腫瘤內(nèi)科規(guī)范化治療原則與策略

1、主要內(nèi)容主要內(nèi)容 腫瘤綜合治療概念腫瘤綜合治療概念 內(nèi)科治療在腫瘤綜合治療中的地位內(nèi)科治療在腫瘤綜合治療中的地位 腫瘤內(nèi)科治療的基本原則、方法、策略腫瘤內(nèi)科治療的基本原則、方法、策略 抗腫瘤化療藥物抗腫瘤化療藥物 分子靶向治療分子靶向治療 腫瘤內(nèi)科支持治療腫瘤內(nèi)科支持治療 中華人民共和國衛(wèi)生部，2008-04-29 中國第三次全國死因調(diào)查主要情況中國第三次全國死因調(diào)查主要情況 腦血管病、惡性腫瘤是我國前兩位死亡原因，分別占死亡腦血管病、惡性腫瘤是我國前兩位死亡原因，分別占死亡 總數(shù)的總數(shù)的22.45%22.45%和和22.32% 22.32% 。 惡性腫瘤是城市首位死因（占城市死亡總數(shù)的惡性腫

2、瘤是城市首位死因（占城市死亡總數(shù)的25.0%25.0%），農(nóng)），農(nóng) 村為第二位死因（占村為第二位死因（占21.0%21.0%）。）。 過去過去3030年間，我國肺癌死亡率上升了年間，我國肺癌死亡率上升了465465 。 肺癌已代替肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因（占全部肺癌已代替肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因（占全部 惡性腫瘤死亡的惡性腫瘤死亡的22.7%22.7%）。）。 中華人民共和國衛(wèi)生部，2008-04-29 現(xiàn)現(xiàn) 狀狀 2000年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)超過年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)超過1000萬，死亡萬，死亡620萬，現(xiàn)患萬，現(xiàn)患 人數(shù)超過人數(shù)超過2200萬萬 男性高發(fā)癌癥依次為：肺癌、胃癌

3、、前列腺癌、及結(jié)直腸癌男性高發(fā)癌癥依次為：肺癌、胃癌、前列腺癌、及結(jié)直腸癌 女性高發(fā)癌癥依次為：乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌及肺癌女性高發(fā)癌癥依次為：乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌及肺癌 2020年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)將達(dá)年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)將達(dá)1500萬，死亡萬，死亡1000萬，患萬，患 病例數(shù)病例數(shù)3000萬萬 癌癥正在成為新世紀(jì)人類的第一殺手。癌癥正在成為新世紀(jì)人類的第一殺手。 現(xiàn)現(xiàn) 狀狀 我國我國70年代癌癥死亡年代癌癥死亡70萬，萬，90年代死亡年代死亡130萬，萬，20年間癌年間癌 癥調(diào)整死亡率上升癥調(diào)整死亡率上升12% 農(nóng)村地區(qū)癌癥調(diào)整死亡率的上升高于城市農(nóng)村地區(qū)癌癥調(diào)整死亡率的上升高于城市

4、 肺癌上升最為明顯，達(dá)一倍之多肺癌上升最為明顯，達(dá)一倍之多 2000年癌癥發(fā)病人數(shù)年癌癥發(fā)病人數(shù)180-200萬，占世界總數(shù)的萬，占世界總數(shù)的1/5 癌癥死亡人數(shù)癌癥死亡人數(shù)140-150萬，占世界總數(shù)的萬，占世界總數(shù)的1/4 在城市居民中，癌癥已占死因的首位。在城市居民中，癌癥已占死因的首位。 我國居民每死亡我國居民每死亡5 人，即有人，即有1人死于癌癥人死于癌癥 明確治療目標(biāo)明確治療目標(biāo) l患者的期望 l醫(yī)務(wù)人員的期望 熟悉所治療的各類腫瘤的自然病程及生物學(xué)特性 熟悉每一種有效的抗癌治療方法的理論與實踐 充分認(rèn)識腫瘤患者治療的倫理學(xué)理論 熟悉抗腫瘤藥物理論與臨床應(yīng)用方法 關(guān)注腫瘤治療中的特

