TSB模擬生產(chǎn)驗證方案(凍干粉針2號車間)

1、驗 證 文 件文件名稱tsb模擬灌裝驗證方案文件編號vp-3193-2009驗證類型工藝驗證制定人生產(chǎn)車間制定日期審核人制 造 部審核日期qc主任qa主管批準(zhǔn)人質(zhì)管部部長批準(zhǔn)日期目錄一、驗證對象1二、驗證目的1三、驗證組織機(jī)構(gòu)及人員安排1四、驗證時間安排2五、驗證內(nèi)容21.概述22.生產(chǎn)工藝流程43.驗證方法54.tsb驗證風(fēng)險評估和防范措施215.再驗證周期22六、評價及建議22一、驗證對象驗證對象為凍干粉針2號車間一樓生產(chǎn)線（10ml）tsb無菌模擬灌裝生產(chǎn)過程。二、驗證目的我車間一樓生產(chǎn)線新投入使用，為了證明在現(xiàn)有生產(chǎn)條件中凍干制劑灌裝過程所采用的方法和規(guī)程的防止微生物污染的水平均達(dá)到國

2、家gmp的要求，特進(jìn)行本次驗證。三、驗證組織機(jī)構(gòu)及人員安排1.組織職責(zé)1.1.質(zhì)量管理部（1）驗證文件的批準(zhǔn)。（2）總體上組織驗證工作的實施及各部門的協(xié)調(diào)，保證驗證工作有序的進(jìn)行。（3）現(xiàn)場監(jiān)督保證整個操作過程按照驗證計劃進(jìn)行。（4）負(fù)責(zé)驗證方案的審核，及操作過程中對驗證文件修訂的審核工作。（5）驗證文件的歸檔工作。（6）按照驗證方案要求對操作過程中的樣品抽樣檢測。（7）負(fù)責(zé)驗證前期準(zhǔn)備工作，例如生產(chǎn)環(huán)境設(shè)備設(shè)施狀況、驗證相關(guān)文件等情況的確認(rèn)工作。（8）涉及到的儀器儀表的校驗。1.2.制造部（1）負(fù)責(zé)對驗證文件的審核工作。（2）需要時與相關(guān)部門的協(xié)調(diào)工作。1.3.車間（1）負(fù)責(zé)對驗證文件的起草

3、工作。（2）組織生產(chǎn)人員按照驗證計劃進(jìn)行實施。（3）驗證方案起草人員現(xiàn)場對操作過程進(jìn)行指導(dǎo)。（4）驗證實施過程中資料和數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總。1.4.物資供應(yīng)部按照驗證物資采購計劃進(jìn)行物資采購2.組織結(jié)構(gòu)2.1.驗證領(lǐng)導(dǎo)小組部 門姓 名職 務(wù)驗證職務(wù)質(zhì)管部質(zhì)管部長驗證總負(fù)責(zé)人qa負(fù)責(zé)人驗證領(lǐng)導(dǎo)小組組員qa審核人qc負(fù)責(zé)人制造部制造部長技術(shù)主管設(shè)備主管供應(yīng)部供應(yīng)部長2.2.驗證實施小組部 門姓 名職 務(wù)驗證職務(wù)制造部車間主任驗證實施小組組長班 長驗證實施小組組員班 長班 長工藝員化驗員化驗員質(zhì)管部質(zhì)檢員質(zhì)檢員計量員四、驗證時間安排現(xiàn)于2009年 月 日開始進(jìn)行連續(xù)三批tsb模擬灌裝試驗，每臺凍干機(jī)的試驗批

