高脂蛋白(a)血癥臨床治療最新進展

1、高脂蛋白（a ）血癥臨床治療最新進展心血管?。–VD ）的危險因素可分為不可改變的因素（如年齡、性別、過早發(fā)生缺血事件家族史）和可改變的危險因素（如高血脂、高血壓、糖 尿病、吸煙等）。臨床研究發(fā)現(xiàn)在校正了不可改變的危險因素后，即使控 制了心血管可控的危險因素后仍有部分患者發(fā)生CVD，因此人們在不斷探索著心血管新的危險因素。脂蛋白（ a） （Lp（a） ）作為一種新興危險因素， 受到了越來越多關注。目前有大量證據(jù)顯示， Lp（a） 水平升高可增加 CVD 及主動脈瓣鈣化狹窄風險（ CAVS ）。隨著遺傳學、流行病學、移植醫(yī)學 和病理生理學的發(fā)展，非同種型依賴性檢查已經(jīng)將Lp（a）作為CVD和CA

2、VS的一種獨立性遺傳風險因素。針對Lp（a）促發(fā)CVD的機制，對Lp（a）靶點進行積極的干預已獲得大部分學者的認可，近期獲批的前蛋 白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9（ PCSK9）抑制劑Evolocumab 可使Lp（a）水平降低20%30% ，新型RNA靶點療法可使Lp（ a）降低80% 以上。1 、 Lp（a） 與 CVD 發(fā)病機制由于 Lp（a） 物種分布狹窄， 基礎研究進展受到一定限制， 對 Lp（a） 生理 作用的研究尚缺乏充足證據(jù)，但研究人員推測 Lp（a） 可能的生理作用是修 復損傷的脈管系統(tǒng)和負調(diào)控血管再生。 盡管如此， Lp（a） 的病理作用已被廣 泛認知， 主要表現(xiàn)在

3、致血栓形成和致動脈粥樣硬化兩方面。 Lp（a） 能抑制纖 溶系統(tǒng)， 增加凝血酶活性， 同時其具有的潛在抑制組織因子， 可促進凝血，從而促使血栓形成。 此外， Lp(a) 導致動脈粥樣硬化的主要機制包括： 促進 黏附分子表達，誘導人血管內(nèi)皮產(chǎn)生單核細胞趨化因子；氧化的 Lp(a) 誘 導巨噬細胞活躍的攝取 Lp(a) ，Lp(a) 增加巨噬細胞白細胞介素 -8(IL-8) 的 產(chǎn)生，促進斑塊炎癥反應；可抑制活化腫瘤生長因子B(TGF B )的產(chǎn)生，導致平滑肌細胞增殖和遷移，比低密度脂蛋白(LDL )優(yōu)先攜帶具促炎癥性質(zhì)的氧化磷脂機制。美國國家膽固醇教育計劃(NCEP )的成人治療小組III( A

4、TPIII )發(fā)布的指南中，將Lp(a)歸為“新興的”脂類危險因素1 o現(xiàn)有的臨床證據(jù)提示 Lp (a)的CVD風險機制包括：(1 )參與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展：與內(nèi)皮功能失調(diào)有關，參與泡沫細胞的形成，促 進脂肪斑塊生成和平滑肌細胞增生等；( 2 )與血栓形成有關；( 3)易引 起血管痙攣，導致心肌梗死。2、降低 Lp(a) 臨床獲益的證據(jù)在一項孟德爾隨機化分析中， Burgess 等2分析了 20 793 例 CVD 患者和27 540例未患有CVD受試者的數(shù)據(jù)。研究的主要結果是冠心病， 所有患者進行了基因分型，用于計算加權遺傳評分。也分析了來自6 2240 例試驗組受試者和 127 29

5、9 例對照組受試者的數(shù)據(jù)來評估基因與 CVD 之 間的風險。研究結果顯示，基因預測Lp (a)與冠心病風險之間的關聯(lián)，與Lp(a)濃度的絕對變化呈線性關系。 基因預測Lp(a)每降低10mg/dL ， 預示著Lp （ a）與冠心?。∣R=0.942 ）降低5.8%相關。同樣，基因預測 低密度脂蛋白膽固醇（ LDL-C ）每降低 10mg/dL ，預示著 LDL-C 與冠心 ?。∣R=0.855 ）降低14.5%相關。101.5 mg/dL 的Lp （a）變化與冠心 病風險之間的關聯(lián)，類似于 38.67mg/dL 的 LDL-C 變化與冠心病風險之 間的關聯(lián)。Lp（a）的降低被證實能夠?qū)?CVD