5、殊問題 了解病人個體情況，如一般情況、社會狀況和腫瘤分期、合并癥 抗癌治療方法的選擇抗癌治療方法的選擇 l手術(shù) l放療 l化療 l生物靶向治療 l綜合治療 傾向于綜合治療 選擇兩種或兩種以上的方法，序貫或同時治療 需要腫瘤外科、放療科、腫瘤內(nèi)科等多學(xué)科密切配合 提供最好的治療計劃，達(dá)最大獲益 “根據(jù)病人的機(jī)體狀況，腫瘤的病理類型、侵犯根據(jù)病人的機(jī)體狀況，腫瘤的病理類型、侵犯 范圍（病期）和發(fā)展趨向，有計劃范圍（病期）和發(fā)展趨向，有計劃、合理地應(yīng)用、合理地應(yīng)用 現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率。現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率?！?惡性腫瘤綜合治療：惡性腫瘤綜合治療： 綜合治療的

6、進(jìn)步與生存期的改善綜合治療的進(jìn)步與生存期的改善 腫瘤綜合治療與內(nèi)科治療的關(guān)系腫瘤綜合治療與內(nèi)科治療的關(guān)系 l內(nèi)科治療首先應(yīng)遵循整個綜合治療的計劃，有計劃地、合理地在特定的階段進(jìn)行。 l內(nèi)科治療著眼于全身，通過藥物治療最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞和增進(jìn)機(jī)體的免疫功能。 l醫(yī)生的任務(wù)是如何掌握和安排各種有效的治療手段，提高療效、治愈更多病人。 腫瘤內(nèi)科治療腫瘤內(nèi)科治療 細(xì)胞毒藥物治療細(xì)胞毒藥物治療 內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療 生物靶向治療生物靶向治療 免疫治療免疫治療 支持治療支持治療 范疇范疇作用作用 根治治療根治治療 姑息治療姑息治療 輔助治療輔助治療 新輔助治療新輔助治療 增強(qiáng)放療敏感性增強(qiáng)放療敏感性

7、化療在綜合治療中的應(yīng)用化療在綜合治療中的應(yīng)用 輔助治療輔助治療 新輔助治療新輔助治療 根治性化療根治性化療 姑息性化療姑息性化療 放化療同時進(jìn)行放化療同時進(jìn)行 生物化療生物化療 化療化療+ +靶向治療靶向治療 腫瘤內(nèi)科治療的水平腫瘤內(nèi)科治療的水平 1.1.可根治的腫瘤（治愈率可根治的腫瘤（治愈率30%） 3.3.姑息療效姑息療效 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 腎癌 睪丸生殖細(xì)胞腫瘤 黑色素瘤 霍奇金病 子宮內(nèi)膜癌 Burkitt淋巴瘤 前列腺癌 大細(xì)胞淋巴瘤 慢性白血病 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病 多發(fā)性骨髓瘤 兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤 頭頸部癌 Wilms瘤 胃腸道癌 2.少數(shù)病人可能根治的腫瘤（治愈率少數(shù)病人可能根治

8、的腫瘤（治愈率0.5, 0.71 ) 對化療敏感 ( 0.5 ) 化療效果差 常用的細(xì)胞周期非特異性藥物常用的細(xì)胞周期非特異性藥物 烷化劑烷化劑 CTX IFO HN2 MEL CLB BUS M25 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 ADM EPI THP-ADM MMC ACD 亞硝脲類亞硝脲類 BCNU CCNU Me-CCNU ACNU 雜類雜類 DTIC PCB DDP CBP L-OHP 常用的細(xì)胞周期特異性藥物常用的細(xì)胞周期特異性藥物 S S期特異性藥物期特異性藥物 Ara-C 5-FU FT-207 UFT MTX 6-MP 6-TG GEM Xeloda HU PDM HTPT TP

9、T CPT-11 VP-16 VM26 Alimta MM期特異性藥物期特異性藥物 VCR VLB VDS NVB Taxol Taxotere G G1 1期特異性藥物期特異性藥物 L-ASP 腎上腺皮質(zhì)類固醇 G G2 2期特異性藥物期特異性藥物 BLM PYM 細(xì)胞毒藥物缺乏選擇性細(xì)胞毒藥物缺乏選擇性 骨髓抑制：粒細(xì)胞缺乏，感染 血小板減少，出血 免疫抑制：感染 粘膜上皮損傷：口腔炎，胃腸炎，惡心/嘔吐， 腹瀉，便血 脫發(fā) 器官毒性器官毒性 ADR：心臟毒性 BLM：肺纖維化 DDP：腎毒性 L-OHP、VCR、PTX：神經(jīng)毒性 BCNU：肝毒性 立即毒性立即毒性：惡心、嘔吐、局部刺激、