4、量為8000瓶（四臺凍干機(jī)）。擬驗證時間：2009.7.252009.8.25五、驗證內(nèi)容1.概述凍干粉針劑2號一樓生產(chǎn)線，總面積約3500平方米，其中百級層流覆蓋面積約80平方米，萬級區(qū)面積約700平方米。車間于2008年由武漢設(shè)計院進(jìn)行設(shè)計，整體布局及人物流布置合理。車間內(nèi)部采用了國際先進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備，包括德國b+s洗瓶灌裝聯(lián)動線，意大利fedegari膠塞處理機(jī)，四臺德國steris fcm300d型凍干機(jī)，以及干熱、濕熱滅菌柜等，具有3600萬支/年的生產(chǎn)能力；此次四臺凍干機(jī)全部參與驗證，每臺凍干機(jī)驗證批量為8000瓶，總批量32000瓶；驗證時間為10小時的無菌灌裝過程。本方案實施前，車

5、間主要生產(chǎn)用設(shè)備、公用設(shè)施已進(jìn)行了驗證，此次驗證方案的實施將為今后一樓生產(chǎn)線凍干粉針劑生產(chǎn)提供可靠保障。 西林瓶鋁 蓋丁基膠塞胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基飲用水2.生產(chǎn)工藝流程 軋蓋培 養(yǎng)注射用水多效蒸餾過 濾電滲析反滲透預(yù)處理配 液稱 量隧道滅菌超聲水氣 滅 菌清 洗滅 菌冷 卻干 燥冷 卻干 燥冷 卻除菌過濾 灌裝半加塞一般區(qū)燈 檢凍干機(jī)中25保持2小時全壓塞、出柜100級10000級3.驗證方法3.1.廠房與設(shè)施及主要生產(chǎn)設(shè)備的驗證文件文件編號 標(biāo) 題 v-4245-2009 廠房驗證v-4289-2009 百級層流系統(tǒng)驗證v-4217-2009 純化水系統(tǒng)驗證v-4288-2009 臭氧消毒系

6、統(tǒng)驗證v-4219-2009 注射用水系統(tǒng)驗證v-4256-2009 300l 配制罐驗證v-4264-2009ffv8024灌裝機(jī)系統(tǒng)驗證v-4263-2009 dht40125隧道烘箱驗證v-4258-2009 fof5/1a膠塞機(jī)驗證v-4266-2009 fcm300d-1凍干機(jī)驗證v-4267-2009 fcm300d-2凍干機(jī)驗證v-4268-2009 fcm300d-3凍干機(jī)驗證v-4269-2009 fcm300d-4凍干機(jī)驗證v-4259-2009 xg1.gwa-1.0b濕熱滅菌柜驗證（33-01-04）v-4260-2009 xg1.gwa-1.0b濕熱滅菌柜驗證（33-

7、01-05）v-4261-2009 xg1.gwe-0.6濕熱滅菌柜驗證（33-01-10）v-4257-2009 cf1300干熱滅菌柜驗證生產(chǎn)用檢驗儀器:序號儀器名稱用途儀器編號合格期限1電子臺秤(原輔料稱量)原輔料稱量no:11271027262009.3.112010.3.102ph計（配制工段）配制液ph值調(diào)節(jié)no:12263370042008.11.42009.11.33ph計（車間化驗室）中間體檢測no:12263970062008.11.42009.11.34培養(yǎng)箱培養(yǎng)基培養(yǎng)no:5070112008.11.42009.11.3上述相關(guān)驗證為產(chǎn)品的工藝驗證、產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)提供了

8、可靠保證。3.2.相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程編 號名 稱3-20030-01配制崗位操作規(guī)程3-20031-01西林瓶清洗、滅菌崗位操作規(guī)程3-20032-01丁基膠塞處理崗位操作規(guī)程3-20033-01灌裝、半加塞崗位操作規(guī)程3-20034-01冷凍干燥崗位操作規(guī)程3-20035-01軋蓋崗位操作規(guī)程3-20038-01配制系統(tǒng)清潔、滅菌規(guī)程3-20039-01fau8000西林瓶清洗機(jī)/ dht40125滅菌隧道烘箱清潔消毒規(guī)程3-20040-01fof5/1a型全自動膠塞清洗機(jī)清潔、滅菌規(guī)程3-20041-01灌裝、半加塞系統(tǒng)清潔、滅菌規(guī)程3-20042-01fcm300d型冷凍干燥機(jī)清潔、滅菌規(guī)

