論脂肪胰島軸與腸胰島軸的對話

1、論脂肪胰島軸與腸胰島軸的對話 【摘要】胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide l,glp-1)是一種腸促胰島素,具有促進(jìn)胰島素分泌等生理作用,胰島素可刺激脂肪組織產(chǎn)生和分泌瘦素,而瘦素又可抑制胰島素分泌,“脂肪-胰島素內(nèi)分泌軸”失調(diào)參與糖尿病發(fā)生發(fā)展。近年來的研究揭示雖然瘦素和胰高血糖素樣肽-1在不同系統(tǒng)中起不同作用,但它們之間存在著廣泛的聯(lián)系和相互作用,探討腸胰島軸和脂肪胰島軸之間的相互作用從而了解2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制。 【關(guān)鍵詞】瘦素 胰高血糖素樣肽-1 2型糖尿病 職稱論文 幾年來隨著脂肪-胰島和腸-細(xì)胞分泌胰島內(nèi)分泌軸的發(fā)現(xiàn),使其相互作用倍受關(guān)注。對于為了更好地了

2、解糖尿病的發(fā)病機(jī)制,本文主要以瘦素和胰高血糖樣肽-1(glucagon-like peptide 1,glp-1)為例闡述脂肪胰島和腸胰島的相互作用。 1 glp-1與瘦素概述 早在1902年,baylis和starling通過口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答反應(yīng)明顯強(qiáng)于靜脈注射推測腸道可能存在某種因子1,后來命名為腸促胰素。腸促胰素主要由glp-1和糖依賴性胰島素釋放肽(gip)組成,glp-1由胰高血糖素原基因表達(dá),在胰島細(xì)胞中,胰高血糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素,而在腸黏膜的l細(xì)胞中,前激素轉(zhuǎn)換酶(pc1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列,即glp-1。glp-1在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)

3、展中起著更為重要的作用,具有促進(jìn)胰島素分泌、胰島細(xì)胞生長、增殖和分化并抑制胰島細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)攝食等多種作用。 瘦素是1994年zhang等年通過定位克隆技術(shù)識別出ob(肥胖)基因編碼的167個氨基酸的蛋白質(zhì),定名為瘦素。瘦素主要由白色脂肪產(chǎn)生和分泌。瘦素血濃度與身體白色脂肪量呈正相關(guān)。瘦素最主要的功能是:抑制食欲,減少能量攝取;增加能量消耗;通過脂肪組織的obrb直接抑制脂類的合成。肥胖的患者血清瘦素含量反而很高可能存在瘦素抵抗,而瘦素抵抗在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用 2 glp-1和瘦素對胰島素分泌合成的調(diào)節(jié) glp-1結(jié)合到胰島細(xì)胞的glp-1特異性受體,g蛋白偶聯(lián)受體,激活腺苷酸

4、環(huán)化酶,使細(xì)胞內(nèi)camp濃度升高,激活蛋白激酶a,鉀通道關(guān)閉,使細(xì)胞去極化,誘發(fā)電壓依賴性ca2+通道開放,細(xì)胞外的ca2+內(nèi)流,細(xì)胞內(nèi)ca2+濃度增加,使細(xì)胞內(nèi)貯存的胰島素小泡轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜出胞,最終誘發(fā)胰島素分泌。skoglund等研究發(fā)現(xiàn),glp-1可劑量依賴性地活化胰島素基因啟動子1上camp反應(yīng)元件(cre),通過camp介導(dǎo),增強(qiáng)胰島素基因轉(zhuǎn)錄因子活性,增加胰島素mrna水平。不過這個特點(diǎn)不是維持正常前胰島素基因表達(dá)所必需的,因?yàn)橐葝u素mrna在健康鼠和glp-l受體雙缺陷鼠中的轉(zhuǎn)錄量差異不大。腺十二指腸同源框1(pancreaticduodenal homeobox-1,pdx-1

