藥劑學(xué)課程--注射劑和滴眼劑匯編

1、 第一節(jié)、概述第一節(jié)、概述 一、注射劑的含義與特點(diǎn)一、注射劑的含義與特點(diǎn) 1、概念、概念 ： 將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混 懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末。懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末。 2、特點(diǎn)、特點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 藥效迅速、作用可靠藥效迅速、作用可靠 適用于不宜口服的藥物：適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、口服吸被消化液破壞、口服吸 收差、消化道刺激性強(qiáng)收差、消化道刺激性強(qiáng) 適用于不宜口服的病人：適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重 嘔吐嘔吐 產(chǎn)生局部定位作用產(chǎn)生局部定位作用 缺點(diǎn)

2、：缺點(diǎn)： 使用不方便、注射疼痛使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差易交叉污染、安全性差 制備過(guò)程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高制備過(guò)程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高 二、注射劑的分類與給藥途徑二、注射劑的分類與給藥途徑 按分散系統(tǒng)分：按分散系統(tǒng)分： 溶液型：水針、油性注射劑溶液型：水針、油性注射劑 混懸型：只供肌注，不得混懸型：只供肌注，不得靜脈靜脈、椎管椎管 乳濁型：靜脈營(yíng)養(yǎng)乳劑乳濁型：靜脈營(yíng)養(yǎng)乳劑 固體粉末型：粉針劑固體粉末型：粉針劑 （二）給藥途徑（二）給藥途徑 靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用， 所用注射劑不得添加抑菌劑。所用注射

3、劑不得添加抑菌劑。 椎管注射：注射劑的滲透壓和椎管注射：注射劑的滲透壓和pHpH應(yīng)與脊椎液相等，不應(yīng)與脊椎液相等，不 含微粒，量不超過(guò)含微粒，量不超過(guò)10ml.10ml. 肌肉注射：劑量肌肉注射：劑量15ml，刺激性太大的藥物不宜使用。，刺激性太大的藥物不宜使用。 皮下注射：水溶液為主，劑量皮下注射：水溶液為主，劑量12ml。 皮內(nèi)注射：劑量皮內(nèi)注射：劑量0.2ml以下，常用于過(guò)敏性試驗(yàn)或疾病診斷。以下，常用于過(guò)敏性試驗(yàn)或疾病診斷。 其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動(dòng)脈注射。其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動(dòng)脈注射。 三、注射劑的質(zhì)量要求三、注射劑的質(zhì)量要求 無(wú)菌無(wú)菌 無(wú)熱

4、原無(wú)熱原 澄明度澄明度 安全性安全性 滲透壓滲透壓 pH 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 其它其它 第二節(jié) 熱原 q熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。 大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的 是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌 甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。 q 含有熱原的輸液注入人體，大約半小 時(shí)以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升 高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)， 有時(shí)體溫可升至40，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、 虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。 一、熱原的組成和性質(zhì) （一）（一）熱原的組成熱原的組成 q熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞 膜和固體膜之間。 q內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合 物，其中脂多糖(li

5、popolysaccharide)是內(nèi)毒素的 主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可 以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。 q脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異，從大腸桿菌 分出來(lái)的脂多糖中有68%69%的糖，12 13%的類脂化合物，7%的有機(jī)磷和其它一些成 分。 q熱原的分子量一般為10105左右。 （二）（二）熱原的性質(zhì)熱原的性質(zhì) 耐熱性 熱原在60加熱1小時(shí)不受影響，100也 不會(huì)發(fā)生熱解，在18034小時(shí)，2503045 分鐘或6501分鐘可使熱原徹底破壞。 q (2) 濾過(guò)性 熱原體積小，約在15nm之間，故一 般濾器均可通過(guò)。但活性炭可以吸附熱原； q (3) 水溶性 熱原能溶于水； q

6、 (4) 不揮發(fā)性 熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往 可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水； q (5) 其它 熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化 劑如高錳酸鉀或過(guò)氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞 熱原。 二、污染熱原的途徑 q(1) 從溶劑中帶入 這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要 原因。 q(2) 從原料中帶入 q(3) 從容器、用具、管道和裝置等帶入 q(4) 制備過(guò)程中的污染 q(5) 從輸液器帶入 三、熱原的除去方法 q(1) 高溫法 250加熱30分鐘以上 q(2) 酸堿法 玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫 酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞； q(3) 吸附法 活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用， 同時(shí)有助

