中樞遞質(zhì)和心血管活動

1、中樞神經(jīng)遞質(zhì)與心腦血管作用中樞神經(jīng)遞質(zhì)與心腦血管作用central neurotransmitter and cardiovascular actionn第一節(jié)第一節(jié) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)中樞神經(jīng)遞質(zhì) n第二節(jié)第二節(jié) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的心血中樞神經(jīng)遞質(zhì)的心血管管 作用作用第一節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)第一節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)n確定神經(jīng)遞質(zhì)的條件確定神經(jīng)遞質(zhì)的條件n神經(jīng)遞質(zhì)的釋放神經(jīng)遞質(zhì)的釋放n中樞神經(jīng)遞質(zhì)分類中樞神經(jīng)遞質(zhì)分類一、確定神經(jīng)遞質(zhì)的條件一、確定神經(jīng)遞質(zhì)的條件n1 1、在突觸前神經(jīng)元內(nèi)具有合成遞質(zhì)的物、在突觸前神經(jīng)元內(nèi)具有合成遞質(zhì)的物質(zhì)和酶系質(zhì)和酶系, , 能夠合成該遞質(zhì)。能夠合成該遞質(zhì)。n2 2、遞質(zhì)貯存于突觸小

2、泡內(nèi)以免被酶破壞、遞質(zhì)貯存于突觸小泡內(nèi)以免被酶破壞并且在神經(jīng)沖動到達(dá)時能釋放出來。并且在神經(jīng)沖動到達(dá)時能釋放出來。n3 3、遞質(zhì)能通過突觸間隙作用于突觸后膜、遞質(zhì)能通過突觸間隙作用于突觸后膜的特殊受體上的特殊受體上, , 發(fā)揮正常生理作用。發(fā)揮正常生理作用。n4 4、機(jī)體內(nèi)存在使遞質(zhì)滅活的機(jī)構(gòu)、機(jī)體內(nèi)存在使遞質(zhì)滅活的機(jī)構(gòu), , 以實以實現(xiàn)遞質(zhì)傳遞的靈活性?，F(xiàn)遞質(zhì)傳遞的靈活性。n5 5、用遞質(zhì)擬似劑直接作用于突觸后膜受、用遞質(zhì)擬似劑直接作用于突觸后膜受體體, , 能夠引起與突觸前膜該遞質(zhì)釋放時能夠引起與突觸前膜該遞質(zhì)釋放時同樣的生理效應(yīng)。同樣的生理效應(yīng)。n6 6、其作用能被特異的藥物阻斷或加強(qiáng)。

3、、其作用能被特異的藥物阻斷或加強(qiáng)。二、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放二、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放n神經(jīng)遞質(zhì)是以囊泡的形式儲存于神經(jīng)末神經(jīng)遞質(zhì)是以囊泡的形式儲存于神經(jīng)末梢的梢的, ,按囊泡的形態(tài)和大小可以將其分為按囊泡的形態(tài)和大小可以將其分為以下以下3 3種類型種類型: : 具有具有均勻透明中心均勻透明中心的小囊泡的小囊泡(ssv(ssv，直，直徑徑 60 nm) , 60 nm) ,含有快速作用的神經(jīng)遞質(zhì)含有快速作用的神經(jīng)遞質(zhì), ,其中其中圓形囊泡圓形囊泡含有興奮性神經(jīng)遞質(zhì)含有興奮性神經(jīng)遞質(zhì), ,而而扁扁圓形囊泡圓形囊泡含有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)；含有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)； 具有具有致密中心致密中心的小囊泡的小囊泡( (直徑直徑40

4、4060 60 nm) ,nm) ,一般含有兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)一般含有兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)(ca)(ca)； 具有致密中心的大囊泡具有致密中心的大囊泡(ldcv(ldcv，直徑，直徑120120200nm),200nm),一般含有兒茶酚胺或神經(jīng)肽一般含有兒茶酚胺或神經(jīng)肽類。類。n因此因此, ,不同類型的囊泡所含有的神經(jīng)遞質(zhì)不不同類型的囊泡所含有的神經(jīng)遞質(zhì)不同。同。圖圖1 1 經(jīng)典突觸結(jié)構(gòu)經(jīng)典突觸結(jié)構(gòu) 無論何種類型囊泡無論何種類型囊泡, ,都是通過與突觸前膜都是通過與突觸前膜的融合的融合, ,以以胞吐胞吐(exocytosis(exocytosis) )的形式將神經(jīng)的形式將神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙遞

5、質(zhì)釋放到突觸間隙; ; 遞質(zhì)釋放后遞質(zhì)釋放后, ,融合到細(xì)胞膜的囊泡膜再通融合到細(xì)胞膜的囊泡膜再通過過胞吞胞吞(endocytosis(endocytosis) )的方式進(jìn)行再生。的方式進(jìn)行再生。 神經(jīng)遞質(zhì)釋放的過程：神經(jīng)遞質(zhì)釋放的過程： 根據(jù)細(xì)胞膜的表面積決定細(xì)胞膜電容根據(jù)細(xì)胞膜的表面積決定細(xì)胞膜電容的原理的原理, ,當(dāng)囊泡膜與細(xì)胞膜融合時當(dāng)囊泡膜與細(xì)胞膜融合時, ,細(xì)胞膜細(xì)胞膜表面積的增大導(dǎo)致電容的增大。表面積的增大導(dǎo)致電容的增大。 因此，應(yīng)用因此，應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)測定細(xì)胞測定細(xì)胞膜電容的變化膜電容的變化, ,可以監(jiān)測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。可以監(jiān)測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。如何監(jiān)測神經(jīng)

6、遞質(zhì)的釋放？如何監(jiān)測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放？n神經(jīng)遞質(zhì)釋放的具體解釋：神經(jīng)遞質(zhì)釋放的具體解釋：n突觸突觸前膜一般需要突觸突觸前膜一般需要多個動作電位多個動作電位才能引才能引起囊泡的釋放起囊泡的釋放, ,特別是含有神經(jīng)肽的囊泡。特別是含有神經(jīng)肽的囊泡。n 含有快速作用遞質(zhì)的含有快速作用遞質(zhì)的ssv ssv 囊泡與含有神經(jīng)肽囊泡與含有神經(jīng)肽的的ldcvldcv囊泡在突觸前膜的分布部位決定著遞囊泡在突觸前膜的分布部位決定著遞質(zhì)的釋放速率。質(zhì)的釋放速率。 ssvssv分布于靠近突觸前膜的活動區(qū)分布于靠近突觸前膜的活動區(qū), ,而而ldcvldcv分布于離突觸前膜較遠(yuǎn)的部位分布于離突觸前膜較遠(yuǎn)的部位, ,因此，因

7、此，ssvssv可可以在較短的時間內(nèi)與突觸前膜融合并釋放遞以在較短的時間內(nèi)與突觸前膜融合并釋放遞質(zhì)質(zhì), ,而而ldcv ldcv 則需要相對較長的時間。則需要相對較長的時間。 n神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制：神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制： 不同神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制基本相似。囊不同神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制基本相似。囊泡遞質(zhì)的釋放都是泡遞質(zhì)的釋放都是鈣離子依賴性的量子式鈣離子依賴性的量子式釋放釋放過程過程, ,遞質(zhì)釋放后遞質(zhì)釋放后, ,再通過重攝取和囊再通過重攝取和囊泡再循環(huán)機(jī)制泡再循環(huán)機(jī)制, ,為下一次興奮做好準(zhǔn)備。為下一次興奮做好準(zhǔn)備。圖圖2 2 神經(jīng)遞質(zhì)的釋放神經(jīng)遞質(zhì)的釋放三、中樞神經(jīng)遞質(zhì)分類三、中樞神經(jīng)遞質(zhì)分類n（一