5、)對胰腺發(fā)育和胰島素轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)具有重要作用,其借助n端與胰島素基因啟動子a1和a3/a4結(jié)結(jié)合,調(diào)控胰島素基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)pdx-1也與人胰島素基因的cg2元件結(jié)合,此元件對胰島素基因的激活很關(guān)鍵。glp-l能夠激活反式激活表皮生長因子受體(egfr),egfr激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,p13k)及其下游的pkb/akt和絲裂原活化蛋白激酶p38(p38mapk),被激活的akt可以阻止轉(zhuǎn)錄因子fox01進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),進(jìn)而解除fox01對pdx-1啟動子的活性的抑制作用,增加胰島素基因的表達(dá)。moritz等發(fā)現(xiàn),glp-1能增強(qiáng)組成atp敏感性鉀通道(

6、k+atp)的kir6.2基因啟動子和轉(zhuǎn)錄子活性,增加k+atp通道表達(dá),改變ca2+內(nèi)流,調(diào)節(jié)胰島素分泌。glp-1又可使glut1、glut2、己糖激酶以及葡萄糖激酶等基因表達(dá)增加,使機(jī)體對葡萄糖敏感性亦隨之增強(qiáng)10。因此,很明顯glp-1促胰島素分泌作用不僅加強(qiáng)了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的急性效應(yīng)胞吐作用,而且激發(fā)了胰島素的轉(zhuǎn)錄水平。 許多研究顯示,瘦素通過(1)自主神經(jīng)介導(dǎo)作用;(2)生理濃度的瘦素直接作用于細(xì)胞上的瘦素受體,激活k+通道,導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化,使胰島素分泌減少,進(jìn)而減少脂肪合成。(3)生理濃度的瘦素通過激活pi3k依賴性的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶,降低camp,抑制胰島素基因的表

7、達(dá)。瘦素引導(dǎo)超極化作用在空腹時明顯,此時胰島素水平是低的,進(jìn)食后,胰島素分泌增加,可抵消瘦素導(dǎo)致的細(xì)胞膜超極化,肥胖的t2dm患者由于空腹時仍有高胰島素水平,抑制了瘦素開放k+通道的作用,導(dǎo)致瘦素不能使胰島素分泌減少,持續(xù)的高胰島素血癥使下丘腦的瘦素受體解離,使瘦素應(yīng)產(chǎn)生的飽感及能量消耗的信號傳導(dǎo)作用減弱,更加不能抑制胰島素分泌。同時瘦素抑制細(xì)胞內(nèi)游離鈣內(nèi)流,慢性作用時還可抑制gkmrna表達(dá),提示瘦素可通過抑制胰島細(xì)胞葡萄糖信號傳遞,抑制胰島素分泌。胰島素對瘦素分泌起慢性調(diào)節(jié)作用,胰島素直接作用于脂肪細(xì)胞水平調(diào)控瘦素分泌,高胰島素血癥在數(shù)小時之后出現(xiàn)白色脂肪組織中瘦素表達(dá)及分泌增高1112。

8、可見,脂肪胰島軸在瘦素的介導(dǎo)下取得動態(tài)平衡。 瘦素抑制胰島素分泌與血糖濃度及glp-1有關(guān)。將瘦素與大鼠分離出來的細(xì)胞培養(yǎng)1-2小時后,胰島素分泌減少13%-80%,而在存在高血糖時,瘦素的抑制作用明顯下降,在同時存在腸促胰島素時,瘦素抑制胰島素分泌的作用完全被阻斷。提示瘦素主要在空腹時抑制胰島素分泌,而進(jìn)食后血糖增高,glp-1亦增高,消除了瘦素對胰島素分泌的抑制作用。 3 glp-1和瘦素對細(xì)胞的作用。 餐后glp-1分泌,一方面可以作用于細(xì)胞,增加對葡萄糖敏感的細(xì)胞的數(shù)量,還可使具有葡萄糖敏感性的細(xì)胞的親糖能力顯著增強(qiáng),另外還可以作用于細(xì)胞,減少餐后胰高血糖素分泌,作用于中樞激發(fā)飽食感,