10、皮膚紅斑、 皮疹、過敏反應(yīng)、發(fā)熱、體位性低血壓 腹痛、腹瀉 近期毒性：近期毒性：骨髓抑制、 肝損傷、腎損傷、 心臟毒性、肺纖維化、 粘膜炎、口炎、皮膚色素沉著、脫發(fā)、 藥物性膀胱炎、 中樞及耳、周圍神經(jīng)毒性、 器官特異性：器官特異性： 心(心律失常、心衰)， 肺(呼吸功能障礙、纖維化) ， 肝(肝功衰竭)， 腎(腎功表衰竭)， 神經(jīng)病變， 性腺(不育癥、乳房女性化) 全身性：全身性： 免疫功能障礙 致畸 腫瘤(包括白血病) 細(xì)胞毒藥物限制劑量的毒性細(xì)胞毒藥物限制劑量的毒性 Drug Side-effect most frequently Other side effects causing d

11、ose modification ADM Myelosuppression Cardiac toxicity (E-ADM) Nausea and vomiting MTX Myelosuppression VCR Neuropathy VLB Myelosuppression Neuropathy CTX Myelosuppression Urothelial damage IFO Myelosuppression Encephalopathy Urothelial damage VP-16 Myelosuppression Nausea and vomiting Hypotension D

12、DP Nephropathy Neuropathy Nausea and vomiting MTX Mucositis Renal failure Myelosuppression Nitrosoureas Myelosuppression Nausea and vomiting 化療敏感腫瘤 綜合治療的重要組成部分 不敏感腫瘤局部用藥可提高療效 實體瘤術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者 癌性積液、腔內(nèi)化療 姑息治療、減輕癥狀 單藥有效，優(yōu)先考慮可致CR的藥物 不同的作用機(jī)制，有增效或協(xié)同作用 不同的劑量限制性毒性，聯(lián)合時可全量或幾乎全量 應(yīng)使用藥物最合適的劑量和方案 給藥間期及無治療期盡可能短至敏感

13、組織的恢復(fù) 不同的耐藥模式，最小的交叉耐藥 選擇有生物化學(xué)和藥理學(xué)理論依據(jù)的聯(lián)合用藥方案 對現(xiàn)有的比較理想的雙藥化療方案,若要通過加用第三、四和五 種藥物以提高療效，應(yīng)該慎重 不能耐受毒性反應(yīng) 抗癌效果未增加甚至降低 聯(lián)合新藥時，必須仔細(xì)考慮，嚴(yán)格遵照聯(lián)合化療原則，進(jìn)行臨 床對照試驗比較新方案與標(biāo)準(zhǔn)方案的有效性 一般情況差、惡液質(zhì)、年老體弱者 造血功能低下、骨髓轉(zhuǎn)移 肝腎功能異常 嚴(yán)重心血管、肺動能障礙，腎上腺皮質(zhì)功能不全 多程化療、大面積放療后 嚴(yán)重感染、嚴(yán)重并發(fā)癥 感染 出血 穿孔 尿酸結(jié)晶 口服 肌肉注射 靜脈注射 腔內(nèi)注射 動脈插管 腫瘤內(nèi)注射 局部外敷 確診 明確化療的目的 制定化療

14、方案 停藥指征 觀察指標(biāo)、評價近期療效 采取相應(yīng)預(yù)防藥物毒性措施 監(jiān)測血象、肝、腎功能變化 隨訪評價遠(yuǎn)期療效 可見的病灶完全消失，超過一個月?？梢姷牟≡钔耆?，超過一個月。 腫塊縮小腫塊縮小50%以上，時間不少于以上，時間不少于4周。周。 腫塊縮小不及腫塊縮小不及50%，或增大未超過，或增大未超過25%. 一個或多個病灶增大一個或多個病灶增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。以上或出現(xiàn)新病灶。 Survival -1-and 2-year survival rates -median survival Response rate Time to progression Biologic markers

15、 Toxicity of life ( symptom palliation or clinical beneffit ) Cost 近期療效：CR PR MR SD PD RR RT MRT 遠(yuǎn)期療效：ST MST TTP MTTP RFT MRFT PFT MPFT 1.有效率 CR+PR 2.控制率 CR+PR+SD 3.臨床獲益率 CR+PR+ SD6月 4.臨床獲益時間 5.病變進(jìn)展時間 TTP 6.治療失敗時間 TTF TTP與TTF 病變進(jìn)展日期（病變進(jìn)展日期（TTPTTP） 治療失敗日期（治療失敗日期（TTFTTF） 開始日期：從治療開始開始日期：從治療開始 結(jié)束日期：結(jié)束日期

