【doc】腎病綜合征的治療進(jìn)展和展望

1、腎病綜合征的治療進(jìn)展和展望臨床腎臟病雜志2008年3月第8卷第3期jclinnephrolmarch2008,vo1.8,no.3腎病綜合征的治療進(jìn)展和展望章友康劉剛諶貽璞一,腎病綜合征的診斷腎病綜合征(ns)系指各種原因所致的大量蛋白尿(>3.5g/d),低白蛋白血癥(<30g/l),水腫和(或)高脂血癥的臨床綜合征,是腎臟疾病中十分常見的,治療有時(shí)非常棘手的臨床綜合征.腎病綜合征可分為原發(fā)性,繼發(fā)性和遺傳性疾病3大類(有學(xué)者將遺傳性歸入繼發(fā)性中),可由多種不同病理類型的腎小球疾病導(dǎo)致.符合ns診斷標(biāo)準(zhǔn)后,首先應(yīng)尋找,排除和(或)確定其可能的病因.原發(fā)性ns的診斷,必需認(rèn)真排除各

2、種病因所致的繼發(fā)性ns和遺傳性疾病所致ns后方可成立.常見的繼發(fā)性腎病綜合征的病因有糖尿病腎病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎,過敏性紫癜腎炎,腎淀粉樣變,乙肝病毒相關(guān)性腎炎,新生物相關(guān)性腎小球疾病,肥胖相關(guān)性腎病和某些藥物(如非固醇類消炎藥,靜脈應(yīng)用海洛因)所致ns等.兒童ns患者應(yīng)特別注意除外遺傳性疾病(如alport綜合征,先天性腎病綜合征等),老年ns患者則應(yīng)著重除外代謝性疾病和新生物相關(guān)的ns.對(duì)于ns患者要認(rèn)真排除遺傳性疾病所致的ns,特別是兒童患者,更應(yīng)認(rèn)真詢問和調(diào)查家族史,了解可能的遺傳方式,必要時(shí)應(yīng)作連鎖分析及致病基因的定位.臨床上較為常見的alport綜合征患者約有3()4()呈現(xiàn)ns

3、.近年來對(duì)足細(xì)胞分子結(jié)構(gòu)的深入研究,也進(jìn)一步證實(shí)了某些ns與基因突變相關(guān),例如先天性腎病綜合征芬蘭型是nphs1基因(定位于19q13.1,負(fù)責(zé)編碼nephrin)突變導(dǎo)致病,某些激素抵抗型ns是nphs2基因(定位于lq2531,負(fù)責(zé)編碼podocin)突變引起等.此外,近年的研究也證實(shí)了遺傳性淀粉樣變的存在,并已發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的突變基因.排除遺傳性腎臟病己經(jīng)成為診斷原發(fā)性ns的必需完成的步驟,盡管對(duì)遺傳性腎臟病所致的ns治療多無有效方法,但明確診斷后對(duì)避免盲目過度治療,預(yù)防后天加重腎損害因素,提供遺傳咨詢均會(huì)有益.目前對(duì)散發(fā)性,無家族史,又無特異性病理表現(xiàn)的患者診斷較難.alport綜合征基因

4、突變并無熱點(diǎn),對(duì)其致病基因定位步驟較為復(fù)雜,冗長,故臨床難以常規(guī)開展.國內(nèi)對(duì)遺傳性腎臟病的診斷和研究與國際先進(jìn)水平尚有較大差距.二,原發(fā)性腎病綜合征治療1.治療原則原發(fā)性ns的治療原則主要有以下幾條:根據(jù)不同病理類型及其病變程度制定治療方案.ns主要的病理類型有微小病變腎病(mcd),系膜增生性腎炎(mspgn),膜性腎病(mn),局灶性節(jié)段性腎小球硬化作者單位:1()034北京,北京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科?137?一病一講?(fsgs)和系膜毛細(xì)血管性腎炎(mcgn),各種病理類型的治療反應(yīng),腎功能損害進(jìn)展及緩解后復(fù)發(fā)的差異甚大,按不同病理類型及其病變輕重為主要依據(jù)制定治療方案,是現(xiàn)代腎