6、事件的風險降低20%。該 研究結果提示，Lp（a）與CVD之間的關系獨立于LDL-C的變化（通過 基因變異模擬了他汀類藥物、 PCSK9 抑制劑和依折麥布的降低 LDL-C 作 用）與 CVD 之間的關系。3、他汀類藥物Tsimikas等3評估了他汀類藥物治療對 LP（a）水平的影響。該研 究納入了來自 6 個隨機對照臨床試驗中的 5 256 例患者（ 1 371 例接受安 慰劑， 3 885 例接受他汀類治療）。在他汀類藥物與安慰劑分析中，他汀 類藥物與安慰劑類藥物的幾何平均值的比值為 1.11 ，比值 1 表明他汀類 藥物與安慰劑組的LP（a）較基線水平有更高的增加。與基線相比，他汀 類藥

7、物組的平均百分比變化范圍為 8.5%至 19.6% ，安慰劑組為 -0.4% 至 -2.3% 。在他汀與他汀聯(lián)合分析中，阿托伐他汀與普伐他汀的幾何平均數(shù) （95%可信區(qū)間） 之比為 1.09。普伐他汀組與基線相比的平均變化百分比 為11.6% 至20.4% ，阿托伐他汀組為 18.7% 至24.2% 。另外，用阿托伐 他汀孵育HepG2肝細胞后，LPA mRNA和載脂蛋白（a）蛋白表達增加。研究結果顯示，他汀類藥物可以明顯增加血漿Lp （a）的水平Ida 等4調(diào)查了基線 Lp(a) 水平與接受他汀類藥物治療的高膽固醇 血癥患者冠狀動脈鈣化 (CAC) 進展之間的關聯(lián)。該研究評估了阿加斯頓 評分

8、為 1 至 999 的患者在加或不加二十碳五烯酸的強化和標準匹伐他 汀治療下 CAC 的年度進展，以及用他汀類藥物治療的高膽固醇血癥。根 據(jù) CAC 進展將患者分為 3 組。研究結果顯示，隨著 CAC 進展， Lp(a) 30 mg/dL的患者比例顯著增加(無進展： 5.4%，0CAC 100 ： 23.6% )。 Logistic 回歸分析顯示 Lp(a) 30 mg/dL 是 Agatston 評分 100 的年度變化的獨立預測因子 ( OR=5.51 )，即使在 調(diào)整年齡后 、性別、高血壓、糖尿病、當前吸煙、體重指數(shù)和降脂藥物。 在接受他汀類藥物治療的高膽固醇血癥患者群體中，基線 Lp(

9、a) 30 mg/dL 是 CAC 進展的預測因子。在 CVD 患者或他汀類藥物治療的患者中， Lp(a) 對心血管事件風險的 影響尚不確定。 Willeit 等5 對來自 7 個隨機、安慰劑對照的他汀類藥物 結果試驗進行了薈萃分析，根據(jù)Lp (a)水平進行分組(包括1530mg/dl 組、3050mg/dl 組和50mg/dl 組，分別與30mg/dl者或 者他汀類藥物治療后Lp (a)水平50mg/dl者，心血管事件風險比明顯 增高。根據(jù)年齡和性別進行調(diào)整后，基線 Lp (a)水平分析表明，與Lp(a) 50mg/dl 組為1.31 ;對于他汀治療后的 Lp(a)水平分析，相應組別的風險比

10、分別為 0.94、 1.06 和 1.43。在進一步調(diào)整 CVD 、糖尿病、吸煙、收縮壓、高密度脂蛋白膽固醇( HDL-C )等風險因 素后，風險比幾乎相同。另外，他汀治療者的Lp (a)水平與CVD風險的關聯(lián)性強于安慰劑組，且在較低年齡組更為顯著。該研究結果表明，基 線和他汀類藥物治療中的 Lp (a)水平升高與CVD風險呈獨立線性相關。一項單中心、 觀察性、 回顧性隊列研究入選了 927 例接受首次經(jīng)皮冠狀動脈治療(PCI)的連續(xù)CAD患者，并根據(jù)中位 Lp(a)水平19.5 mg/dL 分為 2 組。研究結果顯示， 隨訪期間(中位數(shù) =5.0 年)， 90 例( 17.6% )發(fā)生主要不

11、良心血管事件( MACE )，包括 40 例( 7.9% )心 臟死亡， 18 例(3.6%)非致死性 MI 和 37 (7.9%) 非致命腦梗死。高 Lp(a) 組的 MACE 頻率顯著高于低 Lp(a) 組。 PCI 時較高的 Lp(a) 水 平與較高的 MACE 頻率顯著相關，即使在調(diào)整了其他協(xié)變量，包括其他 脂質(zhì)特征后( HR=1.91 )。該研究結果提示，在接受他汀類藥物治療伴有 CAD 的糖尿病患者中，升高的 Lp(a) 水平可以提供良好的殘留脂質(zhì)風險 標志物。評估 Lp(a) 水平有助于 PCI 后長期臨床結果的風險分層，尤其 是在糖尿病患者中 6 。為了調(diào)查 Lp(a) 與急性