7、濾脫色作用。常用量為0.1%0.5%。 (4) 離子交換法 q(5) 凝膠濾過(guò)法 分子篩 q(6) 反滲透法、超濾法 q生產(chǎn)過(guò)程生產(chǎn)過(guò)程避免微生物的污染、繁殖避免微生物的污染、繁殖 四、檢查熱原的方法 q熱原檢查目前各國(guó)藥典法定的方法仍為 家兔法。選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)?家兔對(duì)熱原的反應(yīng)和人是相同的。 q鱟試驗(yàn)法：體外熱原試驗(yàn)法。利用鱟 (Limus polyphemus)的變形細(xì)胞溶解物 (amebecyte lysate)與內(nèi)毒素之間的凝 集反應(yīng)。靈敏度高。 鱟試驗(yàn)法 鱟試劑(一般0.10.2ml) 供試品(一般0.10.2ml) 37C水浴中培育60分鐘 觀察結(jié)果 第三節(jié)、注射劑的溶

8、劑、附加劑第三節(jié)、注射劑的溶劑、附加劑 注射劑的溶劑包括： 注射用水、 注射用油、 其他注射用非水溶劑。 （一）注射用水（一）注射用水 原水原水純化水純化水 注射劑用水注射劑用水滅菌注射用水滅菌注射用水 注射用水的質(zhì)量要求注射用水的質(zhì)量要求 注射用水的質(zhì)量要求在注射用水的質(zhì)量要求在中國(guó)藥典中國(guó)藥典2000年年 版中有嚴(yán)格規(guī)定。版中有嚴(yán)格規(guī)定。 q一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、 硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、 不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。 qpH為5.07.0, 氨含量 不超過(guò)0.00002%. q通過(guò)熱原檢查。 q制備后12h內(nèi)使用。 （二）注射用油（二）注射用油 芝麻油

9、、大豆油、茶油芝麻油、大豆油、茶油 避光密閉貯存避光密閉貯存 質(zhì)檢：質(zhì)檢： 無(wú)異臭、無(wú)酸敗、色澤、澄明、無(wú)異臭、無(wú)酸敗、色澤、澄明、 碘值、酸值、皂化值碘值、酸值、皂化值 q碘值: 說(shuō)明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽 和鍵多，油易氧化酸敗 ，不適合注射用。 q皂化值: 表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸 的總量多少，可看出油的種類和純度。 q酸值: 說(shuō)明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差， 也可以看出酸敗的程度。 q考慮到油脂氧化過(guò)程中，有生成過(guò)氧化物的可能性， 故最好對(duì)注射用油中的過(guò)氧化物加以控制。 注射用油的精制方法 1. 中和游離脂肪酸 2. 油皂分離 3. 脫色與除臭 4. 滅菌

10、 三、其他注射用溶劑三、其他注射用溶劑 (1) (1) 乙醇乙醇 q 本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒 性：對(duì)小白鼠的LD50靜脈注射為1.973g/kg， 皮下注射為8.285g/kg。 q采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%， 如氫化可的松注射液。 q可供肌肉或靜脈注射，但濃度超過(guò)10%肌內(nèi) 注射就有疼痛感。 (2) (2) 甘油甘油 q 本品與水或醇可任意混合。由于粘度，刺 激性等原因不能單獨(dú)作為注射用溶劑，利 用它對(duì)許多藥物具有較大溶解性的特點(diǎn)， 常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。 q毒性：對(duì)小白鼠的LD50皮下注射為10ml/kg， 肌內(nèi)注射6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50

11、為 56g/kg。 q常用濃度一般為150%。 (3) (3) 丙二醇丙二醇 q即1, 2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶， 能溶解多種揮發(fā)油。 q在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，但高溫下 (250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋 酸，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點(diǎn)是溶 解范圍較廣。 q可供肌內(nèi)、靜脈等給藥。采用丙二醇為溶劑的有 安定注射液。 q毒性：小鼠腹腔注射的LD50為9.7g/kg，皮下注射 LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為58g/kg。 q常用濃度為1%50%。 (4) 二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA) q本品為澄

