分析中藥注射劑過(guò)敏原因

1、分析中藥注射劑過(guò)敏原因 【摘要】 中藥注射劑導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)是中藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。本文綜述了發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的中藥種類、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的原因、中藥注射劑過(guò)敏的防治對(duì)策。目的在于為在中藥注射劑的研發(fā)過(guò)程中減少其過(guò)敏因素提供新的思路和方法。 【關(guān)鍵詞】 中藥注射劑;過(guò)敏反應(yīng);過(guò)敏原 隨著中藥新劑型研究的發(fā)展,中藥注射劑( traditional chinese medicine injection,tcmi) 的品種增多,為臨床治療各種疾病提供了更多的選擇。隨其臨床應(yīng)用的日益廣泛,有關(guān)tcmi不良反應(yīng)(adr)及致死亡病例報(bào)道日益增多,過(guò)敏反應(yīng)均為常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一1。過(guò)敏反應(yīng)即變態(tài)反應(yīng),是外源性抗原物

2、質(zhì)與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常的免疫反應(yīng)。中草藥中可以誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的物質(zhì)很多,如蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)具有完全的抗原性;另一些分子較小的化合物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原,從而引起過(guò)敏反應(yīng),這些半抗原在中草藥中廣泛存在,如茶堿、丹參酮等。具有生化活性基因的化學(xué)成分都有可能成為半抗原。 1 導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的中藥種類 目前涉及到過(guò)敏反應(yīng)的中藥種類很多,大致分3類:單味中藥及制劑、中成藥及復(fù)方制劑、有效成分制劑。目前有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了從19942002年國(guó)內(nèi)主要醫(yī)藥期刊報(bào)道的中藥注射劑中發(fā)生不良反應(yīng)的共193篇,共355例。根據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)生頻率較高的前5位藥品依次為:雙黃連粉針、清開(kāi)靈注射液、

3、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚腥草注射液2。另有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了僅河南省20042005 年的中藥注射劑不良反應(yīng)3414 例,前五位為雙黃連注射液、清開(kāi)靈注射液、魚腥草注射液、復(fù)方丹參注射液、脈絡(luò)寧注射液3。 2 過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的原因 2.1 藥材方面 2.1.1 藥材來(lái)源 藥材來(lái)源是造成中藥過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的原因之一。由于藥材產(chǎn)地不同,受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件的影響,其中所含成分可能有較大差異,不同基源的同一藥材差別就更大。藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性,往往造成中藥注射劑批次間質(zhì)量的差異,進(jìn)而導(dǎo)致其過(guò)敏反應(yīng)也不盡相同。 2.1.2 藥品本身成分復(fù)雜 有些藥品成分分子量較大,某些含動(dòng)植物蛋白質(zhì)、生物大分子物質(zhì)

4、,易作為半抗原-抗原引起過(guò)敏反應(yīng),如清開(kāi)靈注射液所含的水牛角成分;而且,這些成分中有些還是重要的熱原物質(zhì)。有些注射劑因可能引入異性蛋白質(zhì),而具有抗原性,容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)4,如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、羚羊角、鹿茸、熊膽、水蛭等動(dòng)物藥材的注射劑。tcmi中普遍含有綠原酸成分,而綠原酸是一種廣泛分布于植物界的次代謝產(chǎn)物,有抗菌和抗病毒等活性,其在金銀花、忍冬藤、茵陳、魚腥草、梔子等清熱解毒類中藥中含量較高,通常將其作為有效成分的定性或定量指標(biāo)。已有研究證明,綠原酸具有較強(qiáng)的致敏性,其與人類血清蛋白的結(jié)合物有高度致敏性。而雙黃連、茵梔等主要成分有綠原酸,清開(kāi)靈同時(shí)含綠原酸和動(dòng)物蛋白。上述藥物有較高的

5、致死報(bào)道率,除使用性因素外,也可能與其綠原酸的含量有關(guān)。在非清熱解毒類注射劑中,雖然綠原酸可能不是活性成分,但在制備工藝中有可能未將其除去如:脈絡(luò)寧、刺五加中含有少量的綠原酸,使其成為過(guò)敏的原因之一5。 2.2 生產(chǎn)工藝 中藥注射劑成分較為復(fù)雜,相同品種由于不同廠家制備工藝的差異,致使制劑中鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹(shù)脂等雜質(zhì)含量不同,易引起局部疼痛、過(guò)敏、紅腫、硬結(jié)等過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。在生產(chǎn)過(guò)程中為了提高有效成分的溶解度、穩(wěn)定性而加入助溶劑、穩(wěn)定劑等添加劑, 也是發(fā)生藥品過(guò)敏反應(yīng)原因之一6。藥物本身的氧化、還原、分解、聚合等所形成的雜質(zhì)均能成為過(guò)敏原物質(zhì)而致機(jī)體過(guò)敏。中藥及其制劑中的鞣質(zhì)也是致敏的主要原因