5、臟病學(xué)腎小球疾病治療領(lǐng)域中的重要進(jìn)展;ns治療目前仍以激素或激素加細(xì)胞毒藥物為主線,原則上應(yīng)在增強(qiáng)療效的同時(shí)最大限度地減少副作用.在激素存在禁忌證情況下,必要時(shí)可考慮單獨(dú)使用細(xì)胞毒藥物.總之,應(yīng)結(jié)合患者的腎小球疾病病理類型,年齡,腎功能和有否相對(duì)禁忌證等情況,有區(qū)別地個(gè)體化地制訂治療方案;ns治療不僅要減輕,消除患者的臨床癥狀,并要努力防治和減少感染,血栓栓塞,蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂等重要并發(fā)癥;努力保護(hù)腎功能,防治或延緩腎功能的惡化是ns治療的重要目標(biāo).2.免疫抑制劑治療方案我國在ns治療中糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)的使用原則是:起始足量:常用藥物為潑尼松1mg?kg?d口服8周,必要時(shí)可延長

6、至12周;緩慢減藥;足量治療后每23周減原用量的10,當(dāng)減至20mg/d左右時(shí)ns易反復(fù),應(yīng)更加緩慢減量;長期維持:最后以最小有效劑量(10mg/d)再維持6個(gè)月左右.應(yīng)該講這一傳統(tǒng),經(jīng)驗(yàn)的治療方案在長期臨床實(shí)踐中取得良好的療效,也為我國廣大腎臟病學(xué)者所接受.近年來,一系列循證醫(yī)學(xué)(evidence-basedmedicine)的結(jié)果對(duì)我國傳統(tǒng)的治療方法帶來了極大的沖擊,挑戰(zhàn)和思考.針對(duì)不同病理類型,目前循證醫(yī)學(xué)提出的治療方案,可簡要?dú)w納如下:(1)微小病變型腎病:常對(duì)激素治療敏感,初治者可單用激素治療.因感染,勞累而短期復(fù)發(fā)者,去除誘因后病情不緩解可續(xù)用激素治療,療效差或反復(fù)發(fā)作者應(yīng)并用細(xì)胞

7、毒藥物,力爭達(dá)到完全緩解并減少復(fù)發(fā).足量應(yīng)用激素46周后,劑量減半,總療程約為6個(gè)月.環(huán)磷酰胺療效不佳時(shí),環(huán)孢素作為a級(jí)推薦的二線治療.(2)膜性腎病:對(duì)于本病的治療目前有較多爭議,根據(jù)循證醫(yī)學(xué)已有如下共識(shí):單用激素?zé)o效,必需激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物(常用環(huán)磷酰胺,苯丁酸氮芥).效果不佳的患者可試用環(huán)孢素a,一般用藥應(yīng)在6個(gè)月以上,也可與激素聯(lián)合應(yīng)用;早期膜性腎病療效相對(duì)較好.若腎功能惡化,血肌酐>354fmol/l或腎活檢顯示嚴(yán)重問質(zhì)纖維化,則不應(yīng)給予上述治療;激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療的對(duì)象主要為病變進(jìn)展有高危因素的患者,如嚴(yán)重持續(xù)性ns,腎功能減退和腎小管問質(zhì)存在較重的可逆性病變等應(yīng)給予治療

8、.反之,則建議先密切觀察6個(gè)月,控制血壓和應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(acei)或血管緊張素at,受體阻斷劑(arb)降尿蛋白,病情無好轉(zhuǎn)再接受激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療.另外,膜性腎病容易發(fā)生血栓,栓塞并發(fā)癥,應(yīng)予以積極防治.?138?臨床腎臟病雜志2008年3月第8卷第3期jclinnephrolmarch2008,vo1.8,no.3(3)局灶節(jié)段性腎小球硬化:既往認(rèn)為本病治療效果不好,循證醫(yī)學(xué)結(jié)果顯示約50患者激素有效,但顯效較慢,建議足量潑尼松治療1mg?kg?d應(yīng)達(dá)34個(gè)月;上述足量激素用至6個(gè)月后無效,才能稱之為激素抵抗.激素效果不佳者可試用環(huán)孢素a.多數(shù)頂端型fsgs激素治療有效,

9、預(yù)后良好.塌陷型治療反應(yīng)差,進(jìn)展快,多于2年內(nèi)進(jìn)入終末期腎衰竭.其余各型的預(yù)后介于兩者之間.ns能否緩解與預(yù)后密切相關(guān),緩解者預(yù)后好,不緩解者610年超過半數(shù)患者進(jìn)入終末期腎衰竭.(4)系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎:本病療效差,長期足量激素治療可延緩部分兒童患者的腎功能惡化.對(duì)于成年患者,目前沒有激素和細(xì)胞藥物治療有效的證據(jù).臨床研究僅發(fā)現(xiàn)口服612個(gè)月的阿司匹林(325mg/d)和(或)雙嘧達(dá)莫(50100mg,3次/d)可以減少尿蛋白,但對(duì)延緩腎功能惡化無作用.(5)iga腎病:腎功能正常者單獨(dú)給予激素ns常能緩解,腎功能維持穩(wěn)定.腎功能輕,中度受損(血肌酐每年升高810,估計(jì)10年內(nèi)發(fā)展為終