12、明的中性液體，能與水、乙醇 任意混合，如足葉噻吩甙注射液含有二 甲基乙酰胺。 q毒性：對(duì)小白 鼠 腹 腔 注 射 L D 5 0 為 3.266g/kg，但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其 慢性毒性。 q常用濃度0.01%。 二、注射劑的附加劑二、注射劑的附加劑 q為了提高注射劑的有效性有效性、安全性安全性與穩(wěn)定穩(wěn)定 性性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)， 這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。 q附加劑在注射液中的主要作用： （1）增加藥物的理化穩(wěn)定性 （2）增加主藥的溶解度 （3）抑制微生物生長(zhǎng) （4）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。 （一）滲透壓調(diào)節(jié)劑（一）滲透壓調(diào)節(jié)劑 等滲溶液（isoosmotic soluti

13、on） ：與血 漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概 念 等張溶液（isototlic solution） ：與血漿 的滲透壓、紅細(xì)胞膜張力相等的溶液， 屬生物學(xué)概念 物理化學(xué)概念物理化學(xué)概念 =血漿的滲透壓血漿的滲透壓 可能會(huì)溶血可能會(huì)溶血 生物學(xué)概念生物學(xué)概念 =紅細(xì)胞膜張力紅細(xì)胞膜張力 不會(huì)溶血不會(huì)溶血 低滲低滲注射液注射液-紅細(xì)胞脹破紅細(xì)胞脹破-溶血溶血 高滲高滲 - 萎縮萎縮-緩慢注射緩慢注射 脊髓腔內(nèi)注射脊髓腔內(nèi)注射-必須等滲必須等滲 2. 調(diào)節(jié)等滲的計(jì)算方法 （1）滲透壓摩爾濃度法）滲透壓摩爾濃度法 理想的理想的毫滲透壓摩爾濃度毫滲透壓摩爾濃度 （mOsm）= 毫摩爾濃度毫摩爾濃度

14、 溶質(zhì)的溶質(zhì)的質(zhì)點(diǎn)數(shù)質(zhì)點(diǎn)數(shù) 目目 1mmol，NaCl = 2mOsm 1 ，CaCl2 = 3 1 ，葡萄糖，葡萄糖 = 1 滲透壓的計(jì)算滲透壓的計(jì)算 血漿（人體液）滲透壓血漿（人體液）滲透壓 = 298mOsm 等滲等滲：= 血漿血漿的滲透壓的滲透壓 例題：配例題：配1000ml（1L）等滲）等滲NaCl注射液，注射液， 需需NaCl多少克？多少克？(1mmolNaCl = 2mOsm ) 2( X 58.5) 1000= 298 X 9g（0.9%） (2)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法: 血漿的冰點(diǎn)血漿的冰點(diǎn)= 0.52 C 溶液溶液的冰點(diǎn)的冰點(diǎn) = 0.52 C，與血漿，與血漿等滲等滲

15、 W： 配制配制100毫升等滲溶液需加等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù)毫升等滲溶液需加等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù) a：未經(jīng)調(diào)節(jié)的藥物溶液冰點(diǎn)降低值：未經(jīng)調(diào)節(jié)的藥物溶液冰點(diǎn)降低值 b： 1%等滲調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低值等滲調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低值 W = 0.52 - a b (2)(2)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法: : 例題：例題：配配100ml的的2%鹽酸普魯卡因溶液，鹽酸普魯卡因溶液， 需加需加NaCl多少使成等滲溶液？多少使成等滲溶液？ （ 血漿，冰點(diǎn)血漿，冰點(diǎn)= 0.52 C， 1%NaCl，冰點(diǎn)，冰點(diǎn)= 0.58 C 2%鹽酸普魯卡因，冰點(diǎn)鹽酸普魯卡因，冰點(diǎn)= 0.244 C ） W = （ 0.52 a）/ b =

16、（ 0.52 0.244 ）/ 0.58 = 0.478g (3)(3)氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量法: : 1g藥物藥物 呈等滲效應(yīng)的呈等滲效應(yīng)的NaCl量量 （1g藥物藥物 = X g NaCl， 0.9%NaCl = 血漿滲透壓）血漿滲透壓） X = 0.009V EW E為藥物的NaCl等滲當(dāng)量 W為藥物的克數(shù) (3) (3)氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量法: : 例題：例題：配配100ml的的2%鹽酸普魯卡因溶液，鹽酸普魯卡因溶液， 需加需加NaCl多少使成等滲溶液？（多少使成等滲溶液？（1g鹽鹽 酸普魯卡因酸普魯卡因= 0.18 g NaCl， 0.9%NaCl = 血漿滲透壓）

