線粒體遺傳病PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)1線粒體遺傳病線粒體遺傳病第1頁/共35頁第2頁/共35頁第3頁/共35頁第4頁/共35頁人線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征：人線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征：1.每個細(xì)胞含每個細(xì)胞含2100個線粒體，每個線粒體中含有個線粒體，每個線粒體中含有210個個環(huán)狀環(huán)狀 DNAmitochondrial DNA (mtDNA), 位于內(nèi)膜附近位于內(nèi)膜附近或基質(zhì)中?；蚧|(zhì)中。2.mtDNA為雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，總長度為為雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，總長度為16 569bp，相當(dāng)于相當(dāng)于5523個密碼子。個密碼子。3.大部分序列具有編碼功能，共含有大部分序列具有編碼功能，共含有37個基因。編碼個基因。編碼2個個 rRNA，22個個 tR

2、NA 和和 13 個與細(xì)胞氧化磷酸化功能有關(guān)的個與細(xì)胞氧化磷酸化功能有關(guān)的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)。4.線粒體基因線粒體基因DNA分子排列非常緊湊分子排列非常緊湊；基因內(nèi)不含插入序基因內(nèi)不含插入序列，無內(nèi)含子，少側(cè)翼序列；某些區(qū)域存在基因重疊。列，無內(nèi)含子，少側(cè)翼序列；某些區(qū)域存在基因重疊。第5頁/共35頁第6頁/共35頁線粒體線粒體 DNA 的遺傳學(xué)特點(diǎn)的遺傳學(xué)特點(diǎn)Genetic Characteristics1.mtDNA具有具有半自主性半自主性。能夠獨(dú)立地復(fù)制、。能夠獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，但其功能又受核轉(zhuǎn)錄和翻譯，但其功能又受核DNA的影響。的影響。第7頁/共35頁第8頁/共35頁Complex

3、SubunitsNuclearmtDNA41347440111011310314122837013第9頁/共35頁2.線粒體基因組所用的線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用遺傳密碼和通用密碼不同密碼不同。 UGA 編碼色氨酸，而非終止密碼；編碼色氨酸，而非終止密碼；tRNA 兼用性也較強(qiáng)。兼用性也較強(qiáng)。第10頁/共35頁VariationsCodonUniversal codemtDNAUGGTrpTrpUGAStopTrpAGGArgStopAGAArgStopAUGMetMetAUAIleMet第11頁/共35頁3.mtDNA存在存在于于胞漿中，不以孟德爾方式遺胞漿中，不以孟德爾方式遺傳而表現(xiàn)

4、為傳而表現(xiàn)為母系遺傳母系遺傳。受精卵中的細(xì)胞質(zhì)全。受精卵中的細(xì)胞質(zhì)全部來部來自自卵子。卵子。第12頁/共35頁第13頁/共35頁4.mtDNA 在在有絲分裂和減數(shù)分裂期間有絲分裂和減數(shù)分裂期間都經(jīng)過復(fù)制分裂都經(jīng)過復(fù)制分裂。 一個人的卵母細(xì)胞約一個人的卵母細(xì)胞約10萬個萬個 mtDNA，成熟后，成熟后，數(shù)目少于數(shù)目少于100個，稱為遺傳瓶頸。此后，經(jīng)過胚胎個，稱為遺傳瓶頸。此后，經(jīng)過胚胎細(xì)胞前期分裂，細(xì)胞前期分裂，mtDNA會達(dá)到每個細(xì)胞大于會達(dá)到每個細(xì)胞大于1萬個。萬個。 如果通過遺傳瓶頸保留下來的一個線粒體碰巧如果通過遺傳瓶頸保留下來的一個線粒體碰巧攜帶一種突變基因，在隨后形成的成體組織細(xì)胞

5、會攜帶一種突變基因，在隨后形成的成體組織細(xì)胞會具有高比例的攜帶突變基因的線粒體。如果氧化磷具有高比例的攜帶突變基因的線粒體。如果氧化磷酸化系統(tǒng)缺陷的線粒體數(shù)量超過野生型，將會造成酸化系統(tǒng)缺陷的線粒體數(shù)量超過野生型，將會造成組織中能量供應(yīng)水平降低，影響那些高需能的組織。組織中能量供應(yīng)水平降低，影響那些高需能的組織。第14頁/共35頁5.mtDNA具有具有閾值效應(yīng)閾值效應(yīng)的特性的特性 當(dāng)突變的當(dāng)突變的 mtDNA 達(dá)到一定比例時，才有受損達(dá)到一定比例時，才有受損的表型出現(xiàn)。的表型出現(xiàn)。第15頁/共35頁第16頁/共35頁 當(dāng)突變的當(dāng)突變的 mtDNA 達(dá)到一定比例時，才有受損達(dá)到一定比例時，才有受

