性表達(dá)特征性表達(dá)DOG-1DOG-1（98%98%） 大多數(shù)表達(dá)大多數(shù)表達(dá)CD34CD34（70%70%） 局灶性表達(dá)局灶性表達(dá)SMASMA（40%4

2、0%）和）和S-100S-100蛋白（蛋白（5%5%） 通常不表達(dá)通常不表達(dá)desmindesmin（2%2%） 2011版共識(shí)新增 GISTGIST病理診斷思路病理診斷思路 4 20082008年改良的年改良的NIHNIH危險(xiǎn)度評(píng)估危險(xiǎn)度評(píng)估 危險(xiǎn)度分級(jí)危險(xiǎn)度分級(jí)腫瘤大?。[瘤大小（CM） 核分裂數(shù)核分裂數(shù)/ 50HPF原發(fā)腫瘤部位原發(fā)腫瘤部位 極低 5胃 10任意任意部位 任意10任意部位 55任意部位 2.1-5.05非胃 5.1-10.05非胃 2011版共識(shí)已刪除 基因檢測(cè)基因檢測(cè) 基因檢測(cè)應(yīng)該在有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 基因檢測(cè)的主要目的是明確診斷和指導(dǎo)治療 應(yīng)優(yōu)先檢測(cè)最常見的突變位點(diǎn)

3、KIT 11、9、13、17 PDGFRA 12、18 推薦采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增- 直接測(cè)序的方法 NEW 病理共識(shí)（五）病理共識(shí)（五） 哪些病人推薦進(jìn)行基因突變檢測(cè)： 推薦對(duì)所有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性GISTs進(jìn)行突變分析 對(duì)原發(fā)GIST手術(shù)后的中高危人群進(jìn)行突變分析 對(duì)疑難病例（組織學(xué)符合GIST，但CD117 陰性）應(yīng)該進(jìn)行 KIT或PDGFRA突變分析，以明確GIST的診斷 鑒別家族性GIST，兒童GIST, NF1 Blay JY et al. Ann Oncol. 2005 ;16 :566-578. NEW 內(nèi)容內(nèi)容 n 病理部分病理部分 n 外科部分外科部分 n 內(nèi)科部分內(nèi)科部

4、分 術(shù)前活檢原則術(shù)前活檢原則 大多數(shù)可完整切除的GIST，手術(shù)前不推薦常規(guī)活檢或穿刺 需要聯(lián)合多臟器切除者，或手術(shù)后可能影響功能的，術(shù)前可考慮行活檢明確 病理診斷，以決定是否進(jìn)行手術(shù)還是先用術(shù)前藥物治療 對(duì)于無(wú)法切除或估計(jì)難以獲得R0切除的病變，采用術(shù)前藥物治療時(shí)，應(yīng)先進(jìn) 行活檢 經(jīng)皮穿刺可適用于腫瘤已經(jīng)播散或復(fù)發(fā)的患者 初發(fā)疑似GIST者，術(shù)前如需明確性質(zhì)（如排除淋巴瘤），首選超聲內(nèi)鏡引導(dǎo) 下穿刺活檢 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下進(jìn)行的穿刺活檢，造成腔內(nèi)種植的概率甚小 直腸和盆腔腫物如需術(shù)前活檢，推薦經(jīng)直腸前壁穿刺活檢 活檢應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行 2011版共識(shí)新增 p 手術(shù)目標(biāo)是盡量爭(zhēng)取R0切除 p 如果

5、初次手術(shù)僅為R1切除，預(yù)計(jì)再次手術(shù)難度低并且風(fēng)險(xiǎn)可以控制， 不會(huì)造成主要功能臟器的損傷，可以考慮二次手術(shù) p 在完整切除腫瘤的同時(shí),應(yīng)避免腫瘤破裂和術(shù)中播散 p GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，否則不必 常規(guī)清掃 p 腫瘤破潰出血：胃間質(zhì)瘤破潰的一種原因?yàn)檩^少發(fā)生的自發(fā)性出血， 另一種原因是手術(shù)中觸摸腫瘤破潰出血。因此手術(shù)中探查要仔細(xì)，避 免觸摸腫瘤導(dǎo)致破潰 p 術(shù)后切緣陽(yáng)性：目前國(guó)內(nèi)外傾向藥物治療 10 基本手術(shù)原則基本手術(shù)原則NEW p 對(duì)于直徑2-3cm的小腸間質(zhì)瘤，如包膜完整、無(wú)出血壞死者可適當(dāng)減 少切緣距離 p 空腸間質(zhì)瘤相對(duì)較小，切除后行小腸端端吻合即可，有時(shí)