17、血漿滲透壓） X = 0.009V - EW = 0.009 100 0.18 （1002% ） = 0.9 0.36 = 0.54 g 3 3、等張濃度的測(cè)定、等張濃度的測(cè)定 等滲溶液、等張溶液等滲溶液、等張溶液: 0.9%NaCl，等滲、等張，等滲、等張 紅細(xì)胞膜對(duì)紅細(xì)胞膜對(duì)某些藥物某些藥物不是理想的半透膜不是理想的半透膜 （鹽酸普魯卡因、甘油、）（鹽酸普魯卡因、甘油、） 甘油甘油紅細(xì)胞紅細(xì)胞水水紅細(xì)胞紅細(xì)胞溶血溶血 0.360.45%NaCl溶液也會(huì)出現(xiàn)溶液也會(huì)出現(xiàn)溶血現(xiàn)象溶血現(xiàn)象 兩種溶液的溶血現(xiàn)象相同兩種溶液的溶血現(xiàn)象相同-滲透壓相同滲透壓相同 （二）（二）pH值調(diào)節(jié)劑值調(diào)節(jié)劑 正常

18、人體血液pH值為：7.35-7.45 大劑量的靜脈注射pH值應(yīng)接近正常人體血液pH值 肌肉及皮下和小劑量的靜脈注射pH值為：4 9 錐管注射pH值應(yīng)接近7.4 常用的pH值調(diào)節(jié)劑：枸櫞酸，枸櫞酸鈉 ，乳 酸 ，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，碳酸氫鈉， 碳酸鈉等 （三）增溶劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑 增溶劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑： 附加劑濃度范圍(%) q聚氧乙烯蓖麻油 165 q聚山梨酯20 0.01 q聚山梨酯40 0.05 q聚山梨酯80(吐溫80) 0.044.0 q聚維酮 0.21.0 q聚乙二醇-40蓖麻油 7.011.5 q卵磷脂 0.52.0 q脫氧膽酸鈉 0.21 q普郎尼克F-68 0.2 （四

19、）抗氧劑、金屬螯合劑與惰性氣體 螯合劑： 用量 qEDTA2Na 0.010.05 抗氧劑： 用量 q 亞硫酸鈉 0.10.2 q亞硫酸氫鈉 0.10.2 q焦亞硫酸鈉 0.10.2 q硫代硫酸鈉 0.1 （五）抑菌劑 抑菌劑： 用量% q苯甲醇 12 q對(duì)羥基苯甲酸丁酯、甲酯 0.010.015 q苯酚 0.250.5 q三氯叔丁醇 0.250.5 q硫柳汞 0.0010.01 （六）其它附加劑 1. 局部止痛劑 2. 助懸劑 3. 延效劑 第四節(jié)第四節(jié) 注射劑的制備注射劑的制備 一、注射劑車間的生產(chǎn)工藝與管理一、注射劑車間的生產(chǎn)工藝與管理 GMP，藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范，藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范

20、 科學(xué)化、規(guī)范化、符合生產(chǎn)需要科學(xué)化、規(guī)范化、符合生產(chǎn)需要 （一）液體安瓿劑的生產(chǎn)工藝流程 注射劑生產(chǎn)車間的劃分：注射劑生產(chǎn)車間的劃分： 一般生產(chǎn)區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)：無(wú)潔凈度要求：無(wú)潔凈度要求 控制區(qū)控制區(qū)：潔凈度為：潔凈度為10萬(wàn)級(jí)或大于萬(wàn)級(jí)或大于10萬(wàn)級(jí)萬(wàn)級(jí) 潔凈區(qū)潔凈區(qū)：潔凈度為：潔凈度為100級(jí)或級(jí)或1萬(wàn)級(jí)萬(wàn)級(jí) q控制區(qū)要求溫度1828，相對(duì)濕度 50%65%。 q潔凈區(qū)要求溫度1824，相對(duì)濕度 45%65%。亮度不應(yīng)低于300Lx，噪聲不 得超過(guò)80分貝。 注射劑生產(chǎn)環(huán)境的要求注射劑生產(chǎn)環(huán)境的要求 （1）溫度和濕度 （2）壓力差 （3）照度 （4）新鮮空氣量 （三）注射劑的生產(chǎn)管理 潔凈

