嗜鉻細(xì)胞瘤文檔資料

1、名詞解釋名詞解釋兒茶酚胺增多癥（兒茶酚胺增多癥（hypercatecholaminemia）：由于腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤（腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤）與腎上腺髓質(zhì)增生的共同特點是腫瘤或腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞分泌過量的兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素和/或多巴胺），而引起相似的臨床癥狀，統(tǒng)稱為兒茶酚胺增多癥。嗜鉻細(xì)胞瘤嗜鉻細(xì)胞瘤( pheochromocytoma，pheo )：起源于腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，合成、存儲和分解代謝兒茶酚胺，并因后者的釋放引起癥狀。副神經(jīng)節(jié)瘤（副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，pgl）：）：起源于腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，包括源于交感神經(jīng)（腹部、盆腔、胸部）和副

2、交感神經(jīng)（頭頸部）者。前者多具有兒茶酚胺激素功能活性，而后者罕見過量兒茶酚胺產(chǎn)生。2004年，who的內(nèi)分泌腫瘤分類1將嗜鉻細(xì)胞瘤定義為來源于腎上腺髓質(zhì)的產(chǎn)生兒茶酚胺的嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，即腎上腺內(nèi)副神經(jīng)節(jié)瘤；而將交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)來源者定義為腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤。目前比較統(tǒng)一的觀點是嗜鉻細(xì)胞瘤特指腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，而將傳統(tǒng)概念的腎上腺外或異位嗜鉻細(xì)胞瘤統(tǒng)稱為副神經(jīng)節(jié)瘤。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤（惡性嗜鉻細(xì)胞瘤（ malignant pheochromocytoma）：）：who的診斷標(biāo)準(zhǔn)1是在沒有嗜鉻組織的區(qū)域出現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞（轉(zhuǎn)移灶）如骨、淋巴結(jié)、肝、肺等。局部浸潤和腫瘤細(xì)胞分化程度均不能用于區(qū)分嗜鉻細(xì)胞

3、瘤的良惡性。一、流行病學(xué)和病因?qū)W一、流行病學(xué)和病因?qū)W嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤（pheochromocytoma / paraganglioma，pheo/pgl）占高血壓病人的0.1%0.6%，年發(fā)病率34 / 100萬人，尸檢發(fā)現(xiàn)率約為0.09%0.25%，人群中約5075%的pheo/pgl未被診斷5。目前約25%的pheo系影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)，占腎上腺偶發(fā)瘤的4%5%6。男女發(fā)病率無明顯差別，可以發(fā)生于任何年齡，多見于4050歲。pgl占全部嗜鉻細(xì)胞腫瘤的15%24%。 pheo/pgl病因尚不明，可能與遺傳有關(guān)。近年研究表明約30%有家族遺傳背景，并已明確致病基因：von hippel-li

4、ndau ?。╲hl?。╲hl基因突變）、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-1型（men-1）（men1基因突變）、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-2型（men-2）（ret基因突變）、家族性pheo-pgl綜合征（sdhd、sdhb 或 sdhc 基因突變）、神經(jīng)纖維瘤病-1型（nf-1基因突變）。成人散發(fā)性pheo/pgl基因突變率約24%，兒童可達(dá)36%。pheo/pgl的發(fā)生率在 men-2為70%80%，vhl病約10%，nf-1約3%5%。二、病理和病理生理二、病理和病理生理pheo/pgl主要源于腎上腺髓質(zhì)，約9%24%源于腎上腺外。pheo多為單側(cè)，但遺傳性者常為雙側(cè)、多發(fā)，如men-2相關(guān)者約 50%80%