16、： 1. 1.到病變進(jìn)展日期為止到病變進(jìn)展日期為止 2. 2.到死亡日期為止到死亡日期為止 3. 3.到停止治療日期為止到停止治療日期為止 因病變惡化因病變惡化 因任何原因，停止治因任何原因，停止治 停止治療日期停止治療日期 療日期療日期 (1) (1)藥物反應(yīng)藥物反應(yīng) (2) (2)拒治拒治 （惡化可（惡化可 PD) (3)PD) (3)失訪失訪 (4) (4)醫(yī)囑不當(dāng)醫(yī)囑不當(dāng) 抗癌藥物的停藥指征 1.1.病變進(jìn)展（病變進(jìn)展（TTPTTP） 2.2.反應(yīng)太大（反應(yīng)太大（TTFTTF） 3.3.無錢支付（無錢支付（TTFTTF） 其余都屬不合理停藥其余都屬不合理停藥 針對腫瘤發(fā)生發(fā)展細(xì)胞信號傳

17、導(dǎo)通道和其他生物學(xué)途徑 作用靶點:細(xì)胞表面受體、信號傳導(dǎo)中的重要酶或蛋白質(zhì)。 靶點包括腫瘤分化、周期、凋亡、浸潤、轉(zhuǎn)移等過程中， 從DNA/酶水平的任何分子。 單克隆抗體、抑制酶、蛋白活性小分子、抗血管生成抑 制劑、信號傳導(dǎo)抑制劑、誘導(dǎo)凋亡等。 靶點與靶向藥物靶點與靶向藥物 VEGF and Angiogenesis Somatic mutation Small avascular tumor Tumor secretion of angiogenic factors stimulates angiogenesis Rapid tumor growth, invasion and metast

18、asis Angiogenic inhibitors may reverse this vascularization Carmeliet and Jain. Nature. 2000;407:249. 貝伐單抗是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體。 貝伐單抗特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及 KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新 生的作用，從而阻斷對腫瘤生長至關(guān)重要的血液、氧氣和其他生長必需 的營養(yǎng)供應(yīng)，使之無法在體內(nèi)生長和散播轉(zhuǎn)移，令化療能夠在腫瘤中有 效發(fā)揮作用,進(jìn)而延緩腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。 Avastin是代

19、表性藥物，主要用于治療大腸癌，對于治療卵巢癌有較好的 前景。 沙利度胺（恩度）：有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用，作用機(jī)制通過抑制 VEGF、TNF-a、IL-6等因子發(fā)揮作用，不增加化療毒性，用于黑色素瘤 等。 培美曲塞（力比泰）：力比泰屬于抗代謝類抗腫瘤化療藥物,具有獨特 的多靶點作用機(jī)制,可同時抑制3個葉酸依賴性酶:胸苷酸合成酶(TS)、二 氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT),從 而抑制DNA、RNA的合成。用于腹膜間皮瘤及肺癌等。 DNA Histone Proteins (core) H2A,H2B, H3 & H4 Histone Tails are

20、chemically modified by many types of enzymes Nucleosome 組蛋白去乙?；敢种苿┳饔脵C(jī)制組蛋白去乙?；敢种苿┳饔脵C(jī)制 DNA methylation 腫瘤患者的對癥支持治療腫瘤患者的對癥支持治療 腫瘤化療的不良反應(yīng)腫瘤化療的不良反應(yīng) 感染感染 凝血異常與輸血療法凝血異常與輸血療法 腫瘤危急癥處理腫瘤危急癥處理 惡性胸腔、腹腔等積液惡性胸腔、腹腔等積液 中樞系統(tǒng)侵犯中樞系統(tǒng)侵犯 腫瘤疼痛治療腫瘤疼痛治療 腫瘤患者心理問題腫瘤患者心理問題 腫瘤內(nèi)科支持治療腫瘤內(nèi)科支持治療 改善一般營養(yǎng)狀況改善一般營養(yǎng)狀況 增強(qiáng)機(jī)體抗病能力增強(qiáng)機(jī)體抗病能力 預(yù)