21、度 級(jí)別 塵粒最大允許數(shù) /m3 微生物最大允許數(shù) 0.5m5m浮游菌 /m3 沉降菌/ 皿 1003,500051 10 000350,0002,0001003 1000003,500,00020,00050010 30000010,500,00 0 60,00015 1. 潔凈室的管理潔凈室的管理 各種藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求各種藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求 藥品種類潔凈級(jí)別 可滅菌小容量 注射劑(50ml) 濃配：100 000級(jí) 稀配、濾過(guò)非密閉系統(tǒng)：10 000級(jí) 密閉系統(tǒng)：100 000級(jí) 灌封：局部100級(jí) 非最終滅菌的 無(wú)菌藥品及生 物制品 配液不需除菌濾過(guò)：局部100級(jí)

22、需除菌濾過(guò)：局部10 000 級(jí) 灌封、分裝、凍干、壓塞：局部100級(jí) 軋蓋：10 000級(jí) 2. 操作人員的凈化（自學(xué)） 3. 生產(chǎn)管理（自學(xué)）P110-111 二、注射劑的容器、處理方法二、注射劑的容器、處理方法 1. 容器的種類、式樣容器的種類、式樣 玻璃、塑料玻璃、塑料 有頸安瓿、粉末安瓿，容積通常為有頸安瓿、粉末安瓿，容積通常為1、 2、5、10、20ml等等 無(wú)色、棕色無(wú)色、棕色 易折安瓿易折安瓿 2. 2. 安瓿的質(zhì)量要求與注射劑的穩(wěn)定性安瓿的質(zhì)量要求與注射劑的穩(wěn)定性 高溫滅菌、長(zhǎng)期貯存高溫滅菌、長(zhǎng)期貯存 堿性藥物（磺胺嘧啶）堿性藥物（磺胺嘧啶）-侵蝕玻璃侵蝕玻璃 -小白點(diǎn)、脫片

23、、混濁小白點(diǎn)、脫片、混濁 耐熱性差耐熱性差-爆裂爆裂 清潔度差清潔度差-澄明度不合格澄明度不合格 安瓿的質(zhì)量要求安瓿的質(zhì)量要求 （1）無(wú)色、透明）無(wú)色、透明 （2）膨脹系數(shù)低）膨脹系數(shù)低 （3）物理強(qiáng)度高）物理強(qiáng)度高 （4）化學(xué)穩(wěn)定性高）化學(xué)穩(wěn)定性高 （5）熔點(diǎn)低）熔點(diǎn)低 （6）無(wú)氣泡、麻點(diǎn)、）無(wú)氣泡、麻點(diǎn)、 3. 3. 安瓿的檢查安瓿的檢查 q物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清 潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢查方法，可參 照中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(安瓿)。 q化學(xué)檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中 性檢查，可按有關(guān)規(guī)定的方法進(jìn)行。 q裝藥試驗(yàn)：必要時(shí)特別當(dāng)安瓿材料變更時(shí)，理化 性

24、能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗(yàn)，證明無(wú)影響 方能應(yīng)用。 （二）安瓿的處理方法（二）安瓿的處理方法 灌水、蒸煮、洗滌、干燥、滅菌灌水、蒸煮、洗滌、干燥、滅菌 洗滌方法：洗滌方法： （1）甩水洗滌法：三次，）甩水洗滌法：三次， 5ml （2）加壓噴射氣水洗滌法）加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）（質(zhì)量高） 氣氣-水水-氣氣-水水-氣（氣（4-8次），大次），大 安瓿安瓿 最后一遍：濾過(guò)的注射用水最后一遍：濾過(guò)的注射用水 （二）安瓿的洗滌（二）安瓿的洗滌 洗滌方法：洗滌方法： （3）超聲洗滌）超聲洗滌 （4）潔凈空氣吹洗法）潔凈空氣吹洗法 （5）密封安瓿）密封安瓿 2. 2. 安瓿的干燥、滅菌安瓿的干燥、滅