8、）乙酰膽堿（一）乙酰膽堿(acetylcholine,ach(acetylcholine,ach) ) n（二）兒茶酚胺類（二）兒茶酚胺類n（三）氨基酸類（三）氨基酸類n（四）其他可能的遞質(zhì)（四）其他可能的遞質(zhì)（一）乙酰膽堿（一）乙酰膽堿(ach)(ach) n 膽堿能神經(jīng)元以及合成和破壞膽堿能神經(jīng)元以及合成和破壞achach的膽堿的膽堿乙酰化酶和膽堿酯酶分布在乙?；负湍憠A酯酶分布在cnscns許多個區(qū)域。許多個區(qū)域。n 研究表明，外周性膽堿能藥物在中樞給研究表明，外周性膽堿能藥物在中樞給藥后能產(chǎn)生明顯的效應(yīng)。藥后能產(chǎn)生明顯的效應(yīng)。n 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的各個環(huán)節(jié)幾乎都網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)

9、的各個環(huán)節(jié)幾乎都存在存在ach,ach,當(dāng)刺激網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)使腦電產(chǎn)生快波時當(dāng)刺激網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)使腦電產(chǎn)生快波時, ,大腦皮質(zhì)大腦皮質(zhì)achach釋放明顯增加。釋放明顯增加。n achach對對cnscns的作用以興奮為主。的作用以興奮為主。（二）兒茶酚胺類（二）兒茶酚胺類n1 1、 多巴胺多巴胺(dopamine,da(dopamine,da ) ) n2 2、 去甲腎上腺素去甲腎上腺素(noradrenaline,na(noradrenaline,na ) )n3 3、 腎上腺素腎上腺素(adrenaline,adr(adrenaline,adr) ) n4 4、 5 5羥色胺羥色胺 (5-hydro

10、xytryptamine,5(5-hydroxytryptamine,5ht) ht) 1 1、多巴胺、多巴胺(dopamine,da(dopamine,da ) ) n腦內(nèi)的多巴胺主要在黑質(zhì)合成腦內(nèi)的多巴胺主要在黑質(zhì)合成, ,分布于黑質(zhì)分布于黑質(zhì)紋狀體投射系統(tǒng)紋狀體投射系統(tǒng), , 在紋狀體貯存在紋狀體貯存, , 是錐體是錐體外系的主要遞質(zhì)外系的主要遞質(zhì), , 與軀體運(yùn)動密切相關(guān)。與軀體運(yùn)動密切相關(guān)。n多巴胺在紋狀體起抑制性遞質(zhì)的作用多巴胺在紋狀體起抑制性遞質(zhì)的作用, ,與興與興奮性遞質(zhì)奮性遞質(zhì)achach共同維持骨骼肌運(yùn)動的協(xié)調(diào)性共同維持骨骼肌運(yùn)動的協(xié)調(diào)性和張力。和張力。ndada受體分為兩

11、型受體分為兩型(d1(d1、d2),d2),前者能影響前者能影響ac,ac,后者則無影響。后者則無影響。2 2、na and adrna and adr nna: na: nana能神經(jīng)元主要分布在能神經(jīng)元主要分布在腦橋的藍(lán)斑腦橋的藍(lán)斑或或腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu), ,在下丘腦和邊緣系統(tǒng)的某些在下丘腦和邊緣系統(tǒng)的某些區(qū)域內(nèi)也存在著大量區(qū)域內(nèi)也存在著大量na na 。 nana在中樞的作用是雙相的在中樞的作用是雙相的, , 可能與受可能與受體的分布有關(guān)。有資料表明體的分布有關(guān)。有資料表明nana神經(jīng)元功能神經(jīng)元功能亢進(jìn)易出現(xiàn)躁狂；可樂定激動中樞亢進(jìn)易出現(xiàn)躁狂；可樂定激動中樞2 2受體受體則可降低

12、外周交感活性出現(xiàn)降壓作用。則可降低外周交感活性出現(xiàn)降壓作用。nadradr: :含有腎上腺素的神經(jīng)元在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)含有腎上腺素的神經(jīng)元在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)現(xiàn), , 其效應(yīng)是抑制性的。其效應(yīng)是抑制性的。3 3、5 5羥色胺（羥色胺（5-ht5-ht） n5 5羥色胺羥色胺(5-hydroxytryptamine,5(5-hydroxytryptamine,5ht)ht)，又名血清素（又名血清素（serotonin).serotonin).。n5 5色胺能神經(jīng)通路的功能改變是多種精神色胺能神經(jīng)通路的功能改變是多種精神病和病和cns cns 功能障礙的因素功能障礙的因素, , 如精神分裂癥、如精神分裂癥、情

13、緒紊亂、嬰兒型孤癖癥等。情緒紊亂、嬰兒型孤癖癥等。n5 5htht能神經(jīng)元還與體溫調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌能神經(jīng)元還與體溫調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌的控制及錐體外系的活動等有關(guān)。的控制及錐體外系的活動等有關(guān)。n許多許多中樞藥物中樞藥物如如氯丙嗪、三環(huán)類抗抑郁劑、氯丙嗪、三環(huán)類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑單胺氧化酶抑制劑等通過直接影響等通過直接影響5 5htht的的效應(yīng)或影響其攝取、合成、貯存、釋放等效應(yīng)或影響其攝取、合成、貯存、釋放等而改變而改變5 5ht ht 能神經(jīng)的生理或生化參數(shù)。能神經(jīng)的生理或生化參數(shù)。n5 5htht不能通過不能通過bbb, bbb, 但可以在腦內(nèi)合成。但可以在腦內(nèi)合成。5 5htht能

14、神經(jīng)元胞體主要分布在腦干中縫核能神經(jīng)元胞體主要分布在腦干中縫核, , 其軸突纖維分為其軸突纖維分為上行和下行兩部分上行和下行兩部分: : 上行上行纖維纖維主要投射到間腦、基底神經(jīng)節(jié)、邊緣主要投射到間腦、基底神經(jīng)節(jié)、邊緣系統(tǒng)、大腦皮質(zhì)。系統(tǒng)、大腦皮質(zhì)。 其作用與睡眠和覺醒、其作用與睡眠和覺醒、情緒反應(yīng)、內(nèi)分泌功能有關(guān)情緒反應(yīng)、內(nèi)分泌功能有關(guān)；n下行纖維下行纖維主要分布于脊髓主要分布于脊髓, ,其作用與軀體運(yùn)其作用與軀體運(yùn)動和內(nèi)臟活動有關(guān)。動和內(nèi)臟活動有關(guān)。n當(dāng)用微電泳方法檢查當(dāng)用微電泳方法檢查5 5htht對不同神經(jīng)元的對不同神經(jīng)元的作用時作用時, ,發(fā)現(xiàn)它對腦內(nèi)和脊髓大部分神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)它對腦內(nèi)和