10、末期腎病者)則需激素及細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用,可減少尿蛋白,延緩腎衰竭發(fā)生.依據(jù)近年提出的不能折返點(diǎn)(pointofnoreturn)的觀點(diǎn),血肌酐>265gmol/l,病理呈慢性病變時(shí),應(yīng)按慢性腎衰竭處理,不主張?jiān)俜e極應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或加細(xì)胞毒藥物,acei或arb治療.上述循證醫(yī)學(xué)研究中,除對(duì)fsgs治療提倡延長足量激素治療時(shí)間外,其余的mcd,mn(如意大利學(xué)者ponticelli方案,1998)和iga腎病(如加拿大學(xué)者cattran方案,2001)的ns治療,激素足量給藥時(shí)間和(或)減量速度,維持時(shí)間均較我國ns的傳統(tǒng)治療方法要明顯短.此外,循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果還顯示環(huán)孢素(多與激素聯(lián)合

11、使用)對(duì)mcd,mn,fsgs等顯示良好療效,對(duì)環(huán)磷酰胺等細(xì)胞毒藥物療效不佳時(shí),可作為較好的二線藥物.盡管上述循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果絕大部分來自西方國家,但值得從中借鑒,應(yīng)結(jié)合自己經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步實(shí)踐,再進(jìn)行科學(xué)總結(jié)分析.應(yīng)該指出的是循證醫(yī)學(xué)研究往往是面對(duì)群體,面對(duì)疾病的普遍性問題,對(duì)個(gè)體化問題,對(duì)特異性問題則較少分析和深入闡述.故循證醫(yī)學(xué)并非包羅萬象,應(yīng)用中要避免生搬硬套,盡量依據(jù)患者的具體情況,實(shí)施個(gè)體化治療.3.新免疫抑制劑治療探索近年來不少新型免疫抑制劑己開始應(yīng)用于治療腎小球疾病,特別是原發(fā)性ns和狼瘡性腎炎,已顯示出良好治療前景.如:(1)環(huán)孢素a:能選擇性抑制t輔助細(xì)胞及t細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞,已作

12、為二線藥物用于治療激素及細(xì)胞毒藥物無效的難治性ns.常用量為45mg/kg,分2次空腹口服,服藥期間需監(jiān)測并維持其血濃度谷值為100200ng/ml.服藥36個(gè)月后緩慢減量,療程612個(gè)月.副作用有肝腎毒性,有高血壓,高尿酸血癥,多毛及牙齦增生等.價(jià)格較昂貴,上述副作用及停藥后易復(fù)發(fā),使其廣泛應(yīng)用受到限制.近年的研究結(jié)果顯示,在難治性ns中環(huán)孢素對(duì)mcd,mn的療效優(yōu)于fsgs,對(duì)mcgn基本無效.(2)嗎替麥考酚酯:商品名驍悉.在體內(nèi)代謝為嗎替麥考酚酸,后者為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑,抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑,故而選擇性抑制t,b淋巴細(xì)胞,抑制免疫反應(yīng)發(fā)揮治療效應(yīng).起始期常用量為1

13、.52.0g/d,分2次空腹口服,共用36個(gè)月;維持期常用量為0.51.0g/d,維持612個(gè)月.已廣泛用于腎移植后排異反應(yīng).近年一些報(bào)道表明,該藥對(duì)部分難治性ns有效,盡管尚缺乏大宗病例的前瞻對(duì)照研究,但已受到廣泛重視.該藥價(jià)格較昂貴.服藥后常有輕度胃腸反應(yīng),盡管已有引起嚴(yán)重貧血和白細(xì)胞下降的個(gè)例報(bào)道,但是總體上講骨髓及肝臟的副作用均較輕.值得重視的是引起嚴(yán)重感染,特別是腎功能損害者易發(fā)生,包括病毒,細(xì)菌,霉菌及卡氏肺孢子蟲(pneumocystiscarinii)感染,嚴(yán)重時(shí)威脅生命.(3)他克莫司(tacrolimus):又稱fk506,為具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的免疫抑制劑.該藥物和體內(nèi)fk5