5、為雙側(cè)。約95%以上的pgl位于腹部和盆腔18，最常見部位為腹主動脈旁、腎門附近、下腔靜脈旁等；其次為盆腔，膀胱pgl占膀胱腫瘤0.5%，占pgl的10%19；再次為頭頸和胸腔縱隔。15%24%可多發(fā)。典型pheo直徑約 35 cm大小，但也可10 cm，平均重量40100 g （5 3500 g）。2004年who的腎上腺腫瘤的組織分類將嗜鉻細(xì)胞相關(guān)腫瘤分為腎上腺髓質(zhì)腫瘤和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤兩大類：前者包括良、惡性pheo和混合型pheo/pgl；后者包括腎上腺外交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)pgl等。惡性pgl發(fā)生率約30%40%7, 8，腎上腺惡性pheo約10%。兒童多發(fā)和腎上腺外者占30%43

6、%22, 23，其中惡性者占26%35%。轉(zhuǎn)移部位多見于淋巴結(jié)、肝、肺、骨等器官。但病理組織學(xué)特征本身不能預(yù)測惡性或轉(zhuǎn)移。pheo/pgl主要分泌兒茶酚胺（ca）如ne和e（前者為主），極少可分泌多巴胺。ca、交感神經(jīng)系統(tǒng)以及-、-受體下調(diào)和敏感性的降低等多種因素參與維持其血流動力學(xué)變化。pheo/pgl還可分泌其他激素或多肽如acth、血管活性腸肽、神經(jīng)肽y、心房利鈉素、生長激素釋放因子、生長抑素、甲狀旁腺素相關(guān)肽、白細(xì)胞介素-6等而引起不同的病理生理和臨床表現(xiàn)。三、臨床表現(xiàn)三、臨床表現(xiàn)高血壓是最常見的臨床癥狀，發(fā)生率約80%90%。50%60%為持續(xù)性，40%50%為發(fā)作性，10%50%可

7、出現(xiàn)體位性低血壓，5%血壓正常。可伴有典型的頭痛、心悸、多汗“三聯(lián)征”，其發(fā)生率為50%以上。伴有血糖增高的發(fā)生率約40%。部分患者可能會以心肌病、高鈣血癥、血尿、糖尿病、庫欣綜合征、腸梗阻、甚至視力下降等原因就診；家族性pheo/pgl可以相關(guān)綜合征的臨床癥狀和體征為主要表現(xiàn)：如men-2（甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺功能亢進癥、多發(fā)粘膜神經(jīng)瘤）、vhl?。ㄒ暰W(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、腎囊腫或腎細(xì)胞癌、胰腺囊腫或腫瘤、附睪囊腺瘤）、nf-1（皮膚多發(fā)神經(jīng)纖維瘤、色斑、虹膜“利舍結(jié)節(jié)”）、家族性pheo-pgl綜合征（頭頸部副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤）等。約15%可及

8、腹部腫塊。少見情況以急癥形式出現(xiàn)：如高血壓危象、休克、急性心衰、肺水腫、心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、急性腎功能不全、高熱等。 pheo在腎上腺偶發(fā)瘤的發(fā)生率約5%。約有8%的患者無任何癥狀，多見于家族性發(fā)病者或瘤體巨大的囊性pheo。四、診四、診 斷斷pheo/pgl的診斷主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)對可疑病人的篩查、定性診斷、影像解剖和功能定位診斷等，對于有遺傳傾向者尚需基因篩查。（一）可疑病例的篩查指征：（一）可疑病例的篩查指征：（1）伴有頭痛、心悸、大汗等“三聯(lián)征”的高血壓；（2）頑固性高血壓； （3）血壓易變不穩(wěn)定者；（4）麻醉、手術(shù)、血管造影檢查、妊娠中血壓升高或波動劇烈者，不能解釋的低血壓；（5