15、脊髓大部分神經(jīng)元呈抑制作用呈抑制作用, ,但也有興奮性的但也有興奮性的, , 這與受體分這與受體分布有關(guān)。布有關(guān)。（三）氨基酸類（三）氨基酸類n1 1、-氨基丁酸氨基丁酸(-aminobutyric (-aminobutyric acid,gabaacid,gaba) ) n2 2、甘氨酸、甘氨酸(glycine, gly(glycine, gly) )n3 3、谷氨酸、谷氨酸(glutamine, glu(glutamine, glu) ) n4 4、多肽類、多肽類1 1、-氨基丁酸氨基丁酸(gaba)(gaba) n19501950年年gabagaba被鑒定為腦內(nèi)獨(dú)特的化學(xué)成分被鑒定為腦內(nèi)

16、獨(dú)特的化學(xué)成分, ,有研究表明在所有抑制性神經(jīng)中有研究表明在所有抑制性神經(jīng)中g(shù)abagaba是唯是唯一的抑制性氨基酸。一的抑制性氨基酸。n然而然而wermanwerman在在19681968年又發(fā)現(xiàn)另一種抑制性年又發(fā)現(xiàn)另一種抑制性氨基酸氨基酸- -甘氨酸。甘氨酸。ngabagaba在神經(jīng)組織中的形成是通過突觸中的在神經(jīng)組織中的形成是通過突觸中的谷氨酸脫羧酶谷氨酸脫羧酶的脫羧作用而產(chǎn)生的的脫羧作用而產(chǎn)生的, , 其降其降解是解是氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶催化實現(xiàn)的。催化實現(xiàn)的。n作用機(jī)制：作用機(jī)制：使細(xì)胞膜對使細(xì)胞膜對clcl- - 的通透性的通透性突突觸后神經(jīng)元放電速率觸后神經(jīng)元放電速率神經(jīng)

17、元活動神經(jīng)元活動 。n史嘉偉等在研究史嘉偉等在研究gabagaba對血管平滑肌的作用對血管平滑肌的作用時發(fā)現(xiàn)：時發(fā)現(xiàn)： 5-ht5-ht可使血管收縮；而可使血管收縮；而gabagaba可使可使收縮的血管舒張收縮的血管舒張, ,此作用對腦血管較外周血此作用對腦血管較外周血管明顯管明顯, ,可能與受體的密度有關(guān)?？赡芘c受體的密度有關(guān)。2 2、甘氨酸、甘氨酸(gly(gly) ) nwermanwerman與其同事在與其同事在1968 1968 年搜集神經(jīng)化學(xué)年搜集神經(jīng)化學(xué)和電生理的證據(jù)和電生理的證據(jù), , 這些證據(jù)有力地支持這些證據(jù)有力地支持甘氨酸在脊髓中間神經(jīng)元和運(yùn)動神經(jīng)之甘氨酸在脊髓中間神經(jīng)元

18、和運(yùn)動神經(jīng)之間起著抑制性作用。間起著抑制性作用。3 3、谷氨酸、谷氨酸(glu(glu) ) n在腦內(nèi)具有很高的濃度在腦內(nèi)具有很高的濃度, ,對對cnscns的各個神經(jīng)的各個神經(jīng)元起著非常強(qiáng)的興奮性效應(yīng)。元起著非常強(qiáng)的興奮性效應(yīng)。n其受體機(jī)制是增加其受體機(jī)制是增加nana+ +和陽離子的電導(dǎo)性和陽離子的電導(dǎo)性, ,促促進(jìn)去極化。進(jìn)去極化。n谷氨酸是谷氨酸是cnscns一種興奮性氨基酸一種興奮性氨基酸(eaa),(eaa),在神在神經(jīng)元的存活、樹突及軸突結(jié)構(gòu)的發(fā)育、突經(jīng)元的存活、樹突及軸突結(jié)構(gòu)的發(fā)育、突觸可塑性的維持、神經(jīng)元回路的形成中起觸可塑性的維持、神經(jīng)元回路的形成中起著重要的作用。著重要的

19、作用。n正常神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育需要谷氨酸及其受體正常神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育需要谷氨酸及其受體處于最佳水平。處于最佳水平。n其活性過低可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育延遲其活性過低可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育延遲, , 活活性過高又導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和腦損傷。性過高又導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和腦損傷。n谷氨酸是腦內(nèi)含量最多、毒性最強(qiáng)的谷氨酸是腦內(nèi)含量最多、毒性最強(qiáng)的eaa, eaa, 主要貯存于神經(jīng)末梢內(nèi)主要貯存于神經(jīng)末梢內(nèi), , 胞裂外排釋放。胞裂外排釋放。突觸間隙的谷氨酸被神經(jīng)末梢主動重攝取突觸間隙的谷氨酸被神經(jīng)末梢主動重攝取或在酶的作用下而滅活?；蛟诿傅淖饔孟露鴾缁?。n生理狀態(tài)下生理狀態(tài)下, , 谷氨酸對神經(jīng)細(xì)胞的興奮作谷氨酸對神經(jīng)細(xì)胞的

20、興奮作用快而短暫用快而短暫, , 導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞去極化。導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞去極化。4 4、多肽類、多肽類 n利用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)利用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù), ,發(fā)現(xiàn)腦、垂體和胃發(fā)現(xiàn)腦、垂體和胃腸道都有腦啡肽和內(nèi)啡肽腸道都有腦啡肽和內(nèi)啡肽, ,這些多肽在神經(jīng)這些多肽在神經(jīng)系統(tǒng)多起抑制作用。系統(tǒng)多起抑制作用。n這些效應(yīng)在性質(zhì)上與阿片激動劑相一致這些效應(yīng)在性質(zhì)上與阿片激動劑相一致, , 并能選擇性被阿片拮抗劑并能選擇性被阿片拮抗劑納洛酮納洛酮所拮抗。所拮抗。n應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù), ,于于19751975年發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)年發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有兩個天然的多肽有兩個天然的多肽, , 命名為命名為甲甲( (硫氨酸硫

21、氨酸)-)-腦腦啡肽和亮啡肽和亮( (氨酸氨酸)-)-腦啡肽腦啡肽, ,它們都有擬似嗎它們都有擬似嗎啡的特性。啡的特性。n不久又從垂體及腦內(nèi)提取出不久又從垂體及腦內(nèi)提取出-內(nèi)啡肽、內(nèi)啡肽、-內(nèi)啡肽、內(nèi)啡肽、-內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽, ,性質(zhì)相似性質(zhì)相似, ,都是內(nèi)都是內(nèi)源性具阿片樣作用的肽類源性具阿片樣作用的肽類, , 故稱為內(nèi)源性故稱為內(nèi)源性阿片樣肽類。阿片樣肽類。n它們在腦內(nèi)的分布與阿片受體在腦內(nèi)的分它們在腦內(nèi)的分布與阿片受體在腦內(nèi)的分布基本一致布基本一致, ,是一種新的神經(jīng)遞質(zhì)是一種新的神經(jīng)遞質(zhì)( (或神經(jīng)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)調(diào)質(zhì)),),具有極廣泛的生理作用具有極廣泛的生理作用, ,如鎮(zhèn)靜、催如鎮(zhèn)靜、催眠、

22、精神活動、內(nèi)分泌及免疫反應(yīng)等。眠、精神活動、內(nèi)分泌及免疫反應(yīng)等。（四）其他可能的遞質(zhì)（四）其他可能的遞質(zhì)n1 1、組胺、組胺(histamine)(histamine)n2 2、前列腺素、前列腺素(prostaglandins,pgs(prostaglandins,pgs) ) 1 1、組胺、組胺(histamine)(histamine) n最近研究表明，組胺可能是一種中樞神經(jīng)最近研究表明，組胺可能是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)或稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。遞質(zhì)或稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。n它不像單胺類和氨基酸類遞質(zhì)它不像單胺類和氨基酸類遞質(zhì), ,組胺釋放后組胺釋放后沒有主動攝取過程沒有主動攝取過程以保存這一遞質(zhì)。以保存這一遞質(zhì)