6、腫瘤與腸系 膜血管成為一體，以空腸上段為多見，無(wú)法切除者，可藥物治療后再 考慮二次手術(shù) p 10-15%的GIST病例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，要酌情掌握所屬淋巴結(jié)清掃范 圍。小腸GIST較易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，要酌情進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。 11 小腸手術(shù)原則小腸手術(shù)原則 NEW p 直腸GIST，手術(shù)方式一般分為局部切除、直腸前切除、直腸腹會(huì)陰 聯(lián)合根治術(shù) p 近年來(lái)由于靶向藥物的使用，腹會(huì)陰根治術(shù)日益減少，推薦適應(yīng)證為 藥物治療后腫瘤未見縮小 腫瘤巨大，位于肛門5cm以下，且與直腸壁無(wú)法分離 復(fù)發(fā)的病例，在經(jīng)過一、二線藥物治療后，未見明顯改善，影響排 便功能時(shí) 12 直腸手術(shù)原則直腸手術(shù)原則 NEW p 胃腸

7、間質(zhì)瘤起源于粘膜下，生長(zhǎng)方式多樣，內(nèi)鏡下恐難行 根治性切除 p 且并發(fā)癥高，不常規(guī)推薦 13 內(nèi)鏡下治療原則內(nèi)鏡下治療原則 NEW 內(nèi)容內(nèi)容 n 病理部分病理部分 n 外科部分外科部分 n 內(nèi)科部分內(nèi)科部分 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 p 術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R0切除 p 腫瘤體積巨大（10cm），術(shù)中易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散 p 特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù) 易損害重要臟器的功能 p 腫瘤雖可以切除，但估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率較高 p 估計(jì)需要多臟器聯(lián)合切除 15 術(shù)前治療術(shù)前治療 新稱謂 NEW p 治療期間應(yīng)定期評(píng)估治療效果（每3個(gè)月），療效評(píng)價(jià)推薦使用

8、Choi 標(biāo)準(zhǔn)或RECIST標(biāo)準(zhǔn) p 伊馬替尼推薦術(shù)前治療初始劑量為400mg/d p 一般認(rèn)為伊馬替尼術(shù)前治療6個(gè)月左右施行手術(shù)比較適宜 p 建議術(shù)前停藥1周左右，待患者情況達(dá)到手術(shù)要求，可考慮手術(shù) 16 術(shù)前治療時(shí)間劑量及時(shí)機(jī)選擇術(shù)前治療時(shí)間劑量及時(shí)機(jī)選擇 NEW p 目前推薦中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者是輔助治療的適應(yīng)人群 p ASOCOG Z9001亞組分析提示不同基因突變類型患者輔助治療獲益 存在差異 c-kitc-kit外顯子外顯子1111突變與突變與PDGFRAPDGFRA非非D842VD842V患者輔助治療獲益患者輔助治療獲益 尚沒有充分證據(jù)顯示尚沒有充分證據(jù)顯示c-kitc-kit外顯

9、子外顯子9 9突變突變GISTGIST能否從輔助治療中獲益能否從輔助治療中獲益 PDGFRA D842VPDGFRA D842V突變與野生型突變與野生型GISTGIST輔助治療未能獲益輔助治療未能獲益 17 輔助治療適應(yīng)癥輔助治療適應(yīng)癥 NEW p 根據(jù)ASOCOG Z9001以及SSGXVIII/AIO研究結(jié)果，目前推薦伊馬替 尼輔助治療劑量為400mg/d p 治療時(shí)限：對(duì)于中?；颊撸瑧?yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年 p 高?；颊撸狠o助治療時(shí)間3年 ASCOGZ9000與Z9001研究中患者接受伊馬替尼輔助治療1年停藥后， GIST復(fù)發(fā)率明顯升高 國(guó)內(nèi)研究提示，中高危GIST患者伊馬替尼輔助

10、治療時(shí)間3年，對(duì)比單獨(dú)接 受手術(shù)患者，改善3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率與總生存期 SSGXVIII/AIO研究結(jié)果顯示，高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST患者術(shù)后接受伊馬替尼輔 助治療3年對(duì)比1年，進(jìn)一步改善無(wú)復(fù)發(fā)生存率與總生存期 18 輔助治療劑量和時(shí)限輔助治療劑量和時(shí)限 NEW 伊馬替尼治療伊馬替尼治療1212 個(gè)月個(gè)月 一項(xiàng)開放性一項(xiàng)開放性IIIIII期研究期研究 伊馬替尼治療伊馬替尼治療3636個(gè)月個(gè)月 隨訪隨訪 隨訪隨訪 隨機(jī)化分配隨機(jī)化分配 1:1 1:1 分層：分層： 1 1）R0R0切除，無(wú)腫瘤破裂切除，無(wú)腫瘤破裂 2 2）R1R1切除或腫瘤破裂切除或腫瘤破裂 SSGXVIII/AIOSSGXVIII/