9、程3-20043-01rvb4090軋蓋機(jī)清潔、消毒規(guī)程3-20015-01滅菌柜清潔、消毒規(guī)程3-20016-01無菌區(qū)清潔、消毒規(guī)程3-20017-01無菌消毒劑配制操作規(guī)程3-20018-01過濾器完整性檢測操作規(guī)程3-20020-01灌裝生產(chǎn)聯(lián)動線出現(xiàn)故障（或停電）時采取的應(yīng)急措施3-20021-02無菌培養(yǎng)基模擬分裝試驗操作規(guī)程3-20022-01凍干粉針2號車間人員凈化程序3-20023-01凍干粉針2號車間工作服、鞋的清潔、滅菌、運送規(guī)程3-20024-01凍干粉針2號車間潔凈區(qū)定員管理規(guī)程3-20025-01凍干粉針2號車間注射用水換熱器管理規(guī)程3-20027-01凍干粉針2號

10、車間廁所管理規(guī)程3-20028-01聯(lián)鎖門管理規(guī)程3.3.tsb模擬驗證前準(zhǔn)備3.3.1 人員培訓(xùn)：對各崗位人員進(jìn)行針對性培訓(xùn)，并形成培訓(xùn)記錄與參加tsb模擬 灌裝驗證的人員名單一起附入驗證報告中；3.3.2 根據(jù)潔凈室(區(qū))微生物的檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（5-00022-09）對灌裝間環(huán)境進(jìn)行檢測；3.3.3 按操作人員手和操作服的微生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（5-00019-03）對操作人員的工作服及手套表面的微生物進(jìn)行檢測；3.3.4 對潔凈室的靜壓差進(jìn)行檢查（潔凈級別不同的房間靜壓差5pa，潔凈室（區(qū)） 與一般區(qū)壓差10pa）。檢測項目批號檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人灌裝間沉降菌檢測結(jié)果檢測項目批號被取樣

11、人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人操作人員手套檢測項目批號被取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人操作人員無菌服檢測項目批號檢測結(jié)果檢測人靜壓差測試結(jié)果檢測結(jié)果見附件一3.3.1 處理后丁基膠塞、西林瓶細(xì)菌內(nèi)毒素檢查分別在灌裝開始、灌裝完16000瓶、灌裝完24000瓶、灌裝完28000瓶、灌裝結(jié)束時取樣，每次從膠塞振蕩軌道中任取5個膠塞，樣品編號為a1、a2、a3、a4、a5，分別放入滅菌合格的100ml無菌輸液a型瓶中，并加入約100ml滅菌注射用水，蓋緊瓶塞按細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（5-02043）進(jìn)行檢查。分別在灌裝開始、灌裝完16000瓶、灌裝完24000瓶、灌裝完28000瓶、灌裝結(jié)束時取樣，每次任取滅菌后的西

12、林瓶5只，樣品編號為b1、b2、b3、b4、b5，加入約5ml滅菌注射用水，加蓋分裝試驗用膠塞，軋蓋，按細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（5-02043）進(jìn)行檢查。合格標(biāo)準(zhǔn)： 內(nèi)毒素 小于0.25eu/ml批號： 檢測項目： 結(jié) 果樣品編號 取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人丁基膠塞a1a2a3a4a5西林瓶b1b2b3b4b5批號： 檢測項目： 結(jié) 果樣品編號 取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人丁基膠塞a1a2a3a4a5西林瓶b1b2b3b4b5批號： 檢測項目： 結(jié) 果樣品編號 取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人丁基膠塞a1a2a3a4a5西林瓶b1b2b3b4b5檢測結(jié)果見附件二3.3.2 處理后丁基