25、菌 干燥：干燥：120-140 C 滅菌：滅菌：180 C干熱滅菌干熱滅菌90分鐘分鐘 （無(wú)菌操作、低溫滅菌的安瓿）（無(wú)菌操作、低溫滅菌的安瓿） 遠(yuǎn)紅外隧道式干熱滅菌：遠(yuǎn)紅外隧道式干熱滅菌：250-350 C 24小時(shí)內(nèi)使用小時(shí)內(nèi)使用 三、注射劑的配制三、注射劑的配制 （一）原料的質(zhì)量要求、投料計(jì)算（一）原料的質(zhì)量要求、投料計(jì)算 符合藥典：符合藥典：注射注射原料標(biāo)準(zhǔn)原料標(biāo)準(zhǔn) 小樣試制小樣試制 投料：兩人核對(duì)投料：兩人核對(duì) 結(jié)晶水，含量下降，結(jié)晶水，含量下降， （二）配制用具的選擇、處理（二）配制用具的選擇、處理 q大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時(shí)應(yīng)裝配輕便 式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通 冷水

26、冷卻。 q可用不銹鋼配液缸，搪瓷桶等容器。 q調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔 液處理洗凈。 q臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。 每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃 容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放 置，以免長(zhǎng)菌，用時(shí)再依法洗凈。 （三）配制方法（三）配制方法 q稀配法：將原料加入所需的溶劑中 一次配成所需的濃度，原料質(zhì)量好的可用此法。 q濃配法：全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃 溶液，加熱過(guò)濾，必要時(shí)也可冷藏后再濾過(guò)， 然后稀釋至所需濃度，溶解度小的雜質(zhì)在濃配 時(shí)可以濾過(guò)除去。 q 配制所用注射用水其貯存時(shí)間不得超過(guò)12小 時(shí)。 四、注射劑的濾過(guò)四、注射劑的濾過(guò) （一）濾器

27、的種類、選擇（一）濾器的種類、選擇 垂熔玻璃濾器、沙濾棒、微孔濾膜垂熔玻璃濾器、沙濾棒、微孔濾膜 器、板框壓濾器、器、板框壓濾器、 垂熔玻璃濾器：垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響藥液的pH， 易清洗，但價(jià)格高，易破。3號(hào)濾器用于常壓、 4號(hào)用于減壓或加壓，6號(hào)用于無(wú)菌濾過(guò)。 沙濾棒：沙濾棒：價(jià)廉易得，但易脫砂，對(duì)藥液的吸附 性強(qiáng)，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的初濾。注射 劑生產(chǎn)中常用中號(hào)（500300ml/min） 板框式壓濾機(jī)：板框式壓濾機(jī)：面積大，截留量多，可用于粘 性大、濾餅可壓縮的各種物料的過(guò)濾，特別適 用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多 用于預(yù)濾，缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。 微孔

28、濾膜 q微孔濾膜：醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與 硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔濾膜等。 q微孔濾膜的性能測(cè)定：測(cè)定孔徑大小，孔徑分布、 流速等。 q氣泡點(diǎn)測(cè)試法：每種濾膜都有特定的氣泡點(diǎn)，它是 濾膜孔隙度額定值的函數(shù)，是推動(dòng)空氣通過(guò)被液體 飽和的膜濾器所需的壓力。在未達(dá)此壓力以前，濾 孔仍滯留著液體，當(dāng)壓力不斷增加達(dá)到克服濾膜上 較大孔中液體的表面張力時(shí)，則濾液就從孔中排出， 使氣泡出來(lái)，這個(gè)壓力值就是氣泡點(diǎn)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè) 定氣泡點(diǎn)，可以算出薄膜孔徑的大小。 微孔濾膜 q流速的測(cè)定：常在一定壓力下，以一定面 積的濾膜濾過(guò)一定體積的水求得。 q此外對(duì)于用于除菌濾過(guò)的濾膜，還應(yīng)測(cè)定 其截

