過度攝入黃酮的潛在危害

1、過度攝入黃酮的潛在危害【摘要】 近來，黃酮類被作為抗癌、抗氧化等多功效物質(zhì)，日益升溫。然而，人們往往忽略了過多的攝食黃酮類物質(zhì)的潛在危險(xiǎn)。盡管黃酮表現(xiàn)出有益健康的效果，但一些研究指出了它們的誘變性和遺傳毒性。文章通過DNA 嵌入劑原理來解釋過度攝入黃酮類物質(zhì)的潛在危害?！娟P(guān)鍵詞】 黃酮類物質(zhì)； 誘變性； 基因毒性； DNA 嵌入劑Abstract：Recently, a renewed interest in flavonoids has been fueled by the functional effects ascribed to anticarcinogens and antioxid

2、ant and so on. Unfortunately, the potentially toxic effects of excessive flavonoid intake are largely ignored. Despite the apparent beneficial health effects of flavonoids, several studies indicate their mutagenicity and genotoxicity in both bacterial and mammalian experimental systems. This essay e

3、xplained the potential health impacts of flavonoid intake through DNA intercalators principle.Key words：Flavonoids; Mutagenicity; Genotoxicity ; DNA intercalators 1952年以前黃酮類化合物主要是指基本母核為2-苯基色原酮(2-phenyl-ehromone)類化合物，目前泛指兩個(gè)具有酚羥基的芳香環(huán)（A環(huán)和B環(huán)）通過中央三碳鏈相互作用連接而成的以2-苯基色原酮為母核的化合物其基本骨架是C6-C3-C6基本結(jié)構(gòu)（見圖1）。天然的生物類黃

4、酮多是其基本結(jié)構(gòu)的衍生物，而且多以糖苷形式存在，除常見的O糖苷外，還有C糖苷，因此植物界中存在各種各樣的生物類黃酮，目前發(fā)現(xiàn)的已達(dá)五千余種，自然界中許多植物的葉、皮、根和果實(shí)中都含有一定量的黃酮類化合物，它們是一類多酚化合物，每個(gè)苯環(huán)上可連接上取代基，取代基可為羥基、糖基、酚羥基、甲氧基、甲基、異戊烯基等助色官能團(tuán)。之所以把它們稱為黃酮類化合物是因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)中含有酮基，而且很穩(wěn)定。黃酮類化合物可細(xì)分為黃酮、黃酮醇、異黃酮、黃烷、黃烷醇1。8種天然黃酮類化合物的分子結(jié)構(gòu)如圖2所示。生物類黃酮具有多種生物活性，配合維生素C在臨床上應(yīng)用已久，近年來隨著研究方法和技術(shù)的不斷提高，發(fā)現(xiàn)了許多新的種類和生理作

5、用，特別是抗自由基、抗氧化性24及抗癌、防癌的作用5，6。黃酮類化合物已被發(fā)現(xiàn)是一種有效的抗癌劑，能抗嚙齒動物的皮膚癌，黃酮類化合物也可能抑制人類癌癥細(xì)胞的誘發(fā)和擴(kuò)散7，張繼紅8等在探討三磷酸肌醇 (IP3)和PTEN蛋白變化在三羥異黃酮(genistein)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡中的作用中發(fā)現(xiàn)三羥異黃酮能減少IP3生成，上調(diào)PTEN基因表達(dá)，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。這些原因?qū)е聦S酮類物質(zhì)的攝食量無限制的增大。然而，人們往往忽略了過多的攝食黃酮類物質(zhì)的潛在危險(xiǎn)。1 黃酮的潛在危害一些有健康意識的個(gè)人開始膳食含高濃度的植物黃酮或黃酮類保健產(chǎn)品，但是不少黃酮產(chǎn)品的生產(chǎn)廠商在廣告中時(shí)常過分渲染他們的無毒治療效

6、果，實(shí)際上其中大部分是沒有經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)校準(zhǔn)證實(shí)的。即使有充足的證據(jù)表明富含黃酮類的飲食可能促進(jìn)健康而且能起到預(yù)防年齡帶來的某些疾病,但仍然存在關(guān)于攝取黃酮必然造成潛在健康危險(xiǎn)的攝取量和狀況的不確定性。 近年來，國內(nèi)外對葛根素引起發(fā)熱（體溫多驟然升高38.840.6 ）9、皮疹10、急性左心衰11及過敏性休克12等病例已見報(bào)道，葛根素的化學(xué)名為4,7二羥基8D葡萄糖異黃酮，葛根素致急性溶血反應(yīng)死亡案例13中的葛根素是在正常用法、用量范圍內(nèi)使用下而出現(xiàn)的急性溶血反應(yīng)，說明葛根素在臨床廣泛使用的同時(shí)，其新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)。在波麗寶豐胸陷阱這一典型案例14中高學(xué)敏主任指出葛根中含有的葛根異黃酮