23、。n腦內(nèi)組胺神經(jīng)元集中在下丘腦、中腦及黑腦內(nèi)組胺神經(jīng)元集中在下丘腦、中腦及黑質(zhì)等處質(zhì)等處, ,纖維投射到丘腦、邊緣系統(tǒng)及大腦纖維投射到丘腦、邊緣系統(tǒng)及大腦皮質(zhì)。皮質(zhì)。n腦內(nèi)組胺受體有腦內(nèi)組胺受體有h1h1和和h2h2兩種亞型兩種亞型, h1, h1受體受體被激動是興奮效應(yīng)被激動是興奮效應(yīng), h2, h2受體則為抑制效應(yīng)受體則為抑制效應(yīng), ,共同調(diào)節(jié)精神、體溫、血壓及飲水等活動共同調(diào)節(jié)精神、體溫、血壓及飲水等活動, ,還可致嘔吐反應(yīng)。還可致嘔吐反應(yīng)。2 2、前列腺素、前列腺素(prostaglandins,pgs(prostaglandins,pgs) ) npgpg是一類由是一類由2020個碳

24、原子組成的個碳原子組成的不飽和脂肪不飽和脂肪酸酸。幾乎存在于人和動物的各種組織和體。幾乎存在于人和動物的各種組織和體液中。液中。n天然的天然的pgpg至少有至少有1414種種, , 如如e e、f f、a a、b b 等型等型, ,基本結(jié)構(gòu)是基本結(jié)構(gòu)是前列烷酸前列烷酸。n腦內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞都具有合成腦內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞都具有合成pgpg的能力。的能力。npg pg 具有廣泛的生理作用具有廣泛的生理作用, , 幾乎涉及到機(jī)體幾乎涉及到機(jī)體的各種功能；的各種功能； n并與炎癥反應(yīng)和腫瘤有一定關(guān)系。并與炎癥反應(yīng)和腫瘤有一定關(guān)系。第二節(jié)第二節(jié) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的心血管中樞神經(jīng)遞質(zhì)的心血管作用作用n一、一、 乙酰膽堿

25、的心血管作用乙酰膽堿的心血管作用n二、二、 多巴胺的心血管作用多巴胺的心血管作用n三、三、 腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管作用腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管作用n四、四、 5羥色胺羥色胺(5ht)的心血管作用的心血管作用n五、五、 -氨基丁酸氨基丁酸(gaba)的心血管作用的心血管作用n六、六、 甘氨酸甘氨酸(gly)的心血管作用的心血管作用n七、七、 谷氨酸谷氨酸(glu)的心血管作用的心血管作用n八、八、 阿片肽的心血管作用阿片肽的心血管作用n九、九、 組胺的心血管作用組胺的心血管作用n十、十、 前列腺素的心血管作用前列腺素的心血管作用一、乙酰膽堿的心血管作用一、乙酰膽堿的心血管作用n乙酰

26、膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種重要乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。的神經(jīng)遞質(zhì)。n膽堿能神經(jīng)元主要分布在紋狀體、海馬膽堿能神經(jīng)元主要分布在紋狀體、海馬等。等。n它對中樞神經(jīng)元的作用以興奮作用為主。它對中樞神經(jīng)元的作用以興奮作用為主。n中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙堿膽堿的含量升高中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙堿膽堿的含量升高, , 可引起心血管活動的改變?？梢鹦难芑顒拥母淖儭＃ㄒ唬┮阴Ｄ憠A的合成、釋放及降解（一）乙酰膽堿的合成、釋放及降解n神經(jīng)末梢胞內(nèi)的神經(jīng)末梢胞內(nèi)的膽堿膽堿和和乙酰輔酶乙酰輔酶a a在膽堿乙酰在膽堿乙?；傅淖饔孟律苫傅淖饔孟律蒩ch, ach, 并進(jìn)人囊泡貯存。并進(jìn)人囊泡貯存。n在在

27、caca2+2+的參與下的參與下, ach, ach釋放至間隙并作用于后釋放至間隙并作用于后膜受體膜受體, , 介導(dǎo)其信息的傳遞。介導(dǎo)其信息的傳遞。n當(dāng)當(dāng)achach和受體分開后和受體分開后, ,就迅速被乙酰膽堿酯酶就迅速被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterrase,acheacetylcholinesterrase,ache) )降解為膽堿降解為膽堿和乙酸。和乙酸。n某些藥物如毒扁豆堿等可抑制某些藥物如毒扁豆堿等可抑制acheache的活性的活性, ,引引起內(nèi)源性起內(nèi)源性achach的蓄積。的蓄積。n間隙內(nèi)的膽堿可被前膜重吸收再被利用。間隙內(nèi)的膽堿可被前膜重吸收再被利用。圖圖3

28、 3 乙酰膽堿的合成、釋放及滅活乙酰膽堿的合成、釋放及滅活（二）乙酰膽堿受體（二）乙酰膽堿受體nachach在腦內(nèi)有在腦內(nèi)有m m（machrmachr）和）和n n（nachrnachr) )兩種兩種受體有。受體有。nmachrmachr是是g g蛋白偶聯(lián)受體。當(dāng)?shù)鞍着悸?lián)受體。當(dāng)machrmachr和配體結(jié)和配體結(jié)合后合后, , 將激活細(xì)胞膜上的將激活細(xì)胞膜上的g g蛋白蛋白, , 再通過第再通過第二信使系統(tǒng)二信使系統(tǒng), , 改變膜離子通道的功能改變膜離子通道的功能, , 最最終引起細(xì)胞興奮性增高。終引起細(xì)胞興奮性增高。n但它發(fā)揮作用所需的時間較長。但它發(fā)揮作用所需的時間較長。n目前已發(fā)現(xiàn)目

29、前已發(fā)現(xiàn)machrmachr包括包括m1-m5m1-m5五種亞型五種亞型, , 在在周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮多種功能。周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮多種功能。nnachrnachr是配體門控離子通道。是配體門控離子通道。即當(dāng)即當(dāng)nachrnachr和配體結(jié)合后和配體結(jié)合后, ,直接改變受體的構(gòu)象直接改變受體的構(gòu)象, , 影響影響跨膜離子的通透性。跨膜離子的通透性。n它的作用時間短。它的作用時間短。nnachrnachr對對caca2+2+的通透性很高的通透性很高, ,它通過它通過caca2+2+依賴依賴機(jī)制促進(jìn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的快速傳遞機(jī)制促進(jìn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的快速傳遞, ,調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和

30、分化。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和分化。圖圖4 4 乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)（三）（三）achach的心血管作用的心血管作用n1 1、 achach的生理作用的生理作用 achach作用于心肌細(xì)胞膜的作用于心肌細(xì)胞膜的m m型膽堿能受體，型膽堿能受體，使使acac抑制，因此細(xì)胞內(nèi)抑制，因此細(xì)胞內(nèi)campcamp濃度降低，肌濃度降低，肌漿網(wǎng)釋放漿網(wǎng)釋放caca2+2+減少減少, ,可導(dǎo)致心率減慢，心房可導(dǎo)致心率減慢，心房肌收縮能力減弱，心房肌不應(yīng)期縮短，房肌收縮能力減弱，心房肌不應(yīng)期縮短，房室傳導(dǎo)速度減慢，即具有負(fù)性變時、變力室傳導(dǎo)速度減慢，即具有負(fù)性變時、變力和變傳導(dǎo)作用。和變傳導(dǎo)作用。n2