12、冠脈綜合征 (ACS) 患者斑塊進展和主要心 血管事件的關聯(lián)。Matsushita 等7對102例ACS患者進行了分析，入 選者在基線和 PCI 后的 10 個月隨訪時接受了血管內(nèi)超聲 (IVUS)o 患 者被隨機分配接受中等或低強度他汀類藥物治療。進行IVUS以測量非罪犯病變處的斑塊體積。將患者根據(jù)Lp(a)水平是否冬20 mg/dl分為2組低 Lp(a)組；n 二 49 或 20 mg/dl 高 Lp(a)組；n 二 27。低 Lp(a)組 和高Lp(a)組在10個月隨訪時的基線特征和 LDL-C水平相似。低 Lp(a)組具有顯著的斑塊消退，而高Lp(a)組顯示出輕微的斑塊進展。高 Lp

13、(a)組的無事件累積生存率顯著降低。該研究結果提示，在接受他汀 類藥物治療的 ACS 患者中， Lp(a) 水平可能是進一步斑塊消退和主要不 良心血管事件可能性的替代預測因子。4 、降低 Lp(a) 方法4.1 PCSK9 抑制劑盡管多項研究表明Lp (a)與CVD風險升高相關，但目前尚未證實 降低Lp (a)水平可降低CVD風險。PROFICIO研究納入10項臨床試驗 進行匯總分析，結果顯示， PCSK9 抑制劑 Evolocumab 可降低 Lp ( a) 水平達23%。該研究也證實，PCSK9抑制劑降低Lp (a)作用持久而恒 定，與 LDL-C 相似8 o ODYSSEY OUTCOM

14、ES 研究結果顯示，PCSK9 抑制劑可顯著降低Lp (a)水平，且基線Lp (a)水平越高，Lp (a)的 絕對降幅越大。亞組分析結果顯示，Lp (a)較基線降低15 mg/dL , MACE、 非致死性心梗事件風險顯著降低， 該臨床獲益獨立于降低 LDL-C 作用之外 9 。純合子家族性高膽固醇血癥 (HoFH) 的特征是低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平極度升高和早發(fā)性動脈粥樣硬化心血管疾病， Blom 等10 評估使用 PCSK9 抑制劑 alirocumab 在成年 HoFH 患者中降低 LDL-C 的效果。研究結果顯示，在第 12 周時， alirocumab 可使 LDL-

15、C 水平 顯著降低35.6%。第12周Lp (a)顯著降低了 28.4%。在雙盲治療期間， 沒有報告嚴重不良事件、永久性治療中斷或由于治療中出現(xiàn)的不良事件導 致的死亡。該研究結果提示，在迄今為止最大的 HoFH 患者隨機對照干 預試驗中，alirocumab 顯著降低第12周時LDL-C和Lp (a)水平， Alirocumab 總體耐受性良好，其安全性與安慰劑相當。4.2 新型 RNA 靶點療法在基于 RNA 的療法時代，反義寡核苷酸 APO(a)Lrx 的使用代表了 一個新的曙光，能夠?qū)?Lp(a) 從 35% 減少到 80% 以上，并且注射部 位反應通常溫和。一種新型反義藥物( IONI

16、S-APO(a)-LRX, Ionis Pharmaceuticals )可以通過在特定的信使 RNA 位點攻擊 Apo (a)來降 低Lp (a)水平。新型藥物ASOs-apo能抑制apo ( a)等位基因的表達，使Lp (a)的組裝受阻，使Lp (a)血漿水平降低，是唯一針對Lp (a)設計的藥物。一期臨床研究結果顯示，Lp (a)個體最大降幅達88%，是降低Lp (a)治療的新希望11 oAKCEA-APO(a)-LRx 是一種反義寡核苷酸， Wu 等12進行了一項國 際多中心、隨機、盲法、安慰劑對照、關于劑量范圍的2b期臨床試驗。入組標準包括：既往 CVD 病史(冠心病、心肌梗死、外周

17、動脈疾病和卒 中/TIA等)，基線Lp (a)60 mg/dL。將患者分配至5種不同劑量 AKCEA-APO ( a) -LRx 組(每月 20 mg 、 40 mg 、 60 mg 、每 2 周 20 mg 和每周20 mg ) ( n=239 )或安慰劑組(n=47 )?；颊呓邮苤委?612 個月，治療結束后隨訪16周。主要療效終點是不同劑量方案組Lp (a)從基線到第2527周的平均百分比變化。結果顯示， Lp (a)從基線到第 2527 周的平均百分比變化分別如下： 聯(lián)合安慰劑組為 -6，每月 20 mg 組為-35，每月 40 mg 組為-56，每2 周 30 mg 組為-58， 每