13、膠塞、西林瓶無菌檢查 分別在灌裝開始、灌裝完16000瓶、灌裝完24000瓶、灌裝完28000瓶、灌裝結(jié)束時取樣，每次從膠塞振蕩軌道中任取5個膠塞，樣品編號為c1、c2、c3、 c4、c5，分別放入滅菌合格的100ml無菌輸液a型瓶中，并加入約100ml滅菌注射用水，蓋緊瓶塞按無菌檢查法（5-02047）進(jìn)行檢查。分別在灌裝開始、灌裝完16000瓶、灌裝完24000瓶、灌裝完28000瓶、灌裝結(jié)束時取樣，每次任取滅菌后的西林瓶5只，樣品編號為d1、d2、d3、 d4、d5，加入約5ml滅菌注射用水，加蓋分裝試驗用膠塞，軋蓋，按無菌檢查法（5-02047）進(jìn)行檢查。合格標(biāo)準(zhǔn)： 無菌檢查 無菌批號

14、： 檢測項目： 結(jié) 果樣品編號 取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人丁基膠塞c1c2c3c4c5西林瓶d1d2d3d4d5批號： 檢測項目： 結(jié) 果樣品編號 取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人丁基膠塞c1c2c3c4c5西林瓶d1d2d3d4d5批號： 檢測項目： 結(jié) 果樣品編號 取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人丁基膠塞c1c2c3c4c5西林瓶d1d2d3d4d5檢測報告見附件三3.4.培養(yǎng)基的準(zhǔn)備及無菌分裝、模擬凍干過程胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基（tsb）按照培養(yǎng)基生產(chǎn)廠商的要求，以tsb32.3g，加1l注射用水的比例進(jìn)行配制體積約140l，tsb4522g的溶液（以40000瓶計算），充分?jǐn)?/p>

15、拌溶解， 用蠕動泵通過平板過濾器打入配料罐中滅菌（121，40min），將滅菌后的tsb配制液通過裝有兩只筒式濾芯的配制、過濾系統(tǒng)，然后在灌裝機(jī)的數(shù)控器上調(diào)節(jié)好裝量（3.5ml）進(jìn)行tsb無菌灌裝、半加塞，將半加塞的樣品在百級層流保護(hù)下轉(zhuǎn)移到凍干機(jī)內(nèi)，（從第一盤開始計數(shù)，第一盤放入第一臺凍干機(jī)，第二盤放入第二臺凍干機(jī)，第三盤放入第三臺凍干機(jī)，第四盤放入第四臺凍干機(jī)，按此順序依次類推，交替進(jìn)行，共放置9個板層，凍干機(jī)內(nèi)放置位置如下圖所示）進(jìn)行冷凍干燥的模擬試驗。試驗中，模擬三次抽真空、破真空的過程（溫度控制在25，真空度保持750mbar-950mbar，所用介質(zhì)為潔凈空氣，并且25保溫2小時，

16、停機(jī)），壓塞，出箱、軋蓋。 凍干機(jī)板層放置示意圖3.4.1培養(yǎng)基微生物生長性能試驗每批灌裝試驗開始時，將除菌過濾后的tsb培養(yǎng)基（胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基）灌裝于20瓶預(yù)定的10ml西林瓶中，每瓶3.5ml。其中一半數(shù)量的西林瓶中接種白色念珠菌（編號為e1），另一半數(shù)量的西林瓶中接種枯草芽孢桿菌(編號為f1)，接種量均100cfu。其中接種白色念珠菌的培養(yǎng)基在23-28下培養(yǎng)7天，接種枯草芽孢桿菌的培養(yǎng)基，在30-35下培養(yǎng)7天，7天內(nèi)至少50%以上接種的西林瓶中tsb培養(yǎng)基中應(yīng)出現(xiàn)明顯的所接種微生物生長。批號取樣時間編 號接種菌培養(yǎng)溫度接種數(shù)（瓶）長菌瓶數(shù)（瓶）結(jié) 論e1白色念珠菌23-2810