31、2、乙酰膽堿與心血管疾病的關(guān)系、乙酰膽堿與心血管疾病的關(guān)系n中樞膽堿通路神經(jīng)系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知中樞膽堿通路神經(jīng)系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能有極其密切的關(guān)系。功能有極其密切的關(guān)系。n研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn), ,當(dāng)缺血時間小于當(dāng)缺血時間小于2h, 2h, 再灌注再灌注0.5 0.5 h h對腦組織的損傷相對較輕。對腦組織的損傷相對較輕。n當(dāng)缺血達(dá)當(dāng)缺血達(dá)2h 2h 后后, , 再灌注再灌注0.5h0.5h對腦組織的損對腦組織的損傷隨缺血時間延長而加重傷隨缺血時間延長而加重, , 且出現(xiàn)對健側(cè)且出現(xiàn)對健側(cè)的損傷。這些變化與的損傷。這些變化與acheache含量緊密相關(guān)含量緊密相關(guān), ,而而acheache含

32、量的升高含量的升高發(fā)生在腦組織重量增加即發(fā)生在腦組織重量增加即腦水腫之前。腦水腫之前。 nacheache活性增強(qiáng)間接反映腦缺血早期活性增強(qiáng)間接反映腦缺血早期achach含量含量增加。增加。n研究表明研究表明, ache, ache或許通過調(diào)節(jié)或許通過調(diào)節(jié)achach的變化的變化, , 控制腦組織及神經(jīng)細(xì)胞的受害進(jìn)程控制腦組織及神經(jīng)細(xì)胞的受害進(jìn)程, , 這種這種調(diào)節(jié)表現(xiàn)為對時間和劑量的依賴性調(diào)節(jié)表現(xiàn)為對時間和劑量的依賴性. .n國外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦缺血后國外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦缺血后ach ach 釋放量很快釋放量很快上升上升, , 而而achach有加強(qiáng)谷氨酸的神經(jīng)興奮毒性有加強(qiáng)谷氨酸的神經(jīng)興奮毒性的作

33、用。的作用。 某些膽堿酯酶抑制劑和擬膽堿制某些膽堿酯酶抑制劑和擬膽堿制劑對神經(jīng)元也有損害作用。劑對神經(jīng)元也有損害作用。 n在腦缺血再灌注的早期在腦缺血再灌注的早期acheache 活性升高活性升高, ,可可以拮抗以拮抗achach對神經(jīng)元的遲發(fā)性損害對神經(jīng)元的遲發(fā)性損害, ,具有具有代代償性的保護(hù)作用償性的保護(hù)作用。其主要作用為。其主要作用為: :nacheache 能拮抗能拮抗achach對神經(jīng)元的遲發(fā)性損害對神經(jīng)元的遲發(fā)性損害, ,對神經(jīng)元有保護(hù)、營養(yǎng)作用對神經(jīng)元有保護(hù)、營養(yǎng)作用; ;n另外，腦內(nèi)的另外，腦內(nèi)的acheache可作為一種可作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白蛋白直接對神經(jīng)元上的特異

34、性受體發(fā)揮作直接對神經(jīng)元上的特異性受體發(fā)揮作用用, ,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化、神經(jīng)突起的生長促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化、神經(jīng)突起的生長和新突觸的形成和新突觸的形成, ,可能有神經(jīng)營養(yǎng)因子樣的可能有神經(jīng)營養(yǎng)因子樣的作用，為智能的恢復(fù)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。作用，為智能的恢復(fù)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。二、多巴胺的心血管作用二、多巴胺的心血管作用n（一）（一） 多巴胺多巴胺(dopamine,da(dopamine,da) )受體受體n（二）（二） 多巴胺的心血管作用多巴胺的心血管作用 （一）、多巴胺受體（一）、多巴胺受體ndada受體分為受體分為d1d1、d2d2、d3d3、d4 d4 和和d5d5五個亞型。五個亞型。在在cnsc

35、ns中的分布：中的分布：nd1d1：尾狀核、黑質(zhì)網(wǎng)狀區(qū)和杏仁內(nèi)核等：尾狀核、黑質(zhì)網(wǎng)狀區(qū)和杏仁內(nèi)核等; ;nd2d2：尾狀核頭端和側(cè)面：尾狀核頭端和側(cè)面, ,伏隔核等伏隔核等; ;nd3d3：海馬回、腹側(cè)紋狀體和伏隔核等：海馬回、腹側(cè)紋狀體和伏隔核等; ;nd4：海馬、尾殼、嗅結(jié)節(jié)、黑質(zhì)等海馬、尾殼、嗅結(jié)節(jié)、黑質(zhì)等; ; nd5d5：新邊緣系統(tǒng)、胼胝體、脊髓等。：新邊緣系統(tǒng)、胼胝體、脊髓等。n其中其中d1d1和和d2d2受體在缺血性腦損傷中起著重受體在缺血性腦損傷中起著重要的作用要的作用, ,（二）、多巴胺的心血管作用（二）、多巴胺的心血管作用n1 1、腦缺血時、腦缺血時dada的變化的變化 大

36、量研究表明大量研究表明, ,缺血后缺血后da da 從神經(jīng)元釋放從神經(jīng)元釋放, , 使細(xì)胞外液中含量明顯增多。使細(xì)胞外液中含量明顯增多。 da da 最顯著的變化在紋狀體最顯著的變化在紋狀體。沙土鼠短暫。沙土鼠短暫性腦缺血時性腦缺血時, , 紋狀體細(xì)胞外液紋狀體細(xì)胞外液dada含量急劇含量急劇升高升高, , 缺血時一直保持高水平缺血時一直保持高水平, , 再灌后逐再灌后逐漸下降。漸下降。 在大鼠在大鼠4 4血管結(jié)扎血管結(jié)扎(4vo)(4vo)模型模型, ,缺缺血血10min da 10min da 可達(dá)正常組的可達(dá)正常組的500500倍。倍。 用用電化學(xué)方法動態(tài)檢測電化學(xué)方法動態(tài)檢測發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn),

37、 da, da在缺血后在缺血后5min5min紋狀體紋狀體dada就開始釋放就開始釋放, ,且早期釋放速度且早期釋放速度很快。缺血時間越長很快。缺血時間越長, da, da峰值越高。峰值越高。n 腦缺血后細(xì)胞外腦缺血后細(xì)胞外dada明顯增加的原因：明顯增加的原因： 因因能量障礙能量障礙引起的引起的膜去極化膜去極化的結(jié)果。腦的結(jié)果。腦缺血缺血細(xì)胞外細(xì)胞外k k+ + 濃度迅速升高濃度迅速升高神經(jīng)元去極神經(jīng)元去極化化細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)caca2+2+ 聚集聚集含有含有dada的囊泡以的囊泡以caca2+2+依賴形式向突觸前膜移動、融合依賴形式向突觸前膜移動、融合, , 并釋放。并釋放。 其次其次, ,