14、06結(jié)合蛋白(fkbps)結(jié)合形成復(fù)合物,抑制鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin),從而抑制t細(xì)胞鈣離子依賴型信息傳導(dǎo),抑制主要起排異作用的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的生成.該藥物抑制t細(xì)胞活化,及th細(xì)胞依賴型b細(xì)胞增生,并抑制白介素一2,白介素一3,干擾素等淋巴因子的活化和白介素一2受體的表達(dá).作為強(qiáng)抗排異藥物,它已用于肝,腎等器官移植.國內(nèi)己試用于難治性ns,常用誘導(dǎo)劑量為46mg/d,分2次空腹口服,持續(xù)6個(gè)月;常用維持劑量為24mg/d,維持時(shí)間為6個(gè)月.血藥谷濃度應(yīng)維持在510ng/ml.至今尚無大規(guī)模治療ns的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn),初步治療結(jié)果巳顯示出良好的降尿蛋白療效.盡管其副作用相對(duì)較輕,但可

15、引起腎毒性,高血糖,高鉀血癥,高血壓,神經(jīng)毒性和肥大性心肌病等不良反應(yīng),應(yīng)予重視.(4)來氟米特(1eflunomide):商品名愛若華.是一種有效的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫抑制劑,其通過抑制嘧啶合成途徑的限速酶二氫乳清酸脫氫酶,從而達(dá)到抑制淋巴細(xì)胞增殖的作用.目前正試用于治療狼瘡性腎炎和難治性ns,對(duì)于難治性ns的治療結(jié)果有待進(jìn)一步總結(jié).綜上所述,上述新藥已被試用于治療原發(fā)性ns,而且具有一定療效,國內(nèi),外醫(yī)學(xué)雜志均已有報(bào)道.但是,至今嗎替麥考酚酯,他克莫司及來氟米特仍未被國家藥品食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為原發(fā)性ns治療藥物,故i臨床應(yīng)用必須注意.4.acei和(或)arb治療大量蛋白尿是ns的最

16、核心的臨床表現(xiàn),由其可引發(fā)ns的其他i臨床表現(xiàn)和一系列并發(fā)癥.此外,持續(xù)性大量蛋白尿本身可導(dǎo)致腎小球高濾過,加重腎小管一間質(zhì)損傷,促進(jìn)腎小球硬化,是影響腎小球病預(yù)后的重要因素.故減少尿蛋白是ns治療中的關(guān)鍵,也是有效阻止或延緩腎功能惡化的關(guān)鍵.近年來,acei和(或)arb常用作ns患者減少蛋白的輔助治療.研究證實(shí),acei和(或)arb除具有降高血壓作用外,還有肯定的減少尿蛋白(可達(dá)3()50)和延緩腎損害進(jìn)展的腎臟保護(hù)作用.其腎臟保護(hù)效應(yīng)的主要機(jī)制包括對(duì)腎小球血液動(dòng)力學(xué)的特殊調(diào)節(jié)作用(擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈,但對(duì)出球小動(dòng)脈擴(kuò)張作用強(qiáng)于入球小動(dòng)脈),降低腎小球內(nèi)高壓力,高灌注和高濾過,以及非血

17、流動(dòng)力學(xué)作用(抑制細(xì)胞因子,減少細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積),延緩腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化發(fā)展.為減少ns患者尿蛋白和(或)治療高血壓,它們?？膳浜霞に貞?yīng)用或于緩解期單獨(dú)使用.要達(dá)到減少尿蛋白的目的,應(yīng)用劑量常需臨床腎臟病雜志2008年3月第8卷第3期jclinnephrolmarch2008,vo1.8,no.3高于常規(guī)的降壓劑量.ns患者應(yīng)用強(qiáng)利尿劑后或血容量顯著不足的情況下,應(yīng)避免或慎用acei和(或)arb,以免引起急性腎衰竭.腎功能不全患者應(yīng)用acei和(或)arb要防止高血鉀,血肌酐>264tmol/l時(shí)務(wù)必在嚴(yán)密觀察下謹(jǐn)慎使用,掌握好適應(yīng)證和應(yīng)用方法,檢測血肌酐及血鉀,防止嚴(yán)重副作用