11、AIO研究：研究設(shè)計(jì)研究：研究設(shè)計(jì) Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. N=400N=400 SSGXVIII/AIOSSGXVIII/AIO研究：方法研究：方法 HPF = 高倍顯微鏡下的一個(gè)視野。 1. Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 2. Fletcher CD et al. Hum Pathol 2002; 33:459-65 . 主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn) nRFSRFS 次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn) n總生存（

12、總生存（OSOS） nGIST-GIST-特異性生存特異性生存 n治療安全性治療安全性 伊馬替尼伊馬替尼 n400mg/d400mg/d（12 vs 3612 vs 36個(gè)月）個(gè)月） n組織學(xué)檢查證實(shí)為組織學(xué)檢查證實(shí)為GISTGIST，KIT-KIT-陽(yáng)性陽(yáng)性 n高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（根據(jù)修訂后的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)）高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（根據(jù)修訂后的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)）2 2 -腫瘤大小腫瘤大小10cm10cm或或 -腫瘤有絲分裂數(shù)腫瘤有絲分裂數(shù)10/50HPF10/50HPF或或 -腫瘤大小腫瘤大小5cm5cm且有絲分裂數(shù)且有絲分裂數(shù)5/50HPF5/50HPF或或 -腫瘤自發(fā)性或手術(shù)時(shí)破裂腫瘤自發(fā)性或手術(shù)時(shí)破裂 特征特征 12

13、12個(gè)月（個(gè)月（N=199N=199） 36 36個(gè)月（個(gè)月（N=198N=198 ） 中位年齡（范圍），歲 62（2384） 60（2281） 男，% 52 49 ECOG體能狀態(tài)評(píng)分0分，% 85 86 胃原發(fā)腫瘤，% 49 53 中位腫瘤大小（范圍），cm 9（235） 10（240） 中位有絲分裂數(shù)，/50HPF 10（0-25） 8（0- 165） 腫瘤破裂，% 18 22 GIST基因突變位點(diǎn) ，%* KIT外顯子9 6 7 KIT外顯子11 69 71 KIT外顯子13 2 1 PDGFRA（PDGFRA D842V） 13（10） 12（8） 野生型 10 8 *Availab

14、le for 366 (92%) SSGXVIII/AIOSSGXVIII/AIO研究：基線特征（研究：基線特征（ITTITT） *397例腫瘤中366例可評(píng)估（92%） Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)（n=397） 伊馬替尼治療36個(gè)月 198 184 173 133 82 39 8 0 伊馬替尼治療12個(gè)月 199 177 137 88 49 27 10 0 60.1% 47.9% 86.6% 65.6% 36個(gè)月 12個(gè)月 HR，（） P （年）01234567 0 20 40 60

15、80 100 百分比 SSGXVIIISSGXVIII：無(wú)復(fù)發(fā)生存期（：無(wú)復(fù)發(fā)生存期（ITTITT） Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 1010 年齡年齡 （）（） （）（） 性別性別 男（）男（） 女（）女（） 腫瘤部位腫瘤部位 胃（）胃（） 其它（）其它（） 腫瘤大小腫瘤大小 （）（） （）（） 有絲分裂數(shù)有絲分裂數(shù)/ /50HPF50HPF（局部）（局部） （）（） （）（） 有絲分裂數(shù)有絲分裂數(shù)/50HPF/50HPF（中心）（中心） （）（） （）（） 腫瘤破裂腫瘤破裂 否（）否（） 是（）是（

16、） 腫瘤突變位點(diǎn)腫瘤突變位點(diǎn) KITKIT外顯子（）外顯子（） KITKIT外顯子（）外顯子（） 野生型（）野生型（） 其它其它 （）（） 亞組亞組 患者數(shù)患者數(shù) HR HR P P （95% CI95% CI），）， RFS RFS 36個(gè)月更優(yōu) 12個(gè)月更優(yōu)更 優(yōu) Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)（n=397） 伊馬替尼治療36個(gè)月 198 192 184 152 100 56 13 0 伊馬替尼治療12個(gè)月 199 188 176 140 87 46 20 0 HR，（） P 96.3%

17、92.0% 94.0% 81.7% 36個(gè)月 12個(gè)月 01234567 0 20 40 60 80 100 年 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. SSGXVIIISSGXVIII：總生存（：總生存（ITTITT） 百分比 SSGXVIIISSGXVIII：治療安全性：治療安全性 分類分類1212個(gè)月個(gè)月 （n=194n=194） No.No.（% %） 3636個(gè)月個(gè)月 （n=198n=198） No.No.（% %） P P 任何不良事件192（99） 198（100）0.24 3/4級(jí)事件 39（2