38、缺血后神經(jīng)元對缺血后神經(jīng)元對dada的滅活作用減弱的滅活作用減弱, ,即對遞質(zhì)的重攝取和單胺氧化酶對遞質(zhì)的降即對遞質(zhì)的重攝取和單胺氧化酶對遞質(zhì)的降解作用均因解作用均因atpatp短缺而明顯減退。短缺而明顯減退。 腦缺血后腦缺血后dada大量釋放大量釋放, , 其升高的程度往往其升高的程度往往和腦損傷程度平行。和腦損傷程度平行。n研究表明研究表明, da, da是造成缺血性腦損傷的重要是造成缺血性腦損傷的重要的神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì), , 主要試驗證據(jù)如下主要試驗證據(jù)如下: :n 腦缺血前清除腦內(nèi)腦缺血前清除腦內(nèi)dada可預(yù)防腦損傷?？深A(yù)防腦損傷。 實驗發(fā)現(xiàn)沙土鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎后實驗發(fā)現(xiàn)沙土鼠雙側(cè)

39、頸總動脈結(jié)扎后, , da da 能神經(jīng)元末稍重攝取功能明顯受損。用能神經(jīng)元末稍重攝取功能明顯受損。用da da 清除劑清除劑- - 甲基對位酪氨酸甲基對位酪氨酸后后, ,神經(jīng)元神經(jīng)元功能恢復(fù)。如事先損傷黑質(zhì)則紋狀體神經(jīng)功能恢復(fù)。如事先損傷黑質(zhì)則紋狀體神經(jīng)元的壞死明顯減輕。元的壞死明顯減輕。 n da da 受體拮抗劑可減輕缺血性腦損傷。受體拮抗劑可減輕缺血性腦損傷。n 向大腦皮層注入微量向大腦皮層注入微量da ,da ,可造成該區(qū)神可造成該區(qū)神經(jīng)元變性、壞亡。經(jīng)元變性、壞亡。da da 損傷神經(jīng)元的機(jī)制損傷神經(jīng)元的機(jī)制: :n da da的直接神經(jīng)毒性作用的直接神經(jīng)毒性作用: : da da

40、 與紋狀體選擇易損性有密切關(guān)系。與紋狀體選擇易損性有密切關(guān)系。 分布于黑質(zhì)的分布于黑質(zhì)的da da 能神經(jīng)元是向紋狀體投射能神經(jīng)元是向紋狀體投射纖維的源泉纖維的源泉, ,腦缺血前先損傷黑質(zhì)腦缺血前先損傷黑質(zhì), , 缺血后缺血后發(fā)現(xiàn)紋狀體發(fā)現(xiàn)紋狀體dada的釋放被完全抑制的釋放被完全抑制, , 而紋狀體而紋狀體神經(jīng)元死亡率大大降低。神經(jīng)元死亡率大大降低。 但是但是, , 事先損傷黑質(zhì)并不能改善缺血時紋事先損傷黑質(zhì)并不能改善缺血時紋狀體的能量供應(yīng)狀體的能量供應(yīng), , 說明說明dada有直接的神經(jīng)毒性有直接的神經(jīng)毒性或介導(dǎo)其它活性物質(zhì)的毒性反應(yīng)或介導(dǎo)其它活性物質(zhì)的毒性反應(yīng), , 最終導(dǎo)致最終導(dǎo)致神經(jīng)

41、元壞死。神經(jīng)元壞死。n興奮性氨基酸興奮性氨基酸( excitatory amino ( excitatory amino acid , eaa) acid , eaa) 介導(dǎo)介導(dǎo)dada的作用的作用: : 皮層有投射到紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)纖維。皮層有投射到紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)纖維。皮層谷氨酸能神經(jīng)元興奮后皮層谷氨酸能神經(jīng)元興奮后, ,通過皮層通過皮層- -紋紋狀體通路狀體通路紋狀體紋狀體gluglu dada的釋放的釋放。 切斷皮層切斷皮層- - 紋狀體的谷氨酸能纖維可保紋狀體的谷氨酸能纖維可保護(hù)紋狀體的缺血性損傷。護(hù)紋狀體的缺血性損傷。 因此，因此，eaa eaa 和和da da 兩種活性介

42、質(zhì)在紋狀體兩種活性介質(zhì)在紋狀體選擇易損性的發(fā)病中相互促進(jìn)選擇易損性的發(fā)病中相互促進(jìn), ,相互影響。相互影響。ndada介導(dǎo)自由基介導(dǎo)自由基(free radicals , fr)(free radicals , fr)的毒性作用的毒性作用: : 缺血后大量釋放的缺血后大量釋放的dada可自動氧化產(chǎn)生可自動氧化產(chǎn)生h h2 2o o2 2 , ,后者是缺血后后者是缺血后frfr產(chǎn)生的來源之一。產(chǎn)生的來源之一。 frfr一旦形成一旦形成, ,就會引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)就會引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng), ,破壞細(xì)胞的脂質(zhì)微環(huán)境破壞細(xì)胞的脂質(zhì)微環(huán)境, ,破壞微血管破壞微血管, ,引起引起細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、

43、 dnadna、rnarna、氨基酸及高糖、氨基酸及高糖分子氧化、交聯(lián)、變性分子氧化、交聯(lián)、變性, ,抑制線粒體呼吸功抑制線粒體呼吸功能能, , 引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載等。引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載等。 2 2、受體作用機(jī)制、受體作用機(jī)制n研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),d1,d1、d2d2受體的生物學(xué)效應(yīng)與受體的生物學(xué)效應(yīng)與g g蛋白蛋白有關(guān)。有關(guān)。nd1d1受體可激活腺苷酸環(huán)化酶受體可激活腺苷酸環(huán)化酶(ac) .(ac) .nd2d2受體與磷酸肌醇依賴的受體與磷酸肌醇依賴的caca2+2+釋放偶聯(lián)釋放偶聯(lián), ,細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)內(nèi)caca2+2+的增加是缺血細(xì)胞死亡的重要原因。的增加是缺血細(xì)胞死亡的重要原因。nd1d1受體拮抗

44、劑受體拮抗劑sch23390sch23390可減輕腦缺血所導(dǎo)致可減輕腦缺血所導(dǎo)致的海馬的海馬ca1ca1區(qū)神經(jīng)元的損傷區(qū)神經(jīng)元的損傷. .nd1d1受體激動劑受體激動劑skf38393skf38393可加重這種損害。可加重這種損害。n刺激刺激d1d1受體將增加紋狀體內(nèi)受體將增加紋狀體內(nèi)campcamp的含量的含量, ,使使細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)caca2+2+含量增高含量增高, ,從而加重缺血性損傷。從而加重缺血性損傷。n故抑制釋放或抑制合成所導(dǎo)致的故抑制釋放或抑制合成所導(dǎo)致的dada減少均減少均可防止紋狀體壞死?？煞乐辜y狀體壞死。n紋狀體中紋狀體中dada的釋放受黑質(zhì)突觸前的釋放受黑質(zhì)突觸前d2d2受

45、體的受體的調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)。三、腎上腺素和去甲腎上腺素的三、腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管藥理心血管藥理n（一）腎上腺素和去甲腎上腺素受體（一）腎上腺素和去甲腎上腺素受體n（二）腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管作用（二）腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管作用（一）腎上腺素和去甲腎上腺素受體（一）腎上腺素和去甲腎上腺素受體圖5 腎上腺素受體分類圖5 腎上腺素受體分類圖圖5 5 腎上腺素受體分類腎上腺素受體分類 （二）（二）adradr和和nana的心血管藥理作用的心血管藥理作用n 1 1、 adradr和和nana與心血管疾病的關(guān)系與心血管疾病的關(guān)系n 一些學(xué)者認(rèn)為一些學(xué)者認(rèn)為,na,na系統(tǒng)的激活可對腦缺