6、,所以中藥注射劑中要求除去鞣質(zhì)。 2.3 臨床應(yīng)用方面 2.3.1 微粒疊加 導(dǎo)致微粒增加因素有:注射劑本身微粒較多或藥物未完全溶解及液體配制后放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng);配制后由于溶劑ph值等影響,使某些藥物的成分析出;藥物間發(fā)生物理或化學(xué)變化生成了沉淀;配藥或輸液過(guò)程中的污染7。據(jù)報(bào)道:有人對(duì)10種中藥注射液加入到常用輸液中、后進(jìn)行微粒檢查,結(jié)果表明,不溶性微粒顯著增加,超過(guò)藥典規(guī)定的限度,分析其原因可能與ph變化影響,溶媒改變使有效成分或雜質(zhì)析出有關(guān)。中藥注射液與輸液或其他中西藥注射液混合后發(fā)生配伍禁忌常呈現(xiàn)渾濁、沉淀、變色或產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。主要原因也是因?yàn)榛旌虾髉h值發(fā)生改變8。 2.3.2 個(gè)體差

7、異 中藥注射劑不良反應(yīng)以過(guò)敏反應(yīng)居多。一般認(rèn)為,藥品過(guò)敏多見(jiàn)于過(guò)敏體質(zhì)者,在全部adr 中約占1/49。 3 中藥注射劑過(guò)敏的防治對(duì)策 3.1 生產(chǎn)工藝改進(jìn) 明確中藥注射劑中的有效成分,并應(yīng)用新技術(shù)對(duì)其有效成分進(jìn)行提取、精制、分離,減少無(wú)效成分和雜質(zhì),以提高中藥注射劑的安全性。對(duì)于增溶劑等輔料的使用應(yīng)慎重,并應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究以減少由于該類物質(zhì)的加入而引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。明確引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的物質(zhì),將其在工藝生產(chǎn)過(guò)程中除去,并依成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其作限量檢查,避免成品因此類物質(zhì)引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。 3.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢測(cè)中藥、天然藥物免疫毒性 通常局部給藥發(fā)揮全身作用的藥物(如注射劑和透皮吸收劑等)需考察型過(guò)敏

8、反應(yīng),如注射劑需進(jìn)行全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)和皮膚被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn),透皮吸收劑需進(jìn)行皮膚主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)等。和型過(guò)敏反應(yīng)可在進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中選擇相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行觀察,如觀察動(dòng)物的體征、一般表現(xiàn)及免疫系統(tǒng)損傷的評(píng)價(jià)指標(biāo)等。 經(jīng)皮給藥制劑(包括經(jīng)皮給藥發(fā)揮全身作用或局部作用的藥物)應(yīng)進(jìn)行型過(guò)敏反應(yīng)試驗(yàn)。 具體試驗(yàn)方法的選擇應(yīng)根據(jù)給藥途徑、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義等為基礎(chǔ)進(jìn)行選擇,如皮膚主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)、全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)、皮膚被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)、小鼠耳廓腫脹試驗(yàn)(mest)、嚙齒類局部淋巴結(jié)實(shí)驗(yàn)(llna)、buehler分析法、豚鼠最大值法(gpmt)等1013。 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所藥品非臨床安全性研

9、究室就是通過(guò)beagle 犬的過(guò)敏反應(yīng)區(qū)別藥物的藥理作用和過(guò)敏反應(yīng)。通過(guò)這個(gè)實(shí)驗(yàn)可以證實(shí)很多中藥本身含有過(guò)敏物質(zhì),并發(fā)現(xiàn)是何種成分致敏,去掉了這個(gè)成分是否影響藥效14。 3.3 生物信息學(xué)的應(yīng)用 運(yùn)用生物信息學(xué)在中藥過(guò)敏原研究中的查找可能存在的變應(yīng)原。包括變應(yīng)原的結(jié)構(gòu)分析,蛋白質(zhì)致敏性的評(píng)估,變應(yīng)原之間交叉反應(yīng)的預(yù)測(cè),確定中藥中可能存在的過(guò)敏原。生物信息學(xué)是以計(jì)算機(jī)為主要工具,從核酸和蛋白質(zhì)序列出發(fā),分析序列中表達(dá)結(jié)構(gòu)和功能的生物信息。它能夠?qū)θ找嬖鲩L(zhǎng)的變應(yīng)原的序列和結(jié)構(gòu)等相關(guān)信息進(jìn)行收集、儲(chǔ)存、提取、加工、分析和研究,同時(shí)建立理論模型,指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究。 4結(jié)語(yǔ) 中藥注射劑不良反應(yīng)引起了人們普遍

10、的關(guān)注,提示在開(kāi)發(fā)和使用此類制劑時(shí)要高度重視其安全性問(wèn)題。通過(guò)研制現(xiàn)代化的提取工藝、高科技的控制手段來(lái)保證中藥注射劑的安全性, 這同時(shí)為研究者及生產(chǎn)者帶來(lái)了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。 【參考文獻(xiàn)】 1 杜國(guó)安, 付志榮, 陳世明.中藥注射劑不良反應(yīng)的原因及預(yù)防對(duì)策.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2005,16(9):298-299. 2 李麗, 劉日升. 355例中藥注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.中國(guó)藥業(yè), 2004,13(3):61-62. 3 張惠霞, 陳建玉.3414 例中藥注射劑不良反應(yīng)分析.藥物警戒,2006,3(4):21-23. 4 張健民, 將三員, 余南發(fā). 5 種常用清熱解毒類中藥注射不良反應(yīng)的文獻(xiàn)綜述.

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