21、防感染及骨髓抑制預(yù)防感染及骨髓抑制 止痛治療止痛治療 雙膦酸鹽類藥物治療骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽類藥物治療骨轉(zhuǎn)移 抗癌化療藥物的不良反應(yīng)抗癌化療藥物的不良反應(yīng) 腫瘤支持治療的進(jìn)展腫瘤支持治療的進(jìn)展 有效的止吐藥物的出現(xiàn)有效的止吐藥物的出現(xiàn) 粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用 化療不良反應(yīng)的結(jié)果化療不良反應(yīng)的結(jié)果 患者個體化治療 一般狀況查體生化檢查臟器結(jié)構(gòu)功能合并疾病 能否化療好處或利弊 何種化療 化療毒副作用 預(yù)防與治療措施 結(jié)合循證醫(yī)學(xué)的個體化治療 合理選擇化療方案 預(yù)期毒性化療實際毒性 調(diào)整化療藥物輔助用藥治療 化療藥物劑量調(diào)整?；熁蚋鼡Q方案 進(jìn)一步處理 造血生長因子( HGF)

22、是細(xì)胞因子中的一大類， 可以在體內(nèi)、外刺激造血干/祖細(xì)胞增殖、分化、 成熟和釋放。 生物醫(yī)學(xué)工程研制和開發(fā)： 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF ) 粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) 白細(xì)胞介素11（IL-11） 促血小板生成素(TPO) 促紅細(xì)胞生成素(EPO) 造血細(xì)胞集落刺激因子（造血細(xì)胞集落刺激因子（CSFs） v v vv vv vv vv vv vv 自己復(fù)制因子自己復(fù)制因子 IL-3 GM-CSF IL-6 IL-11 G-CSF HSC CFU CFU Blast GEMM Stroma cell SCF IL-3 EPO 多能性多能性 多能性多能性 寡能性寡能性 單能性單能

23、性 成熟細(xì)胞成熟細(xì)胞 造血干細(xì)胞造血干細(xì)胞 造血前驅(qū)干細(xì)胞造血前驅(qū)干細(xì)胞 造血前驅(qū)干細(xì)胞造血前驅(qū)干細(xì)胞 造血前驅(qū)干細(xì)胞造血前驅(qū)干細(xì)胞 BFU EPO CFU-E EPO 紅細(xì)胞紅細(xì)胞 粒細(xì)胞粒細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 嗜酸細(xì)胞嗜酸細(xì)胞 嗜鹼細(xì)胞嗜鹼細(xì)胞 血小板血小板 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 CFU-G CFU-M CFU-EO G-CSF M-CSF GM-CSF IL-5 GM-CSF IL-3 IL-3 TPO (IL-6/sIL-6R) SCF (IL-4) (IL-7) IL-4 IL-5 IL-6 IL-1 IL-2 Thymus CFU Baso C

24、FU Meg CFU Mast ProBProB ProT ProT 壽命（生存期） 每天需補充量（新生成）量 紅細(xì)胞 120天 5104/ml 血 血小板 710天 2104/ml 血 粒細(xì)胞 612小時 2104/ml血 淋巴細(xì)胞 B細(xì)胞壽命短； T細(xì)胞一種活數(shù)天， 少 另一種數(shù)月、數(shù)年 血細(xì)胞壽命血細(xì)胞壽命 造血生長因子及其作用的造血靶細(xì)胞造血生長因子及其作用的造血靶細(xì)胞 造血生長因子 作用的靶細(xì)胞 GM-CSF HPP-CFC, Mix-CFC, GM-CFC, BFU-E, Eos-CFC, Meg-CFC G-CSF HPP-CFC, Mix-CFC, GM-CFC Erythro

25、poietin BFU-E, CFU-E IL-11 GM-CFC, BFU-E,Meg-CFC Thrombopoietin Meg-CFE, BFU-E CSFS生物學(xué)功能及藥理作用生物學(xué)功能及藥理作用 造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子 作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞表面 受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化 終未細(xì)胞功能活化 G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中 性粒細(xì)胞的減少 G-CSF、GM-CSF臨床臨床 Filgrastim惠爾血惠爾血rhG-CSF Lenograstim格拉諾賽特格拉諾賽特rhG-CSFrhG-CSF 瑞白、吉粒芬、粒生素等多種國產(chǎn)瑞白

26、、吉粒芬、粒生素等多種國產(chǎn)rhG-CSF rhGM-CSF(Sargramostim, Leukine) rhGM-CSF(Molgramostim, Leucomax) 生白能生白能 G-CSF、GM-CSF作用作用 特異性的作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞 (CFU-GM)促進(jìn)其增殖分化，增加中性粒細(xì) 胞的數(shù)量 作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向 外周釋放 增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的游走、吞噬和殺菌功能 GM-CSF還有增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬能力 成熟的中性粒細(xì)胞 GRAN (重組人粒細(xì)胞 集落刺激因子) 潛在的激發(fā)中性粒 細(xì)胞的功能 中性粒 細(xì)胞 促進(jìn)骨髓粒細(xì)胞 釋放至周圍血液 促進(jìn)分化增殖 粒