18、0） 65（33）0.006 心臟事件 8（4） 4（2）0.26 第二腫瘤14（7）13（7）0.84 死亡，可能與伊馬替尼相 關(guān) 1*（1） 0（0）0.49 中斷伊馬替尼治療，無(wú) GIST復(fù)發(fā) 25（13） 51（26）0.001 *肺損傷。 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. SSGXVIIISSGXVIII：結(jié)論：結(jié)論 n 與伊馬替尼輔助治療與伊馬替尼輔助治療1 1年相比，伊馬替尼治療年相比，伊馬替尼治療3 3年可改善患者的年可改善患者的 RFS RFS 總生存總生存 n 伊馬替尼輔助治療耐受性相

19、對(duì)較好，嚴(yán)重不良事件少見伊馬替尼輔助治療耐受性相對(duì)較好，嚴(yán)重不良事件少見 n 因此，因此，20112011年中國(guó)專家共識(shí)和年中國(guó)專家共識(shí)和更新的更新的NCCNNCCN都都將高危患者輔助治療將高?；颊咻o助治療3 3年列入年列入 指南指南。 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. p 伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除GIST的一線治療，初始推薦劑量為 400mg/d p EORTC62005研究中，外顯子9突變患者初始治療伊馬替尼800mg/d 對(duì)比400mg/d獲得了更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期；推薦初始治療給予高劑量 伊馬替

20、尼，鑒于國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中，多數(shù)患者無(wú)法耐受伊馬替尼 800mg/d治療，因此推薦c-kit外顯子9突變中國(guó)GIST患者，初始治療 可給予伊馬替尼600mg/d p 對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除GIST，如伊馬替尼治療有效，應(yīng)持續(xù)用藥， 直至疾病進(jìn)展或因不良反應(yīng)不能耐受。法國(guó)肉瘤組的BFR14臨床研究 結(jié)果顯示，中斷伊馬替尼治療將導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展 27 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ /不可切除不可切除GIST的的一線一線治療治療 NEW p 局限性進(jìn)展 局限性進(jìn)展表現(xiàn)為在伊馬替尼治療期間，部分病灶出現(xiàn)進(jìn)展，而其它 病灶仍然穩(wěn)定甚至部分緩解 如判斷手術(shù)可完整切除局部進(jìn)展病灶，建議手術(shù)治療。術(shù)后可繼續(xù)原 劑量伊馬替尼

21、或增加劑量治療 對(duì)無(wú)法實(shí)施手術(shù)的GIST肝轉(zhuǎn)移患者，給予伊馬替尼增加劑量或舒尼 替尼治療。也可根據(jù)情況考慮動(dòng)脈栓塞與射頻消融作為試驗(yàn)性輔助治 療方式 28 伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療失敗后選擇伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療失敗后選擇1 1 NEW p 伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療GIST后出現(xiàn)廣泛性進(jìn)展，建議給予伊馬替尼增 加劑量或換用舒尼替尼治療 p 伊馬替尼增加劑量 EORTC62005和S0033研究均顯示，對(duì)于廣泛性進(jìn)展的GIST患者，增加劑量到800mg，1/3的患 者可以再次臨床獲益； 2010年第2版NCCN指南強(qiáng)調(diào)，800mg劑量可以采用400mg bid的方式； 伊馬替尼增加劑量后，所致不良反應(yīng)會(huì)相

22、應(yīng)增加，中國(guó)GIST患者對(duì)每天600mg伊馬替尼的耐受 性好，療效與國(guó)外報(bào)道的每天800mg劑量療效相似，推薦中國(guó)GIST患者優(yōu)先增加到600mg/d p 舒尼替尼治療： 連續(xù)服用與50mg/d服用4周，休息2周 舒尼替尼主要不良反應(yīng)包括貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、手足綜合癥、高血壓、口腔粘膜炎 、乏力、甲狀腺功能減退等 29 伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療失敗后選擇伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療失敗后選擇2 NEW p 伊馬替尼與舒尼替尼治療均進(jìn)展的GIST患者，建議進(jìn)入新藥臨床研 究，或可考慮給予之前治療有效且耐受性好的分子靶向藥物進(jìn)行維持 治療。也可考慮使用其它分子靶向藥物，如索拉非尼可能有進(jìn)一步的 治療作用，但需更多臨床數(shù)據(jù)支持 30 伊馬替尼加量和舒尼替尼治療失敗后維持治療伊馬替尼加量和舒尼替尼治療失敗后維持