9、）pheo/pgl家族遺傳背景者；（6）腎上腺偶發(fā)瘤；（7）特發(fā)性擴張性心肌病。（二）定性診斷（二）定性診斷實驗室測定血漿和尿的游離ca（e、ne、da）及其代謝產(chǎn)物如vma是傳統(tǒng)診斷pheo/pgl的重要方法。腫瘤ca的釋放入血呈“間歇性”，直接檢測ca易出現(xiàn)假陰性。但ca在瘤細(xì)胞內(nèi)的代謝呈持續(xù)性，其中間產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì)（metanephrines，mns）以“滲漏”形式持續(xù)釋放入血，血漿游離mns和尿分餾的甲氧腎上腺素（urinary fractionated metanephrines）的診斷敏感性優(yōu)于ca的測定。mns包括甲氧基腎上腺素（mn）和甲氧基去甲腎上腺素（nmn），進

10、入循環(huán)的mns為游離形式，主要來源于pheo/pgl腫瘤細(xì)胞，經(jīng)消化道、脾、胰的相關(guān)酶修飾為硫酸鹽結(jié)合的mns，消化道等本身也可合成大量的硫酸鹽結(jié)合的nmn，故結(jié)合型mns特異性略差。124小時尿ca2血漿游離mns324h尿分餾的mns424h尿總mns（mn+nmn）5 24h尿vma6血漿ca（三）定位診斷（三）定位診斷包括解剖影像學(xué)和功能影像學(xué)。1解剖影像學(xué)定位解剖影像學(xué)定位 主要是 ct 和 mri。二者具有類似的診斷敏感性（90%100%）和特異性（70%80%），沒有證據(jù)表明何者更優(yōu)，可選其一36, 45, 46。對pheo的敏感性優(yōu)于pgl、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)病灶，但排除pheo/pg

11、l的特異性僅約50%。推薦 ct/mri 的初始掃描范圍為腹部+盆腔，目的在于檢出腎上腺和/或腎上腺外多發(fā)病變，如為陰性，掃描胸部和頭頸。（1） ct 平掃 + 增強（推薦首選）（推薦首選）：優(yōu)點是價格適中、敏感性高、掃描時間短?？砂l(fā)現(xiàn)腎上腺 0.5 cm和腎上腺外 1.0 cm以上的 pheo/pgl。腫瘤內(nèi)密度不均和顯著強化為其特點，能充分反映腫瘤形態(tài)特征及與周圍組織的解剖關(guān)系。（2） mri（推薦）（推薦）：優(yōu)點是敏感性與ct相仿、無電離輻射、無造影劑過敏之虞。pheo/pgl 血供豐富，t1wi 低信號、t2wi 高信號，反向序列信號無衰減為其特點。推薦以下情況代替ct作為首選定位或補

12、充檢查,： 1）兒童、孕婦或其他需減少放射性暴露者； 2）對ct造影劑過敏者； 3）生化證實兒茶酚胺升高而 ct 掃描陰性者； 4）腫瘤與周圍大血管關(guān)系密切，評價有無血管侵犯。 5）全身 mri 彌散加權(quán)成像（dwi）有助于探測多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶。（3）超聲檢查（可選擇）：敏感性低，但因其簡便、無創(chuàng)、價格低廉，可作為初篩檢查，特別是可疑頸部pgl以及嬰幼兒、孕婦等。但不推薦用于定位。2功能影像學(xué)定位（推薦有條件的地區(qū)選擇）功能影像學(xué)定位（推薦有條件的地區(qū)選擇）不作一線推薦。功能影像檢查的價值和指征：1）確診定位并利于鑒別診斷。2）檢出多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶（分泌e的pheo5cm；分泌ne的pheo；功能

13、性pgl）。3）生化指標(biāo)陽性和/或可疑，ct / mri 未能定位者。4）術(shù)后復(fù)發(fā)者。（1）間碘芐胍（metaiodobenzylguanidine，mibg）顯像（2）生長抑素受體（somatostatin receptor）顯像（3）pet顯像（四）遺傳性綜合征的診斷和基因篩查（四）遺傳性綜合征的診斷和基因篩查1. 大約1/3的pheo/pgl有遺傳因素參與。遺傳性綜合征和基因篩查的價值在于：（1）主動監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)或多發(fā)；（2）及早發(fā)現(xiàn)其他受累系統(tǒng)病變；（3）監(jiān)測無癥狀的親屬，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤；（4）致命性腫瘤的預(yù)防如ret突變患兒的甲狀腺預(yù)防性切除。2. 下列情況應(yīng)考慮遺傳疾?。?）pheo