17、f1枯草芽孢桿菌30-3510e1白色念珠菌23-2810f1枯草芽孢桿菌30-3510e1白色念珠菌23-2810f1枯草芽孢桿菌30-3510取樣人： 檢測人: 復(fù)核人： 檢測報告見附件四3.4.2培養(yǎng)基無菌性試驗每批灌裝試驗開始時將除菌過濾后用于模擬灌裝的培養(yǎng)基灌裝于20瓶西林瓶中，每瓶灌裝3.5ml,加塞，軋蓋后10瓶（編號為g1）在30-35溫度下培養(yǎng)14天，另外10瓶（編號為h1）在23-28的溫度下培養(yǎng)14天，應(yīng)無任何微生物生長。批號取樣時間編號培養(yǎng)溫度灌裝瓶數(shù)（瓶）長菌瓶數(shù)（瓶）結(jié) 論g130-3510h123-2810g130-3510h123-2810g130-3510h1

18、23-2810取樣人： 檢測人: 復(fù)核人： 檢測報告見附件四3.4.3陰性對照灌裝過程中，裝完16000瓶、灌裝完20000瓶、灌裝完24000瓶、灌裝完28000瓶、灌裝結(jié)束及凍干結(jié)束時(每臺凍干機(jī)各取一個樣)進(jìn)行取樣，每次取樣20瓶，加塞，軋蓋后10瓶在23-28溫度下培養(yǎng)14天（編號為g2、g3、g4、 g5、g6、g7、g8、g9、g10），另外10瓶在30-35的溫度下培養(yǎng)14天（編號為h2、h3、h4、h5、h6、h7、h8、h9、h10），應(yīng)無任何微生物生長,其中g(shù)7-g10和h7-h10分別為四臺凍干機(jī)的編號。驗證第一批：批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（

19、瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g21023-28h21030-35g31023-28h31030-35g41023-28h41030-35g51023-28h51030-35g61023-28h61030-35 批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g71023-28h71030-35 批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g81023-28h81030-35 批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g91023-28h91030-35批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶

20、 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g101023-28h101030-35 取樣人： 驗證第二批：批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g21023-28h21030-35g31023-28h31030-35g41023-28h41030-35g51023-28h51030-35g61023-28h61030-35 批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g71023-28h71030-35 批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g81023-28h81030-35 批號： 取樣時間

21、編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g91023-28h91030-35批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g101023-28h101030-35取樣人： 驗證第三批：批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g21023-28h21030-35g31023-28h31030-35g41023-28h41030-35g51023-28h51030-35g61023-28h61030-35 批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g71023-28h71

22、030-35 批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g81023-28h81030-35 批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g91023-28h91030-35批號： 取樣時間編 號取樣數(shù)量（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶 數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié) 論g101023-28h101030-35 取樣人： 檢測報告見附件五3.5.無菌灌裝挑戰(zhàn)試驗過程模擬操作3.5.1操作過程中增加一新進(jìn)人員：本次tsb模擬分裝驗證人員規(guī)定5名，記錄驗證人員姓名，并在灌裝過程中增加一名新進(jìn)操作人員，同時記錄增加新進(jìn)人員進(jìn)出灌裝間的時間（至少進(jìn)3次

23、，每次0.5小時），并將在此時間段灌裝的盤次進(jìn)行記錄，檢查是否長菌進(jìn)入人員姓名統(tǒng)計見附件六批號： 進(jìn)入灌裝間時間出灌裝間時間盤 次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié) 論檢測人： 復(fù)核人： 批號： 進(jìn)入灌裝間時間出灌裝間時間盤 次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié) 論檢測人： 復(fù)核人： 批號： 進(jìn)入灌裝間時間出灌裝間時間盤 次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié) 論檢測人： 復(fù)核人： 3.5.2在灌裝過程中打開防護(hù)門模擬正常生產(chǎn)中排除硅膠管中夾雜氣泡的過程，至少2次，每次5分鐘。關(guān)上防護(hù)門后對最初灌裝的1500瓶做好盤次統(tǒng)計，放于凍干箱中，檢查是否長菌。批 號打開防護(hù)門時間關(guān)閉防護(hù)門時間盤 次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié) 論檢測人： 復(fù)核