9、減少進(jìn)食,從而減輕細(xì)胞工作負(fù)荷,達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的作用。 glp-1通過抑制細(xì)胞凋亡作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的機(jī)制保護(hù)細(xì)胞,抑制凋亡?？赡苤饕峭ㄟ^pi3k-pkb/akt和絲裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activated protein kinase mapk)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,調(diào)節(jié)前凋亡蛋白(如caspase)或抗凋亡蛋白(如bcl-2,bcl-xl)活性,從而抑制細(xì)胞凋亡。 glp-1活化的pi3k激活akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,同時glp-1也可促進(jìn)camp激活camp反應(yīng)元件(creb),其通過轉(zhuǎn)錄激活作用提高胞內(nèi)胰島素受體底物蛋白-2(irs-2)的水平,進(jìn)而調(diào)節(jié)irs-2-生長因子途徑,激

10、活akt13?；罨腶kt介導(dǎo)的glp-1抗細(xì)胞凋亡可能涉及以下兩種機(jī)制:(1)調(diào)節(jié)bcl-2家族成員的活性14,(2)使nf-b磷酸化而被激活,隨后轉(zhuǎn)移入核作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)抗凋亡相關(guān)蛋白bcl-2、bcl-xl基因的轉(zhuǎn)錄15。 glp-1與受體結(jié)合后可通過camp水平的增加來激活epac,從而激活ras家族中的rap1蛋白,活化型rap1蛋白進(jìn)一步激活raf,后者激活mapk/erk16,活化的erk二聚體可在胞漿內(nèi)或轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)使一系列的細(xì)胞因子(bcl-2,nf-b)發(fā)生磷酸化從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。glp-1激活egfr-pi3k-pdxl通路可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活17,p38mapk、磷

11、脂酰肌醇激酶(p13k)以及糖代謝信號等又可加強(qiáng)pdx-1反應(yīng)性,使glp-1促增殖作用進(jìn)一步增強(qiáng)1518。 glp-1不影響胰島基礎(chǔ)微循環(huán),但阻斷了高血糖誘導(dǎo)的胰腺血流向胰島內(nèi)重分布,glp-1降低gk大鼠的基礎(chǔ)胰島高灌注和糖負(fù)荷后ibf,從而逆轉(zhuǎn)毛細(xì)血管內(nèi)高壓,可能是其除了促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化、抑制凋亡以外另一個細(xì)胞保護(hù)機(jī)制19?；罨膒kb能抑制油酸對細(xì)胞的脂毒性作用20。glp-1通過增加胰島素樣的生長因子igf-2/igf-1受體自分泌環(huán)的活性保護(hù)細(xì)胞免遭凋亡21。 ling等提出,glp-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對細(xì)胞分化至關(guān)重要。pdx-1對胰腺形成與發(fā)育也具有重要作用,glp-1可通過增強(qiáng)

12、pdx1基因表達(dá)誘導(dǎo)胰島和胰管內(nèi)前體細(xì)胞或干細(xì)胞分化為胰島細(xì)胞182223。pdx- 1缺陷的人或動物,可引起胰腺功能全面衰竭242526。 人胰島長期暴露于瘦素中可以導(dǎo)致胰島細(xì)胞凋亡。瘦素誘導(dǎo)培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞釋放il-1,使細(xì)胞表達(dá)il-1r減少,il-1/il-1r比值增加,從而損傷細(xì)胞的功能,并促進(jìn)細(xì)胞的凋亡27。但也有研究發(fā)現(xiàn),瘦素能對抗細(xì)胞的凋亡,瘦素可以完全阻止正常胰島細(xì)胞中的脂肪酸引起對bcl-2的抑制;降低胰腺乙酸輔酶a活化酶活性及脂肪酸合成酶的表達(dá),減少胰島細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積,防止其功能受損。目前不知是否是由于不同劑量的瘦素產(chǎn)生的對細(xì)胞的不同的影響。 4 glp和瘦素對攝食的調(diào)節(jié)