46、系統(tǒng)的激活可對腦缺血起保護(hù)作用血起保護(hù)作用, , 其其依據(jù)依據(jù)是是: : 動物腦缺血前動物腦缺血前, , 體循環(huán)靜脈注射體循環(huán)靜脈注射nana可可保護(hù)海馬（保護(hù)海馬（hippocampalhippocampal） ca1 ca1 、ca2 ca2 區(qū)神區(qū)神經(jīng)元損傷。經(jīng)元損傷。 短效神經(jīng)節(jié)阻滯藥短效神經(jīng)節(jié)阻滯藥樟磺咪芬樟磺咪芬(tmp)(tmp)可使這可使這種作用消失。種作用消失。 用用22受體阻滯劑受體阻滯劑咪唑克生咪唑克生（idazoxanidazoxan）治療實驗性腦缺血有效）治療實驗性腦缺血有效, ,因因22受體阻滯劑可通過突觸前機(jī)制加強(qiáng)受體阻滯劑可通過突觸前機(jī)制加強(qiáng)nana的的釋放。釋

47、放。 損害腎上腺素的中樞核團(tuán)藍(lán)斑時可加損害腎上腺素的中樞核團(tuán)藍(lán)斑時可加重缺血性損傷。重缺血性損傷。 但是但是, , 更多的學(xué)者認(rèn)為更多的學(xué)者認(rèn)為na na 是一種損害因是一種損害因素素, , 其其機(jī)制機(jī)制有有: : 腎上腺素能神經(jīng)纖維廣泛分布于腦血管腎上腺素能神經(jīng)纖維廣泛分布于腦血管, , 通過控制血管運(yùn)動來調(diào)節(jié)腦血流量。通過控制血管運(yùn)動來調(diào)節(jié)腦血流量。 組織化學(xué)方法顯示：軟腦膜動脈中層有豐組織化學(xué)方法顯示：軟腦膜動脈中層有豐富的腎上腺素能纖維（來自于頸交感神經(jīng)）富的腎上腺素能纖維（來自于頸交感神經(jīng)）, ,腦的微血管分布有豐富的腦的微血管分布有豐富的受體。腦缺血后受體。腦缺血后, , ne n

48、e 大量釋出大量釋出, , 激活激活受體受體, , 介導(dǎo)血管收縮反介導(dǎo)血管收縮反應(yīng)。缺血后應(yīng)。缺血后受體密度降低受體密度降低, , 導(dǎo)致腦血流量的導(dǎo)致腦血流量的減少。減少。 na na可加強(qiáng)可加強(qiáng)海馬錐體細(xì)胞海馬錐體細(xì)胞對對nmdanmda的去極化的去極化反應(yīng)反應(yīng), ,因此，可加強(qiáng)因此，可加強(qiáng)eaaeaa的神經(jīng)毒作用。的神經(jīng)毒作用。 四、四、5 5htht的心血管作用的心血管作用n ( (一一) 5) 5htht受體受體n（二）（二） 5 5htht的心血管作用的心血管作用 1 1、 5 5htht的生理作用的生理作用 2 2、 5 5htht與心血管疾病的關(guān)系與心血管疾病的關(guān)系 2 21 1

49、 腦缺血時腦缺血時5-ht5-ht的變化的變化 2 22 5- ht2 5- ht損傷神經(jīng)元的作用機(jī)制損傷神經(jīng)元的作用機(jī)制 n5-5-羥色胺羥色胺(5-ht(5-ht，serotonin)serotonin)作為一種神經(jīng)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，廣泛分布于中樞神遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中，在痛覺調(diào)制、感覺經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中，在痛覺調(diào)制、感覺運(yùn)動、心血管功能以及睡眠等方面發(fā)揮重運(yùn)動、心血管功能以及睡眠等方面發(fā)揮重要作用。要作用。n中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-ht5-ht含量只占總量的含量只占總量的1%1%2 2。腦內(nèi)腦內(nèi)5-ht5-ht神經(jīng)元胞體主要集中在低位腦

50、干神經(jīng)元胞體主要集中在低位腦干中線附近的中縫核群中線附近的中縫核群(raphe(raphe nuclei) nuclei)，通，通過中縫核群發(fā)出的纖維下行支配脊髓，上過中縫核群發(fā)出的纖維下行支配脊髓，上行支配前腦和腦干的廣大區(qū)域，同時還可行支配前腦和腦干的廣大區(qū)域，同時還可通過腦脊液到達(dá)其他腦區(qū)發(fā)揮廣泛作用。通過腦脊液到達(dá)其他腦區(qū)發(fā)揮廣泛作用。 （一）（一） 5-ht5-ht受體受體 n5-ht5-ht受體分為受體分為7 7大類大類1414種亞型。其中除種亞型。其中除5-ht35-ht3受體屬配受體屬配體門控離子通道外，其余均屬體門控離子通道外，其余均屬g g蛋白偶聯(lián)受體超家族。蛋白偶聯(lián)受體超

51、家族。n 5-ht15-ht1受體受體(5-htr1) 5-htr1(5-htr1) 5-htr1又可分為又可分為5-ht1a5-ht1a、1b1b、1d1d、1e1e、1f 51f 5種受體亞型。主要分布于與情感調(diào)節(jié)相種受體亞型。主要分布于與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的邊緣系統(tǒng)關(guān)的邊緣系統(tǒng)( (海馬的海馬的ca1ca1神經(jīng)元神經(jīng)元) )、中縫背核等。、中縫背核等。 n5-ht15-ht1受體激動劑對缺血性腦損傷有保護(hù)作用。受體激動劑對缺血性腦損傷有保護(hù)作用。n5-ht25-ht2受體是一種興奮性受體受體是一種興奮性受體, , 主要分布于血管平滑主要分布于血管平滑肌、血小板及中樞運(yùn)動神經(jīng)核。該受體的激活可引

52、起肌、血小板及中樞運(yùn)動神經(jīng)核。該受體的激活可引起平滑肌收縮、血小板聚集、心率加快、神經(jīng)元興奮等。平滑肌收縮、血小板聚集、心率加快、神經(jīng)元興奮等。n5-ht35-ht3受體分布在迷走神經(jīng)背核與疑核。其拮抗劑可受體分布在迷走神經(jīng)背核與疑核。其拮抗劑可治療抗腫瘤藥化療引起的嘔吐、惡心。治療抗腫瘤藥化療引起的嘔吐、惡心。（二）（二） 5-ht5-ht的心血管作用的心血管作用n1 1、5 5羥色胺與心血管疾病的關(guān)系羥色胺與心血管疾病的關(guān)系 1 11 1 腦缺血時腦缺血時5-ht5-ht的變化的變化 腦缺血腦缺血細(xì)胞外液細(xì)胞外液5-ht5-ht, ,表明缺血能使表明缺血能使5-ht 5-ht 大量釋放大量

53、釋放, , 其變化情況和其變化情況和da da 類似。類似。在局部腦缺血模型在局部腦缺血模型, , 因因5-ht5-ht釋放增多釋放增多, , 致致使腦實質(zhì)使腦實質(zhì)5-ht 5-ht 含量降低。含量降低。 原因：原因：腦缺血時腦缺血時, , 除單胺氧化酶活性降除單胺氧化酶活性降低低, ,不能清除細(xì)胞外積聚的不能清除細(xì)胞外積聚的5-ht5-ht外，另外外，另外5-5-htht重攝取能力降低。重攝取能力降低。n5-ht5-ht能神經(jīng)末梢對缺血的敏感性比能神經(jīng)末梢對缺血的敏感性比dada能神能神經(jīng)末梢更高經(jīng)末梢更高, , 因而缺血后因而缺血后5-ht 5-ht 能神經(jīng)元功能神經(jīng)元功能最先受損。能最先