29、留細(xì)菌的能力。 微孔濾膜 q微孔濾膜的物理化學(xué)性質(zhì)： q纖維素混合酯濾膜(商品名叫MF-Millipore)在干 熱125以下在空氣中是穩(wěn)定的，在125以上 就逐漸分解，故在121熱壓滅菌，濾膜不受 影響。 q聚四氟乙烯膜在260的高溫，也不受影響。 q纖維素酯濾膜適用于藥物的水溶液、稀酸和稀 堿、脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔锘蚍菢O性液體。 它不適用于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液， 也不適用于強(qiáng)酸和強(qiáng)堿。 q聚四氟乙烯濾膜，強(qiáng)酸強(qiáng)堿及各種有機(jī)溶劑對(duì) 它均無(wú)影響。 （二）注射液的濾過(guò)（二）注射液的濾過(guò) 1、濾過(guò)裝置、濾過(guò)裝置 （1）高位靜壓濾過(guò)：質(zhì)量好、慢）高位靜壓濾過(guò)：質(zhì)量好、慢 （2）減壓濾過(guò)

30、）減壓濾過(guò) （3）加壓濾過(guò)）加壓濾過(guò) （二）注射液的濾過(guò)（二）注射液的濾過(guò) （2）減壓濾過(guò)）減壓濾過(guò) 設(shè)備簡(jiǎn)單設(shè)備簡(jiǎn)單 壓力不穩(wěn)，濾層壓力不穩(wěn)，濾層 松動(dòng)，影響質(zhì)量松動(dòng)，影響質(zhì)量 3）加壓濾過(guò)）加壓濾過(guò) 設(shè)備復(fù)雜設(shè)備復(fù)雜 壓力穩(wěn)，質(zhì)量好，壓力穩(wěn)，質(zhì)量好， 產(chǎn)量高產(chǎn)量高 正壓正壓-無(wú)菌濾過(guò)無(wú)菌濾過(guò) 五、注射液的灌封五、注射液的灌封 1、灌注藥液、灌注藥液 劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶 增加裝量：藥典增加裝量：藥典2ml-2.15ml 試灌試灌 2、封口、封口 100級(jí)，灌立即封級(jí)，灌立即封-減少污染減少污染 直立旋轉(zhuǎn)拉絲式封口直立旋轉(zhuǎn)拉絲式封口 不漏氣、頸端圓整光滑、不漏氣、頸端圓整

31、光滑、 無(wú)焦頭、尖頭、鼓泡無(wú)焦頭、尖頭、鼓泡 五、注射液的灌封五、注射液的灌封 3 通氣問(wèn)題通氣問(wèn)題 N2 CO2：不適合堿性藥物，易爆：不適合堿性藥物，易爆 通氣通氣-灌藥灌藥-通氣通氣 4、注射液生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化、注射液生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化 潔凈度高，減少污染潔凈度高，減少污染 六、注射液的滅菌、檢漏六、注射液的滅菌、檢漏 （一）注射劑的滅菌（一）注射劑的滅菌 主要為：主要為：濕熱滅菌法濕熱滅菌法 滅菌效果滅菌效果-藥物穩(wěn)定性藥物穩(wěn)定性 F0 8 批號(hào)、色澤、品種不同，批號(hào)、色澤、品種不同， 不能一起滅菌不能一起滅菌 配制配制-滅菌滅菌 12h 六、注射液的滅菌、檢漏六、注射液的滅菌、檢漏 （二）檢漏（二

32、）檢漏 污染、泄漏污染、泄漏 抽真空抽真空-顏料溶液顏料溶液 七、注射液的質(zhì)量檢查七、注射液的質(zhì)量檢查 （一）澄明度（一）澄明度 白點(diǎn)、纖維、玻璃屑白點(diǎn)、纖維、玻璃屑 （二）熱原（二）熱原 1、家兔法：與人一致、家兔法：與人一致對(duì)熱原的反應(yīng)對(duì)熱原的反應(yīng) 2、鱟試驗(yàn)法：、鱟試驗(yàn)法： 變形細(xì)胞溶解物變形細(xì)胞溶解物+內(nèi)毒素內(nèi)毒素-凝聚反應(yīng)凝聚反應(yīng) 操作簡(jiǎn)單、靈敏度高操作簡(jiǎn)單、靈敏度高（10倍）倍） 特殊藥物特殊藥物（放射性、腫瘤抑制劑）（放射性、腫瘤抑制劑） 七、注射液的質(zhì)量檢查七、注射液的質(zhì)量檢查 （三）無(wú)菌檢查（三）無(wú)菌檢查 （四）降壓物質(zhì)的檢查（四）降壓物質(zhì)的檢查: 以貓為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。 （五）其