18、月 60 mg組為-72 %，每周20 mg組為-80 %。主要療效終點不受他汀類藥物、 Lp (a)水平或PCSK9抑制劑的影響。Lp (a)從基線到第2527周的 絕對變化在每周20 mg組最大，為-75.1 mg/dL 。次要終點方面，每周 20 mg組達到Lp (a)水平v 50 mg/dL 的患者比例最高(97.7 %)，接 下來分別是每月 60 mg 組(80.9%)、每 2周 20 mg 組(64.6%)、每 月40 mg組(62.5 %)和每月20 mg組(25 %)。與安慰劑組相比，每 周20 mg組的氧化磷脂載脂蛋白 B (-81.8 %)、氧化磷脂載脂蛋白(a)(-61.

19、2%)、 LDL(-20.5 %)和 ApoB (-14.5%)下降幅度更大。該研究結果提示，AKCEA-APO (a) -LRx可有效降低Lp (a)水平80 %，同時也使大約 98的患者達到了被認為危害最小的特定目標。4.3 脂蛋白置換( LA )LA 是純合子家族性高膽固醇血癥在高?；颊呙鞔_的指征，尤其是在 所有其他治療選擇都無法耐受或似乎無效的情況下。另一個公認的適應癥 是嚴重的高膽固醇血癥。在過去幾年中，Lp (a)顯著升高是接受 LA的指征。在這些患者獲準開始 LA 治療之前，應記錄動脈粥樣硬化的進展。 LA治療可快速和顯著的降低 LDL-C和Lp (a)血濃度。但是，有些患者 接

20、受 LA 治療后僅觀察到降低血 Lp(a) 濃度。病例報告和前瞻性觀察比較 了 LA 治療之前和治療期間的情況，清楚地表明在降低心血管事件方面顯 著有效，尤其是在 Lp(a) 水平高的患者中。 PCSK9 抑制劑可能會減少雜 合子或多基因高膽固醇血癥患者對 LA 的需求， 但在某些患者中， 這些藥 物與 LA 的組合將是必要的 13 。4.4 其它在他汀類藥物基礎上加用煙酸和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(CETP)等藥物來降低Lp ( a)水平并沒有改善患者的預后。AIM-HIGH試驗顯示， 在他汀的基礎上加用煙酸可使Lp (a)降低21%，但對心血管事件無影響。但是，后續(xù)分析表明在 LDL較低(5

21、4 mg/dL )的人群中Lp ( a)是CVD 事件的預測因子 14 。雌激素替代療法或為另一種可能降低 Lp(a) 水平的 治療方法。雌激素可降低37%的Lp(a)水平，且至少在絕經(jīng)后婦女中有效。但是與煙酸類似，激素療法并非常規(guī)療法。女性健康倡議試驗的負面結果導致了激素治療發(fā)生了較大的變化，乳腺癌、卒中或肺栓塞風險增加的可 能性或使臨床醫(yī)生和患者畏懼其使用。盡管如此，一項針對高 Lp(a) 女性 的試驗提示，若雌激素可降低患者風險，則或使醫(yī)生重新對這種藥物感興 趣。亞麻籽(Linum usitiatissimum L.) 是 a亞麻酸、植物雌激素和木脂素的豐富來源， 已被證明可以改善多種心

22、血管危險因素， 但對 Lp(a) 的總 體影響尚不清楚。 Sahebkar 等15 通過對隨機對照試驗結果的薈萃分析 來評估亞麻籽對血漿 Lp(a)水平的影響。該研究入選了 48項RCT，結 果表明，在補充含有亞麻籽的產(chǎn)品后。血漿 Lp(a) 水平顯著降低 78%( OR=0.22 )。該研究結果提示，亞麻籽補充劑對于接受強化他汀類藥物 治療但仍有高殘留 CVD 風險的患者、高 Lp(a) 患者以及在健康背景下更 喜歡自然療法預防 CVD 的患者的潛在臨床意義。5、對 Lp(a) 臨床干預的共識和指南基于 Lp(a) 是一種獨立的 CVD 風險因素的證據(jù)，為臨床實踐中的測 量提供了建議，并審查了當前和新興的降低 CVD 風險的治療策略。英國 心臟醫(yī)學和科學研究委員會關于 Lp(a) 的共識聲明建議按照以下方法在 成人中測量Lp(a):有過早動脈粥樣硬化CVD個人史或家族史的人；一級親屬中Lp(a)水平200 nmol/l 者；家族性高膽固醇血癥