18、尤為重要.三,評(píng)價(jià)及展望依據(jù)腎臟病理類型和程度權(quán)衡利弊,進(jìn)行針對(duì)性治療,是ns治療中基本的,也是最重要的進(jìn)展;不少新型免疫抑制劑作用強(qiáng),副作用相對(duì)較少,為ns治療帶來了更多選擇和更有用的藥物;acei和(或)arb的臨床應(yīng)用,不僅成為ns治療中減少尿蛋白的重要輔助治療,也為延緩腎功能損害進(jìn)展提供了重要手段.最近大量循證醫(yī)學(xué)臨床治療的結(jié)果給ns傳統(tǒng),經(jīng)驗(yàn)的治療方案帶來了啟示,思考和沖擊,值得借鑒,實(shí)踐和總結(jié).應(yīng)該說,近1020年來ns的治療取得的進(jìn)展令人鼓舞.盡管ns的治療取得了很大進(jìn)展,但應(yīng)該講還沒有革命性進(jìn)步,治療手段仍主要局限于激素加細(xì)胞毒藥物的模式中,不少病理類型和病變程度較重者并沒有良

19、好的治療效果,而且激素和多數(shù)細(xì)胞毒藥物副作用較多,有時(shí)甚為嚴(yán)重,ns的治療仍然任重而道遠(yuǎn).唯有深入闡明腎小球疾病的發(fā)病機(jī)制和大量蛋白尿的原因,預(yù)防,阻斷和更有針對(duì)性的藥物干預(yù)免疫炎癥過程的不同環(huán)節(jié),才能提高療效,減少治療的副作用,才能事半功倍.鑒于腎小球腎炎是不同的和(或)多元的免疫性腎損傷的發(fā)病機(jī)制,近年來國內(nèi)外學(xué)者提出多靶點(diǎn)免疫抑制治療的理論,并在如重癥狼瘡性腎炎治療中取得了副作用少,療效顯著的良好效果.目前,有關(guān)ns治療的循證醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果絕大多數(shù)來源于西方國家,由于種族,地理環(huán)境和生活習(xí)慣等方面的差異,使其結(jié)果在中國的影響和應(yīng)用受到限制.期待我國能有更多大規(guī)模,多中心的隨機(jī)雙盲臨床研究結(jié)

20、果來指導(dǎo)ns治療,只有這樣才能使我國ns的治療不斷創(chuàng)新和不斷提高.四,繼發(fā)性腎病綜合征治療的原則繼發(fā)性ns的治療應(yīng)包括:對(duì)原發(fā)系統(tǒng)疾病的治療;?139?對(duì)ns的治療及其并發(fā)癥的防治.原發(fā)系統(tǒng)疾病治療和ns及并發(fā)癥的治療應(yīng)依據(jù)輕重緩急,從整體考慮,制定分階段或同時(shí)治療的個(gè)體化方案.繼發(fā)性ns的治療可粗略地分為以下幾種情況:原發(fā)系統(tǒng)疾病治愈或控制后ns可望隨之緩解或好轉(zhuǎn):如新生物相關(guān)性ns,乙肝病毒或丙肝病毒相關(guān)性腎炎,繼發(fā)性淀粉樣變(aa型),肥胖相關(guān)性腎小球疾病和非甾類抗炎藥相關(guān)ns等,應(yīng)首先或重點(diǎn)治療原發(fā)系統(tǒng)疾病,當(dāng)原發(fā)病得到治愈或控制后,不少情況下ns可能好轉(zhuǎn),緩解甚至痊愈;原發(fā)系統(tǒng)疾病與ns治療方案一致,積極治療,原發(fā)系統(tǒng)疾病與ns可望同時(shí)緩解,腎功能損害可得到逆轉(zhuǎn):如狼瘡性腎炎或型病變活動(dòng)者,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anca)相關(guān)性小血管炎腎損害早期等;ns一旦出現(xiàn),治療極為困難,腎損害進(jìn)展迅速:如糖尿病腎病一旦發(fā)展為ns時(shí),治療十分棘手,臨床上多只能對(duì)癥處理,病情往往較快進(jìn)展,最終進(jìn)入終末期腎衰,故早期治療并控制原發(fā)系統(tǒng)疾病很重要;原發(fā)系統(tǒng)疾病已停止發(fā)展,但是腎臟疾病仍持續(xù)存在并進(jìn)展:如過敏性紫癜性腎炎等,其療效主要取決于受累腎臟的病變的類型及程度,治療時(shí)機(jī)和治療方法的把握.對(duì)繼發(fā)性ns治療時(shí),要注意其原發(fā)系統(tǒng)疾病治療可能帶來的腎損害,如腫瘤化