27、-巨噬細(xì)胞系祖細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 骨髓母細(xì)胞 rhGM-CSF可以明顯減輕化療過程中自細(xì)胞和中性粒細(xì)胞下降的程度， 降低其發(fā)生率， 縮短白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞隆至正常以下的持續(xù)時問，但rhGM-CSF對血小板的變化影響 不大。RhGM-CSF對化療后中性粒細(xì)胞增加的刺激作用呈單峰曲線， 沒有見到rhG- CSF作用時中性粒細(xì)胞增加出現(xiàn)的雙峰曲線，這可能與rhGM-CSF對不同分化程度的粒 系造血細(xì)胞均具刺激作用有關(guān)。 1. 骨髓移植時促進(jìn)中性粒細(xì)胞數(shù)增加骨髓移植時促進(jìn)中性粒細(xì)胞數(shù)增加 2. 癌癥化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥：癌癥化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥： 急性白血病、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、胚胎細(xì)胞

28、瘤急性白血病、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、胚胎細(xì)胞瘤( (睪睪 丸腫瘤、卵巢腫瘤等）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、兒童腫瘤、及丸腫瘤、卵巢腫瘤等）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、兒童腫瘤、及 其它腫瘤其它腫瘤 3. 影響人類免疫缺陷病毒（影響人類免疫缺陷病毒（HIV）感染癥治療的中性粒細(xì)）感染癥治療的中性粒細(xì) 胞減少癥胞減少癥 4. 骨髓異常增生綜合癥伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥骨髓異常增生綜合癥伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥 5. 再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥 6. 先天性、特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥先天性、特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥 G-CSF適應(yīng)癥適應(yīng)癥 降低化療/放療的毒性 對化療/放療的保護(hù)作用

29、 提高化療劑量強(qiáng)度 化療前促進(jìn)骨髓母細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期 造血干細(xì)胞移植 促進(jìn)急、慢性髓性白血病及骨髓發(fā)育不 良癥候群的細(xì)胞分化 增強(qiáng)抗菌素的活性 G-CSF之潛在適應(yīng)癥之潛在適應(yīng)癥 CSF的劑量和用法的劑量和用法 1. 中性粒細(xì)胞減少癥： G-CSF推薦劑量為2-5 g/kg /d GM-CSF 250g/m2/d 2. 外周血干細(xì)胞動員： G-CSF推薦10 g/kg/d 3. 給藥方式： 皮下注射、靜脈注射 建議皮下注射 應(yīng)用應(yīng)用G-CSFG-CSF時機(jī)和時間時機(jī)和時間 1. 常規(guī)化療： 化療后2472小時開始使用，直到粒 細(xì)胞降至最低點后回升10,000/L時停 藥。亦可據(jù)經(jīng)費和方便性調(diào)整

30、。 2. 干細(xì)胞移植： 外周血干細(xì)胞回輸后5天內(nèi)開始應(yīng)用。 PEG-G-CSFPEG-G-CSF rhG-CSFrhG-CSF與與rhGM-CSFrhGM-CSF G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-CSF不良反應(yīng)不良反應(yīng) 骨痛 發(fā)生率1539%，與劑量相關(guān)。 發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹、注 射局部疼痛。 罕見副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水 腫、過敏、毛細(xì)血管滲漏綜合癥、呼吸 困難。 G-CSF副作用 類白血病反應(yīng)及白血病 臨床使用G-CSF后，可出現(xiàn)2次白細(xì)胞升高， 第一次是動員已成熟的白細(xì)胞，8-10天后再次升高， 為刺激骨髓內(nèi)祖細(xì)胞的結(jié)果，此時個別患者表現(xiàn)類 白血病反應(yīng)，骨髓增殖