7、和波麗寶產(chǎn)品中本身就有的大豆異黃酮都是植物性的雌激素，不但不具有豐胸功效，而且長期服用還有可能導(dǎo)致女性內(nèi)分泌紊亂，產(chǎn)生月經(jīng)周期紊亂、長青春痘等不良反應(yīng)，嚴(yán)重的還會引起子宮內(nèi)膜的炎癥。還有研究指出攝食高劑量的黃酮類物質(zhì)可能會使未誕生的胎兒置于險(xiǎn)境15。在細(xì)菌和哺乳動物實(shí)驗(yàn)中一些研究指出了黃酮類化合物的誘變性和基因毒性，這有可能是黃酮類化合物作為氧化強(qiáng)化劑產(chǎn)生游離的自由基損壞DNA15，早在20世紀(jì)70年代末，人們就發(fā)現(xiàn)槲皮素（3,4,3,5,7-五羥基黃酮）可能是某些細(xì)菌的移碼突變劑，隨后還發(fā)現(xiàn)槲皮素對哺乳動物細(xì)胞具有遺傳毒性，近年來有研究發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮，尤其是三羥異黃酮，可導(dǎo)致或促進(jìn)生殖系統(tǒng)腫

8、瘤，如乳腺癌、子宮癌、陰道癌及非生殖系統(tǒng)腫瘤如肺癌、結(jié)腸癌的發(fā)生1620。此外，生產(chǎn)商對他們的黃酮類產(chǎn)品的推薦攝入量可能遠(yuǎn)超過從一份標(biāo)準(zhǔn)的素食餐飲中獲得的黃酮類化合物的劑量。又加之人們通常的誤解，認(rèn)為如果說吃一點(diǎn)就很好，那么吃越多就會更好，這就更可能造成個(gè)人極端高劑量的攝取這些黃酮類化合物15。2 DNA嵌入劑與DNA的交互作用及其毒性 在1961年，lerman發(fā)現(xiàn)了吖啶和小牛胸腺DNA存在非共價(jià)的相互作用 ，進(jìn)而提出了這類化學(xué)物質(zhì)與DNA堿基相互作用的一種嵌入方法。 其中DNA嵌入劑（又稱靶向分子）有兩類：一類是金屬配合物，例如金屬仆啉配合物，鉑配合物；另一類是靶向抗生素，例如多肽及蛋白質(zhì)

9、類抗生素，蒽環(huán)抗生素，烯二炔抗生素等，DNA及其靶向分子結(jié)合方式可分為非共價(jià)鍵結(jié)合，共價(jià)結(jié)合和剪切作用三類。其中非共價(jià)結(jié)合又分為靜電結(jié)合(分子通過非特異性的相互作用結(jié)合于帶負(fù)電荷的DNA雙螺旋外)，嵌插結(jié)合(堿基對之間嵌入平面的或幾乎平面的芳香環(huán)體系)，溝結(jié)合(DNA靶向分子與DNA的大溝或小溝的堿基對邊緣發(fā)生相互作用)三種21，22。一些嵌入劑如2-氨基蒽、三苯氧胺 (tamoxinfen TAM)等與 DNA形成共價(jià)化合物23。 蒽環(huán)化合物作為抗生素類的DNA靶向分子受到了很高重視。蒽環(huán)抗生素成為一類研究較多的抗癌抗生素。蒽醌類化合物分子是一個(gè)剛性的大平面結(jié)構(gòu)，有人指出其具有良好的DNA光

10、斷裂特性，它們易于插入DNA堿基對之間，以不同的作用機(jī)理使DNA斷裂，阻礙DNA 在DNA及 RNA復(fù)制中的模板作用。蒽醌衍生物是優(yōu)良的DNA插入試劑，它以插入方式插入到DNA堿基對之間，光照下通過對鄰近核酸堿基的氧化(堿基到蒽醌的電子轉(zhuǎn)移)和附近脫氧核糖單位的氧化(蒽醌奪取脫氧核糖單位的氫原子)這兩種途徑的競爭作用，使DNA斷裂。蒽醌衍生物是一項(xiàng)重要的一類抗癌藥物，因?yàn)樗鼈兊钠矫姘l(fā)色團(tuán)插入DNA螺旋結(jié)構(gòu)的兩個(gè)堿基對之間，導(dǎo)致密碼錯(cuò)編且可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些化合物對DNA的嵌插和抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是已知的。一般認(rèn)為DNA是抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)之一24，藥物分子可以通過共價(jià)結(jié)合、插入作用、溝結(jié)合方