33、它檢查（五）其它檢查 八、注射液的印字、包裝八、注射液的印字、包裝 九、注射劑的舉例九、注射劑的舉例 八、注射劑的舉例 ( 一 ) 鹽 酸 普 魯 卡 因 注 射 液 ( p r o c a i n e hydrochloride injection) 處方 鹽酸普魯卡因 5.0g 20.0g 氯化鈉 8.0g 4.0g 0.1 mol/L鹽酸 適量 適量 注射用水加到 1000ml 1000ml 制法 取注射用水約800ml，加入氯化 鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之 溶解，加入0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH， 再加水至足量，攪勻， 過(guò)濾分裝于中性玻璃容器中， 用流通蒸氣10030分鐘

34、滅菌，瓶裝者 可適當(dāng)延長(zhǎng)滅菌時(shí)間(10045分鐘)。 作用與用途 本品為局部麻醉藥，用 于封閉療法、浸潤(rùn)麻醉和傳導(dǎo)麻醉。 第五節(jié)第五節(jié) 輸液劑輸液劑 一、概述一、概述 定義：定義：靜脈滴注靜脈滴注輸入體內(nèi)的輸入體內(nèi)的大劑量大劑量 注射劑，注射劑， 50ml。 用量、給藥方式，不同用量、給藥方式，不同 質(zhì)量要求、生產(chǎn)工藝質(zhì)量要求、生產(chǎn)工藝，不同，不同 一、概述一、概述 （一）輸液的種類（一）輸液的種類 1、電解質(zhì)輸液劑、電解質(zhì)輸液劑 2、營(yíng)養(yǎng)輸液劑、營(yíng)養(yǎng)輸液劑 3、膠體輸液劑、膠體輸液劑 一、概述一、概述 （二）輸液的質(zhì)量要求（二）輸液的質(zhì)量要求 1、無(wú)菌、無(wú)菌 2、無(wú)熱原、無(wú)熱原 3、澄明度、

35、澄明度 4、等滲、偏高滲、等滲、偏高滲 5、不加抑菌劑、不加抑菌劑 二、輸液的生產(chǎn)工藝二、輸液的生產(chǎn)工藝 （一）輸液劑生產(chǎn)工藝流程（一）輸液劑生產(chǎn)工藝流程 配液配液-濾過(guò)濾過(guò)-灌封灌封-滅菌滅菌-質(zhì)檢質(zhì)檢- -包裝包裝 （二）輸液劑包裝材料的質(zhì)量要求與（二）輸液劑包裝材料的質(zhì)量要求與 處理處理 玻璃瓶玻璃瓶-透明硬質(zhì)中性玻璃透明硬質(zhì)中性玻璃 塑料袋塑料袋-重量輕、不易破損重量輕、不易破損 水水洗：洗： 酸酸洗：舊瓶子洗：舊瓶子 堿堿洗：新洗：新 橡膠塞橡膠塞-質(zhì)量要求、清潔處理質(zhì)量要求、清潔處理 質(zhì)量要求：質(zhì)量要求： 混濁、白點(diǎn)、與藥液反應(yīng)、混濁、白點(diǎn)、與藥液反應(yīng)、 水水堿堿水水酸酸 水洗水洗

36、滅菌滅菌 隔離膜隔離膜-質(zhì)量要求、清潔處理質(zhì)量要求、清潔處理 滌綸膜滌綸膜 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 乙醇浸泡乙醇浸泡 水洗水洗 （三）輸液的配制（三）輸液的配制 與安瓿劑相似與安瓿劑相似 濃配法、加活性碳、不銹鋼夾層鍋濃配法、加活性碳、不銹鋼夾層鍋 （四）輸液的濾過(guò)（四）輸液的濾過(guò) 與安瓿劑相似與安瓿劑相似 加壓濾過(guò)加壓濾過(guò) （五）輸液的灌封（五）輸液的灌封 藥液灌注、藥液灌注、 加膜、加膜、 蓋橡膠塞、蓋橡膠塞、 軋鋁蓋軋鋁蓋 （六）輸液的滅菌（六）輸液的滅菌 與安瓿劑相似與安瓿劑相似 配制配制-滅菌（滅菌（ 4h） F0 8分鐘，分鐘，12 防爆炸：防爆炸： （七）輸液的質(zhì)量檢查（七）輸液的質(zhì)量檢查 1、澄明