13、作用 研究者認(rèn)為,glp-1是通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用,包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內(nèi)容物排空28。 glp-1致厭食作用與下丘腦的攝食中樞的關(guān)系:glp-1至少有兩種途徑進(jìn)入下丘腦食欲控制中心29。腦中產(chǎn)生的glp-1和來自腸道的血液中的glp-1。這兩種途徑相互沒有沖突。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),在腦干、弓狀核、室旁核中都存在glp-1受體,glp-1在下丘腦作為一種神經(jīng)遞質(zhì)直接刺激飽食中樞。pg在延髓孤束核中表達(dá)并進(jìn)一步剪切成胰高血糖素樣肽,但是這種途徑恐怕不能在進(jìn)餐后20-30分鐘內(nèi)產(chǎn)生飽足感。所以更有可能是腸道產(chǎn)生的glp-l刺激瘦素信號進(jìn)入下丘腦。glp-1神經(jīng)

14、纖維與下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corlicotropin releasing hormone,crh)神經(jīng)元相互作用可能導(dǎo)致了glp-1抑制攝食的全面作用。中樞crh被認(rèn)為是一個厭食因子,中樞給予crh可引起厭食反應(yīng),減低食欲,并激活交感神經(jīng)因其能量消耗。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程可能是glp-1與g蛋白耦聯(lián)的受體結(jié)合,激活環(huán)磷腺苷的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,引起crh神經(jīng)元內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子磷酸化,再與crh基因的啟動子結(jié)合導(dǎo)致crh的表達(dá)。 由腸腔內(nèi)容物引起的glp-1的釋放可減慢胃排空和小腸運(yùn)動,參與所謂“回腸制動”效應(yīng)。glp-1能抑制餐后胃排空和減少胃酸分泌,可通過抑制迷走神經(jīng)而抑制胃和十二指腸的蠕動,

15、增加幽門部的壓力,從而延緩胃排空,降低食欲,減輕體重。給正常個體靜脈注射glp-1可使50%胃排空時間由(282)min延長到(509)min30。 瘦素的中樞作用通過其對下丘腦神經(jīng)肽通路的影響而實(shí)現(xiàn)。瘦素受體在弓狀核,腹側(cè)正中下丘腦核、邊下丘腦核、背中線下丘腦核、旁室旁核都有高水平表達(dá)。下丘腦的神經(jīng)肽(npy)是促進(jìn)攝食量的一個最強(qiáng)有力的誘導(dǎo)因子和棕色脂肪組織產(chǎn)熱的抑制因子,它能增加血中胰島素水平。體重增加使脂肪組織表達(dá)其自身容積的信號-瘦素分泌增加。作用于下丘腦使pomc系統(tǒng)合成增加,msh為其一種成份,作用于黑色素促皮質(zhì)受體4(m4),引起攝食減少,耗能增加及交感神經(jīng)功能加強(qiáng)以消耗脂肪的

16、容量。而當(dāng)機(jī)體處于饑餓狀態(tài)脂肪組織容量的下降時,瘦素作用于下丘腦使npy合成分泌增加,通過y5受體,機(jī)體產(chǎn)生攝食增加,副交感功能增強(qiáng),耗能減少,從而恢復(fù)脂肪的容量。在許多肥胖鼠和禁食鼠模型中,下丘腦npy的表達(dá)上升,通過瘦素處理可以直接抑制npy從正常動物下丘腦的釋放,引起采食量迅速降低,產(chǎn)熱增加及在體重降低之前的糖血癥及胰島素血癥的改善。在饑餓狀況下,npy神經(jīng)元被激發(fā),大部分是由于npy的激發(fā)降低了用來抑制npy激發(fā)的瘦素水平;反之,瘦素則抑制npy的激發(fā)。因此,在腦和神經(jīng)下行作用時,npy是瘦素作用的主要目標(biāo)。當(dāng)瘦素不起中樞作用時,npy水平不斷提高,因此出現(xiàn)肥胖;當(dāng)下丘腦npy和瘦素共同作用時,體重表現(xiàn)出自身的穩(wěn)定性。npy遺傳缺失的小鼠仍能維持正常體重,說明了瘦素還有可能通過其它一些因子和途徑來調(diào)節(jié)體重31。 在腦干的glp-1的神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)有瘦素受體,暗示著二者有相互作用。瘦素可以加強(qiáng)glp-1的對食物攝取和體重減少的作用,因?yàn)槎伎梢哉T導(dǎo)