54、受損。 n有報道有報道5-ht5-ht可破壞血腦屏障可破壞血腦屏障, ,所以不能排除所以不能排除部分部分5-ht5-ht來自體循環(huán)的可能性。來自體循環(huán)的可能性。n5-htr15-htr1激動劑對缺血性腦損傷有保護(hù)作用。激動劑對缺血性腦損傷有保護(hù)作用。n與與5-htr1 5-htr1 受體相反受體相反, 5-htr2, 5-htr2轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與5-5-htr1htr1明顯不同，主要與磷酸肌醇信號系統(tǒng)明顯不同，主要與磷酸肌醇信號系統(tǒng)有關(guān)，激活后引起磷脂水解產(chǎn)生磷脂酰肌有關(guān)，激活后引起磷脂水解產(chǎn)生磷脂酰肌醇為第二信使，介導(dǎo)顱腦血管收縮、顱腦醇為第二信使，介導(dǎo)顱腦血管收縮、顱腦毛細(xì)血管通透性增

55、加和血小板聚集。毛細(xì)血管通透性增加和血小板聚集。 。n鑒于兩種受體截然相反的功能鑒于兩種受體截然相反的功能, ,應(yīng)用應(yīng)用5-ht15-ht1受受體激動劑和體激動劑和5-ht25-ht2受體拮抗劑治療腦缺血取得受體拮抗劑治療腦缺血取得相同的效果。相同的效果。n用用5-ht1 5-ht1 受體激動劑受體激動劑bay r1531,8-oh-dpatbay r1531,8-oh-dpat均均能保護(hù)沙土鼠海馬遲發(fā)性神經(jīng)元損傷；能保護(hù)沙土鼠海馬遲發(fā)性神經(jīng)元損傷；n而而5-ht25-ht2受體拮抗劑凱坦色林受體拮抗劑凱坦色林 （ketanserinketanserin) ) 也有明顯的保護(hù)作用。也有明顯的保

56、護(hù)作用。n1 12 5- ht2 5- ht損傷神經(jīng)元的作用機(jī)制損傷神經(jīng)元的作用機(jī)制n對腦血管及腦血流的影響對腦血管及腦血流的影響: : n5-ht5-ht受體廣泛分布于腦血管受體廣泛分布于腦血管, , 參與腦血流量參與腦血流量的調(diào)節(jié)。的調(diào)節(jié)。n生理情況下生理情況下, 5-ht, 5-ht可引起大血管收縮可引起大血管收縮, , 小血小血管擴(kuò)張管擴(kuò)張, , 但通常情況下腦血流量并無明顯變但通常情況下腦血流量并無明顯變化?；5-ht5-ht對小血管的這種舒張作用是內(nèi)皮依賴的對小血管的這種舒張作用是內(nèi)皮依賴的, , 即由即由內(nèi)皮舒張因子內(nèi)皮舒張因子介導(dǎo)。介導(dǎo)。n缺血缺氧等因素破壞缺血缺氧等因素破

57、壞內(nèi)皮屏障內(nèi)皮屏障后后, 5-ht, 5-ht可直可直接進(jìn)入平滑肌層接進(jìn)入平滑肌層, , 引起血管收縮。引起血管收縮。n5-ht5-ht還可與還可與nana共同貯存于交感神經(jīng)末梢共同貯存于交感神經(jīng)末梢, , 電電刺激時兩種介質(zhì)同時釋放刺激時兩種介質(zhì)同時釋放, , 且且5-ht5-ht可加強(qiáng)可加強(qiáng)nana的縮血管反應(yīng)。的縮血管反應(yīng)。n給動物注射具有給動物注射具有5-ht 5-ht 毒性作用的毒性作用的二甲安他二甲安他非林非林, , 在損傷部位在損傷部位, ,血流量和葡萄糖利用率血流量和葡萄糖利用率之間的相關(guān)性遭到破壞之間的相關(guān)性遭到破壞, ,表現(xiàn)為血流量不能表現(xiàn)為血流量不能滿足能量代謝的需要。滿

58、足能量代謝的需要。n用用5-ht25-ht2受體阻滯劑可明顯改善尾核和皮層受體阻滯劑可明顯改善尾核和皮層血流量血流量, , 減輕神經(jīng)元損傷。減輕神經(jīng)元損傷。n5-ht5-ht可可 eaa eaa對新皮層神經(jīng)元的毒性反應(yīng)對新皮層神經(jīng)元的毒性反應(yīng), ,使使eaaeaa引起的興奮性去極化幅度加強(qiáng)引起的興奮性去極化幅度加強(qiáng), , 并使細(xì)并使細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)a2+a2+。n5-ht5-ht可使可使eaaeaa的神經(jīng)毒性的神經(jīng)毒性： 5-ht5-ht可可 eaa eaa對新皮層神經(jīng)元的毒性反對新皮層神經(jīng)元的毒性反應(yīng)應(yīng), ,使使eaaeaa引起的興奮性去極化幅度加強(qiáng)引起的興奮性去極化幅度加強(qiáng), , 并使細(xì)胞內(nèi)并使

59、細(xì)胞內(nèi)caca2+2+。n促進(jìn)花生四烯酸代謝促進(jìn)花生四烯酸代謝: : 在海馬刺激在海馬刺激5-ht25-ht2受體可激活磷脂酶受體可激活磷脂酶a2,a2,使花生四烯酸代謝加強(qiáng)。花生四烯酸代謝使花生四烯酸代謝加強(qiáng)?；ㄉ南┧岽x時有多種毒性產(chǎn)物時有多種毒性產(chǎn)物, ,如如txa2txa2、白三烯、自由、白三烯、自由基等均可造成損害反應(yīng)基等均可造成損害反應(yīng), ,從而加重缺血性腦從而加重缺血性腦損傷。損傷。 n5-ht5-ht的心血管作用復(fù)雜的心血管作用復(fù)雜,iv,iv數(shù)微克數(shù)微克5-ht5-ht可引起可引起血壓的三相反應(yīng)：血壓的三相反應(yīng)：n短暫的短暫的bpbp，5-ht5-ht5-ht3r5-ht3

60、rhr有關(guān)；有關(guān)；n持續(xù)數(shù)分鐘持續(xù)數(shù)分鐘bpbp，5-ht 5-ht 5-ht2r 5-ht2r 腎、肺腎、肺等組織血管收縮有關(guān)；等組織血管收縮有關(guān)；n長時間的低血壓，是骨骼肌血管舒張所致，長時間的低血壓，是骨骼肌血管舒張所致，需要血管內(nèi)皮細(xì)胞的參與。需要血管內(nèi)皮細(xì)胞的參與。 5-ht5-ht的上述變化可能與靶器官的血流分配、的上述變化可能與靶器官的血流分配、5-ht5-ht受體各亞型的敏感性及受體亞型的偶聯(lián)機(jī)受體各亞型的敏感性及受體亞型的偶聯(lián)機(jī)制等因素有關(guān)。制等因素有關(guān)。 此外，此外，5-ht5-ht激動激動血小板血小板5-ht25-ht2受體受體，可引，可引起起血小板聚集。血小板聚集。 n