31、程度明顯增加，外周血出現(xiàn) 幼稚細(xì)胞，骨髓中原始細(xì)胞數(shù)增加。但在停藥觀察 2周后，外周血和骨髓象均恢復(fù)，無白血病表現(xiàn)。 應(yīng)用于急性白血病治療時，應(yīng)警惕原有白血病 的惡化。 G-CSFG-CSF副作用副作用 急性肺損傷 大劑量G-CSF可導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏綜合征。長 期應(yīng)用需警惕嗜酸性細(xì)胞增高導(dǎo)致的心肺損害 盡管G-CSF對肺的毒性極少見，但有報道，在 異基因造血干細(xì)胞供者，使用G-CSF 4天后，出現(xiàn) 肺部損傷，其癥狀主要包括咳嗽、呼吸困難、間質(zhì) 型或肺泡型肺水腫，少數(shù)病例出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜 合癥。 呼喚有效安全的治療方法 大劑量化 療 及其他原 因 血小板減少 出血、死 亡 輸注血小板 傳 統(tǒng)

32、方 法 降低化療劑量 推遲治療時間 增加感染 血源性疾 病的機(jī)會 產(chǎn)生抗血 小板抗體 增加癌細(xì) 胞生長或 擴(kuò)散 促血小板生成素促血小板生成素(TPO)(TPO) 生物學(xué)功能： 刺激巨核細(xì)胞增殖與分化 激活血小板的聚集、粘附的功能 與其他造血生長因子，如SF,II-3等有協(xié)同作用，刺 激其他造血祖細(xì)胞的生長。 TPO作用機(jī)理 巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞 和血小板表和血小板表 達(dá)達(dá)TPOTPO受體受體 巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞 和血小板調(diào)和血小板調(diào) 節(jié)血漿節(jié)血漿TPO TPO 濃度濃度 血漿血漿TPOTPO 濃度與血小濃度與血小 板計數(shù)成反板計數(shù)成反 比比 與受體（與受體（Mpl）結(jié)合）結(jié)合 TPO的主要作用的主要

33、作用-調(diào)控血小板生成的各個階段調(diào)控血小板生成的各個階段 TPOPtatelet Meg akaryocyte Meg-Progenitor cell SCF TPO IL-3 EPO CFU-Meg CFU-GEMM 1 1、誘導(dǎo)誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向巨核造血干細(xì)胞向巨核 細(xì)胞分化；細(xì)胞分化； 2 2、刺激刺激巨核細(xì)胞增殖；巨核細(xì)胞增殖； 3 3、增加增加巨核細(xì)胞的胞漿底巨核細(xì)胞的胞漿底 物，最終形成碎片；物，最終形成碎片； 4 4、促進(jìn)促進(jìn)血小板的生成；血小板的生成； 5 5、釋放釋放功能性循環(huán)血小板。功能性循環(huán)血小板。 SCF IL-3 GM-CSF TPO TPO IL-11 EPO Flt3

34、 IL-1 SCF IL-3 GM-CSF IL-6 TPO 血小板生成素的臨床應(yīng)用血小板生成素的臨床應(yīng)用 ）治療和預(yù)防放、化療后血小板的減少： 特異性地升高化療后血小板計數(shù) 減輕化療后血小板減少的程度 縮短化療后血小板減少的天數(shù) 降低化療患者對血小板輸注的需求 ）應(yīng)用于造血干細(xì)胞的動員 4、白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素-11(IL-11)-11(IL-11) 生物學(xué)功能： 1）誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熱和分化，增大巨核細(xì)胞的體積 和倍體數(shù)，增加血小板產(chǎn)生的數(shù)量，但不影響血小板 的聚集功能。 2）能加強(qiáng)T細(xì)胞依賴一抗原特異的B細(xì)胞增殖 3）刺激紅系與巨核細(xì)胞系的祖細(xì)胞增殖 4）增加外周血血小板和中性粒細(xì)胞的數(shù)目

35、 5）增加各種造血祖細(xì)胞的數(shù)量，促使它們進(jìn)入細(xì)胞 周期 6）協(xié)同其他造血刺激因子如IL-3、IL-4、SCF、GM- CSF等促進(jìn)骨髓多能造血干、組細(xì)胞增殖 顆粒型 巨核細(xì)胞 干細(xì)胞 巨核 祖細(xì)胞 原巨 核細(xì)胞 幼巨 核細(xì)胞 血小板 血小板生成 型巨核細(xì)胞 增加血小板計數(shù)增加血小板計數(shù) 維持血小板功能維持血小板功能 血小板生成過程血小板生成過程 IL-11作用機(jī)理作用機(jī)理 直接刺激巨核祖細(xì)胞增殖分化直接刺激巨核祖細(xì)胞增殖分化 誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟分化誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟分化 改善造血微環(huán)境改善造血微環(huán)境 促進(jìn)血小板生成促進(jìn)血小板生成 IL-11IL-11與特異性的受體結(jié)合而發(fā)揮作用，其受體是一種多成分