24、人： 3.5.3.灌裝過程中，用滅菌后的不抽絲白色抹布清潔輸瓶軌道，至少2次，并對重新開機(jī)后最初灌裝的1500瓶做好盤次統(tǒng)計，放于凍干箱內(nèi)，檢查是否長菌。批 號擦拭時間盤 次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié) 論檢測人： 復(fù)核人： 3.5.4.灌裝過程中增加手工加塞的操作，至少2次，每次5分鐘，同時記錄進(jìn)行手工加塞的時間和盤次，檢查是否長菌。批 號手工加塞時間盤 次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié) 論檢測人： 復(fù)核人： 3.5.5.灌裝過程增加模擬設(shè)備故障處理程序，維修過程中qa需在現(xiàn)場進(jìn)行監(jiān)控，設(shè)備停機(jī)后記錄設(shè)備停機(jī)開始的時間和盤次，將現(xiàn)場相關(guān)物料和工器具全部清理出現(xiàn)場，再將灌裝機(jī)外側(cè)擋板拆下，進(jìn)行模擬設(shè)備維修，

25、時間維持30分鐘，結(jié)束后按照正常清場程序進(jìn)行清場，清場完成后開始繼續(xù)灌裝，并記錄灌裝開始時間，檢查設(shè)備維修后灌裝盤次是否長菌。備注：該設(shè)備維修的結(jié)果不能作為以后生產(chǎn)過程中出現(xiàn)偏差的依據(jù)。批 號停機(jī)開始時間盤 次灌裝開始時間染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng) 計 人結(jié) 論檢測人： 復(fù)核人： 檢測結(jié)果見附件七3.6.模擬灌裝試驗中相關(guān)注意事項3.6.1.每批tsb模擬灌裝試驗中每臺凍干機(jī)的裝載數(shù)量應(yīng)不少于8000瓶，灌裝開始至灌裝結(jié)束時間控制在10小時以上（灌裝過程中每小時限量灌裝3000瓶，50瓶/分鐘）。培養(yǎng)基灌裝結(jié)束后，放于車間培養(yǎng)室內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)（先置23-28下培養(yǎng)7天，然后在30-35下培養(yǎng)7天），培養(yǎng)室鑰

26、匙由車間質(zhì)檢員保管，自培養(yǎng)之日起，每天上午、下午分別由車間人員對放置tsb的培養(yǎng)箱的溫度進(jìn)行檢查一次，及時記錄；并在第14天由質(zhì)檢員、化驗室檢查員以及車間人員一起對tsb進(jìn)行檢查，每瓶培養(yǎng)基在燈檢儀下仔細(xì)目測，透明、澄清、無混濁的培養(yǎng)基判為無微生物生長，培養(yǎng)基混濁或有懸浮的菌絲或菌落，則需作進(jìn)一步的微生物生長檢查，以確定培養(yǎng)基是否真正染菌。3.6.2.灌裝過程中取樣由質(zhì)檢員完成。用于“無菌灌裝試驗過程模擬操作”的盤次，需單獨進(jìn)行軋蓋，軋蓋后在相應(yīng)的托盤上標(biāo)記模擬項目以及盤次，以便于培養(yǎng)期間進(jìn)行檢查及統(tǒng)計。3.6.4取消配制和灌裝工段工器具生產(chǎn)結(jié)束后滅菌的程序，具體步驟如下：.取消tsb驗證前一個批次生產(chǎn)結(jié)束后工器具進(jìn)行滅菌的步驟；.工器具清洗結(jié)束后置萬級區(qū)保存：必須有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，按工段分開存放；.tsb驗證當(dāng)天，工器具按相關(guān)sop正常進(jìn)行清洗滅菌。3.6.5無菌輸液a型瓶和相應(yīng)的膠塞應(yīng)先用2naoh溶液浸泡30min ，注射用水沖洗15min后經(jīng)濕熱滅菌柜121滅菌20 min；取樣后應(yīng)用封口膜將膠塞封口嚴(yán)密，分類放于無菌袋中并注明狀態(tài)標(biāo)志，置于百級層流下存放，待取樣全部結(jié)束后，送交化驗室檢測。3.7.合格標(biāo)準(zhǔn)及試驗結(jié)果試驗標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)200