14、/pgl家族史者；（2）雙側(cè)、多發(fā)或腎上腺外pheo；（3）年輕患者（20歲）；（4）患者及其親屬具有其他系統(tǒng)病變：腦、眼、甲狀腺、甲狀旁腺、腎、頸部、胰腺、附睪、皮膚等。3. 篩查內(nèi)容包括（1）家族史的問詢。（2）系統(tǒng)臨床體征和輔助檢查：皮膚病變（nf-1）；甲狀腺病變和血降鈣素升高（men-2）；影像學(xué)檢查腎臟、胰腺、其他腹部腫瘤，術(shù)前常規(guī)眼底視網(wǎng)膜檢查、腦脊髓mri檢查（vhl）。（3）基因篩查（可選擇）：ret/vhl/sdhb/sdhd，若陽性，一級親屬遺傳咨詢 五、治五、治 療療（一）術(shù)前藥物準(zhǔn)備（一）術(shù)前藥物準(zhǔn)備術(shù)前藥物準(zhǔn)備的目標(biāo)在于阻斷過量ca的作用，維持正常血壓、心率/心律，

15、改善心臟和其他臟器的功能；糾正有效血容量不足；防止手術(shù)、麻醉誘發(fā)ca的大量釋放所致的血壓劇烈波動，減少急性心衰、肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。1控制高血壓控制高血壓 （1）-受體阻滯劑受體阻滯劑：酚芐明、哌唑嗪特拉唑嗪、多沙唑嗪等。服藥期間飲食中增加含鹽液體的攝入，以減少體位性低血壓的發(fā)生，并有助擴容。 （2）鈣離子通道阻滯劑鈣離子通道阻滯劑推薦以下3種情況聯(lián)合或替代-受體阻滯劑：1）單用-受體阻滯劑血壓控制不滿意者，聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，并可減少前者劑量；2）-受體阻滯劑嚴(yán)重副作用病人不能耐受者，替代之；3）血壓正?；騼H間歇升高，替代-受體阻滯劑，以免后者引起低血壓或體位性低血壓。2控制心律失?？?/p>

16、制心律失常 對于ca或-受體阻滯劑介導(dǎo)的心動過速（100120次/分）或室上性心律失常等需加用-受體阻滯劑，使心率控制在90次/分。3高血壓危象的處理高血壓危象的處理 推薦硝普鈉、酚妥拉明或尼卡地平靜脈泵入。4術(shù)前藥物準(zhǔn)備的時間和標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前藥物準(zhǔn)備的時間和標(biāo)準(zhǔn) 推薦至少1014天5，發(fā)作頻繁者需46周。以下幾點提示術(shù)前藥物充分：1）血壓穩(wěn)定在120/80 mmhg左右，心率8090次/分；2）無陣發(fā)性血壓升高、心悸、多汗等現(xiàn)象；3）體重呈增加趨勢，紅細(xì)胞壓積45%；4）輕度鼻塞，四肢末端發(fā)涼感消失或有溫暖感，甲床紅潤等表明微循環(huán)灌注良好。（二）手術(shù)治療（二）手術(shù)治療手術(shù)切除是pheo/pgl最有