6、損的表型出現(xiàn)。的表型出現(xiàn)。 純質(zhì)（純質(zhì)（homoplasmy): 一個細(xì)胞或組織中所有一個細(xì)胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，或者都是野生型序的線粒體具有相同的基因組，或者都是野生型序列，或者都是攜帶一個基因突變的序列。列，或者都是攜帶一個基因突變的序列。 雜質(zhì)雜質(zhì)( heteroplasmy )：一個細(xì)胞或組織既含有：一個細(xì)胞或組織既含有突變型，又含有野生型線粒體基因組。突變型，又含有野生型線粒體基因組。 突變細(xì)胞的表型取決于突變體突變細(xì)胞的表型取決于突變體 mtDNA 在總在總mtDNA中占的比例，以及該組織細(xì)胞對線粒體功中占的比例，以及該組織細(xì)胞對線粒體功能的依賴性。能的依賴性。第

7、17頁/共35頁6.mtDNA的的突變率極高突變率極高 mtDNA沒有組蛋白的保護(hù)，同時缺乏修復(fù)酶沒有組蛋白的保護(hù)，同時缺乏修復(fù)酶系統(tǒng)，系統(tǒng)， 突變率比核突變率比核 DNA 高高10 20 倍。倍。其中氧化其中氧化磷酸化基因的突變率遠(yuǎn)比核高，磷酸化基因的突變率遠(yuǎn)比核高，mtDNA 的高突變的高突變率造成個體及群體中其序列差異較大。率造成個體及群體中其序列差異較大。 人群中含有多種中性到中度有害的人群中含有多種中性到中度有害的 mtDNA 突突變，且高度有害的變，且高度有害的 mtDNA 突變不斷增多。但有害突變不斷增多。但有害的突變會通過選擇而消除，所以盡管線粒體遺傳的突變會通過選擇而消除，所

8、以盡管線粒體遺傳病不常見，突變的病不常見，突變的 mtDNA 基因卻很普遍?；騾s很普遍。第18頁/共35頁人類線粒體性疾病人類線粒體性疾病 1959年，首次發(fā)現(xiàn)了線粒體病的病例。真正將線粒體病與年，首次發(fā)現(xiàn)了線粒體病的病例。真正將線粒體病與 mtDNA 突變聯(lián)系起來的是突變聯(lián)系起來的是Hott, Wallace。 在人類中，已知許多因線粒體在人類中，已知許多因線粒體DNA的改變而導(dǎo)致的疾病。的改變而導(dǎo)致的疾病。主要表現(xiàn)在腦、肌肉、心臟、肝臟等以線粒體代謝為主要能量主要表現(xiàn)在腦、肌肉、心臟、肝臟等以線粒體代謝為主要能量來源的器官。臨床來源的器官。臨床表現(xiàn)型不直接與表現(xiàn)型不直接與mtDNA基因型

9、有關(guān)，基因型有關(guān)，取決取決于于 mtDNA 突變突變的積累的積累、突變、突變 mtDNA 的的比例比例、氧化磷酸化的、氧化磷酸化的特異特異組織組織需要，以及年齡等需要，以及年齡等。 線粒體性細(xì)胞病主要表現(xiàn)為母性遺傳。但由于細(xì)胞中含不線粒體性細(xì)胞病主要表現(xiàn)為母性遺傳。但由于細(xì)胞中含不同比例的受累線粒體。經(jīng)反復(fù)細(xì)胞分裂后，受累線粒體的比例同比例的受累線粒體。經(jīng)反復(fù)細(xì)胞分裂后，受累線粒體的比例有所改變，造成線粒體性疾病具有顯著的變異性。有所改變，造成線粒體性疾病具有顯著的變異性。第19頁/共35頁第20頁/共35頁第21頁/共35頁第22頁/共35頁第23頁/共35頁Leber 遺傳性視神經(jīng)?。ㄟz傳

10、性視神經(jīng)?。∕IM 535000) Leber 遺傳性視神經(jīng)萎縮遺傳性視神經(jīng)萎縮是一種罕見的眼部是一種罕見的眼部線粒體疾病。首發(fā)癥狀為視物模糊，幾個月之內(nèi)線粒體疾病。首發(fā)癥狀為視物模糊，幾個月之內(nèi)出現(xiàn)失明，通常兩眼同時受累。出現(xiàn)失明，通常兩眼同時受累。 通常成年后發(fā)病，通常成年后發(fā)病，一般男性患者是女性的一般男性患者是女性的 5 倍。倍。 在在 9 種編碼線粒體蛋白的基因中，至少有種編碼線粒體蛋白的基因中，至少有18種錯義突變直接或間接地導(dǎo)致種錯義突變直接或間接地導(dǎo)致 LHON 表型的出表型的出現(xiàn)。最早也是最重要的是現(xiàn)。最早也是最重要的是 11778bp 由由 G 變變 C ，使高度保守的精氨酸變成組氨酸。使高度保守的精氨酸變成組氨酸。第24頁/共35頁11778 GA第25頁/共35頁第26頁/共35頁MERRF Syndrome8344 bp第27頁/共35頁3. Insertion OR deletion mutationParkinson syndrome (MIM 556500)第28頁/共35頁第29頁/共35頁4. Reduction