36、復(fù)合物，存在與特異性的受體結(jié)合而發(fā)揮作用，其受體是一種多成分復(fù)合物，存在 于多種細(xì)胞的細(xì)胞膜上于多種細(xì)胞的細(xì)胞膜上 預(yù)防和治療放、化療后血小板減少 造血干細(xì)胞移植 造血功能障礙性血小板減少癥 劑量：2550g/kg/d 用藥時間：化療后624小時，皮下注射、 每曰1次，直到Pt最低點過后達(dá) 100000/mm3 Pt監(jiān)測：停藥后714天Pt仍可上升 治療性用藥治療性用藥 化療病人血小板計數(shù)在50-100109/L時，皮下注射12.5g/kg /天， 連用7天，或血小板計數(shù) 100 109/L時立即停藥。 化療病人血小板計數(shù)在 20-50109/L時，皮下注射 25 g/kg /天，連 用14天

37、，或或血小板計數(shù) 100 109/L時立即停藥。 預(yù)防性用藥預(yù)防性用藥 化療結(jié)束后24小時給藥12.5- 25g/kg /天，根據(jù)血小板計數(shù)確定給藥 天數(shù)。 水鈉潴留：周圍水腫、嚴(yán)重可有胸水、 腹水、心包積液，水鈉潴留可致血紅蛋 白、血色素不降 心血管：心率不齊、心動過速、房顫 注射局部：紅腫、疼痛 其它：乏力、皮疹、厭食、過敏 不同的細(xì)胞因子作用于不同的階段不同的細(xì)胞因子作用于不同的階段 比較比較 rHuTPOIL-11 作用部位作用部位 調(diào)控巨核細(xì)胞分化、成熟的全過調(diào)控巨核細(xì)胞分化、成熟的全過 程，并且促進(jìn)巨核細(xì)胞形成和釋程，并且促進(jìn)巨核細(xì)胞形成和釋 放血小板放血小板 僅作用于巨核細(xì)胞分化

38、的早期階僅作用于巨核細(xì)胞分化的早期階 段段 對紅系和粒系對紅系和粒系 的作用的作用 幾乎沒有影響幾乎沒有影響具有刺激作用具有刺激作用 表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)系統(tǒng) 中華倉鼠卵巢細(xì)胞，中華倉鼠卵巢細(xì)胞， 不含不含 內(nèi)毒素內(nèi)毒素 大腸桿菌，大腸桿菌， 易含內(nèi)毒素易含內(nèi)毒素 起效時間起效時間1周起效，周起效，2周達(dá)高峰周達(dá)高峰一般一般3周起效周起效 半衰期半衰期40小時小時6-7小時小時 使用劑量使用劑量1ug/Kg25ug/Kg IL-11（13-23% ） 發(fā)熱發(fā)熱 結(jié)膜充血結(jié)膜充血 肌肉關(guān)節(jié)痛肌肉關(guān)節(jié)痛 頭痛、感冒樣癥狀頭痛、感冒樣癥狀 外周水腫外周水腫 呼吸困難呼吸困難 偶有心率失常和暈厥偶有心率失常和

39、暈厥 rHuTPO （3.86%3.86%） 發(fā)熱發(fā)熱 （1.3%1.3%） 頭暈頭暈 （1.0%1.0%） 寒戰(zhàn)寒戰(zhàn) （0.6%0.6%） 乏力乏力 （0.6%0.6%） 關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛 （0.6%0.6%） 血壓升高（血壓升高（0.6%0.6%） 1、Oncology (Huntingt), 2000, 14(Suppl 8): 41-47 2、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報 2004 26（4）:437-41 比比 較較 探討更好地支持化療，以提高腫瘤治療效果的可行性探討更好地支持化療，以提高腫瘤治療效果的可行性 各種分子靶向藥物將以更快的速度進(jìn)入臨床研究及應(yīng)用各種分子靶向藥物將以更快的速度進(jìn)入臨床研究及應(yīng)用 循證化、規(guī)范化治療時代循證化、規(guī)范化治療時代 從分子水平認(rèn)識個體化治療的時代從分子水平認(rèn)識個體化治療的時代 將對腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的知識結(jié)構(gòu)和專業(yè)素質(zhì)提出新的挑戰(zhàn)將對腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的知識結(jié)構(gòu)