17、效的治療方法。強調(diào)與麻醉科等多學(xué)科充分合作。推薦全麻，實時監(jiān)測動脈血壓和中心靜脈壓，必要時漂浮導(dǎo)管。積極擴容的同時注意防治心力衰竭。1手術(shù)方式手術(shù)方式 根據(jù)病情、腫瘤的大小、部位及與周圍血管的關(guān)系和術(shù)者的經(jīng)驗合理選擇開放性手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)。 （1）腹腔鏡手術(shù)腹腔鏡手術(shù)（推薦）：（推薦）：與開放手術(shù)相比，腹腔鏡嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)具有術(shù)中ca釋放少、血壓波動幅度小、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、住院時間短等優(yōu)點，是腎上腺pheo推薦首選的手術(shù)方式。其選擇主要決定于腫瘤的大小和術(shù)者的經(jīng)驗90。但腫瘤大小并非絕對限制，多數(shù)學(xué)者推薦腫瘤6 cm。經(jīng)腹和經(jīng)腹膜后途徑?jīng)]有顯著差異，但后者術(shù)后恢復(fù)快。 （2）開放手術(shù)：開

18、放手術(shù)：推薦于腫瘤巨大、疑惡性、腎上腺外pgl、多發(fā)需探查者。2腎上腺保留與否腎上腺保留與否 推薦盡可能保留腎上腺，特別是雙側(cè)、家族性或具有遺傳背景者推薦保留正常腎上腺組織，基于如下原因：避免皮質(zhì)激素終生替代、家族性pheo惡性罕見（2%）、殘留腎上腺復(fù)發(fā)率低（10%17%）。 3術(shù)后處理術(shù)后處理 icu監(jiān)護2448小時，持續(xù)的心電圖、動脈壓、中心靜脈壓等監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)并處理可能的心血管和代謝相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后高血壓、低血壓、低血糖較常見，應(yīng)常規(guī)適量擴容和5%葡萄糖液補充，維持正平衡。（三）惡性（三）惡性pheo/pgl的治療的治療 多種病理學(xué)指標(biāo)用于預(yù)測pheo/pgl的惡性行為，但迄今最具預(yù)

19、測價值的是定位于腎上腺外（36%）、腫瘤的大小（5cm者76%，5cm者24%）和 sdhb 基因突變（66%83%）。血、尿多巴胺和去甲腎上腺素水平顯著升高亦提示惡性可能。 1手術(shù)治療手術(shù)治療（推薦）（推薦） 手術(shù)切除原發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶仍是主要治療手段。手術(shù)減瘤雖不能延長生存，但有助控制血壓等相關(guān)癥狀，并可能有利于術(shù)后放化療或核素治療。 2放射性核素治療放射性核素治療 用于無法手術(shù)或多發(fā)轉(zhuǎn)移、mibg或奧曲肽顯像陽性者。最常用的藥物是131i-mibg。3放療和化療放療和化療 外放射治療推薦于無法手術(shù)切除的腫瘤和緩解骨轉(zhuǎn)移所致疼痛，但可能加重高血壓?；熗扑] cvd 方案（環(huán)磷酰胺、長春新堿、氮

20、烯唑胺），有效率約50%，但多于年內(nèi)復(fù)發(fā)。聯(lián)合mibg可能提高療效。抗血管生成靶向藥物治療可能有效。4. 處理兒茶酚胺增多癥處理兒茶酚胺增多癥 對于惡性或因故不能手術(shù)者推薦-受體阻滯劑、-受體阻滯劑控制高血壓。六、預(yù)后和隨訪六、預(yù)后和隨訪（一）預(yù)后（一）預(yù)后pheo/pgl的預(yù)后與年齡、良惡性、有無家族史及治療早晚等有關(guān)。良性者5年生存率95%，但約50%患者仍持續(xù)高血壓。復(fù)發(fā)率為6.5%17%，復(fù)發(fā)者惡性率約50%，家族性、腎上腺外及右側(cè)者更易復(fù)發(fā)。惡性pheo/pgl不可治愈，5年生存率約 50%，肝、肺轉(zhuǎn)移較骨轉(zhuǎn)移者預(yù)后差，其中約50%死于13年，但約50%可存活20年以上。（二）隨訪（二）隨訪1隨訪原因 （1）腫瘤有無殘留；（2）病理難于鑒別良惡性，主要依據(jù)其臨床出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；（3）易復(fù)發(fā)、多發(fā)，特別是家族發(fā)病者。2隨訪內(nèi)