11、式或靜電結(jié)合方式與DNA分子締合，對DNA的構(gòu)象產(chǎn)生微擾，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的25。但是這些分子也能嵌入到其他DNA中，阻礙DNA 在DNA及 RNA復(fù)制中的模板作用。蒽醌由于它嵌入DNA，常常帶來并發(fā)癥引起全身毒性2627，即使沒有光熱誘導(dǎo)法也會引起氧化損傷。嵌入劑嵌入結(jié)果會影響DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí)雙螺旋的解旋和延長，可能會抑制或阻礙DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，而且DNA 嵌入劑可能是誘導(dǎo)有機(jī)體突變的物質(zhì)，會造成致毒和突變2831。因此，DNA嵌入劑往往是致癌物質(zhì)，比如反式二羥環(huán)氧苯并芘（BPDE）、溴化乙錠（EB）、吖啶 、黃曲霉毒素等。不過，由于其抑制DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的性能，它們也用在化療上以抑

12、制迅速增長的癌細(xì)胞，例如阿霉素、柔紅霉素或紅比霉素和米托蒽醌。 DNA嵌入劑（能嵌入兩對相鄰堿基對之間）由于其抗腫瘤活性，已引起特別注意。DNA 嵌入劑產(chǎn)生細(xì)胞毒性是由于DNA-嵌入劑-拓?fù)鋸?fù)合體形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)造成毒性的結(jié)果。3 黃酮與DNA嵌入劑 黃酮是一類具有三環(huán)苯基苯并吡喃結(jié)構(gòu)的呈色化合物?；窘Y(jié)構(gòu)由兩個(gè)苯環(huán)連接一含氧吡喃基組成，是一種平面剛性分子 ，一些黃酮類化合物具有DNA嵌入劑的能力23。Riccardo Solimani研究流動二向色譜方法證明了黃酮類的槲皮素通過幾何學(xué)嵌入結(jié)合在DNA上，并且這類黃酮的A環(huán)與B環(huán)在一個(gè)平面，即整個(gè)黃酮分子在一個(gè)平面上（如圖3的a和圖4所示），并指出

13、有這種空間結(jié)構(gòu)的黃酮分子其嵌入DNA能力非常強(qiáng)；相對的，A環(huán)與B環(huán)不在一個(gè)平面上的黃酮結(jié)構(gòu)分子（如圖3的a結(jié)構(gòu)），其嵌入能力就相對較弱31。郭玉華等32的研究結(jié)果表明7-羥基黃酮及磷?；?-羥基黃酮兩種化合物與DNA間均存在弱相互作用，均可與DNA形成復(fù)合物, 與7-羥基黃酮相比，磷?；?-羥基黃酮對DNA更具親和力。此外，他們還從細(xì)胞抑制水平上進(jìn)一步驗(yàn)證了7-羥基磷?；S酮比7-羥基黃酮具有更強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞活性。三羥異黃酮達(dá)到90mol/L濃度時(shí)作用18 h，可導(dǎo)致中國倉鼠肺細(xì)胞和SMMC-7721肝癌細(xì)胞DNA斷裂33。4 結(jié)論 本文通過引入DNA嵌入劑會導(dǎo)致DNA 損害指出一些黃酮類化

14、合物具有一定的遺傳毒性和誘變性，并指出很多研究證明黃酮的生物活性起雙重作用，起到抗誘變劑/前誘變劑、抗氧化劑/氧化強(qiáng)化劑的雙面性作用。不管通過何種途徑來補(bǔ)充體內(nèi)黃酮劑量，都可能存在一系列潛在的問題。顯然，當(dāng)過份強(qiáng)調(diào)黃酮的有益作用時(shí)，就鮮少會注意到過度攝取的毒性危害。目前，就研究進(jìn)展看來，各種黃酮類物質(zhì)的嵌入作用強(qiáng)弱還沒有做很好的說明，需要更深的研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1Chen Ji-wu, Zhu Zhen qin, Hang Kai, et al.Relationship between Structure and Activity of Eight Natural Flavonoids Ag

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