胰島素相關知識學習

1、胰島素相關知識學習胰島素相關知識學習主要內容 胰島素簡介 胰島素發(fā)展史 人胰島素及其分類 預混胰島素 胰島素類似物什么是胰島素胰島素是人體胰腺細胞分泌的降低血糖的激素胰島素的結構 胰島素的兩個肽鏈分別為胰島素的兩個肽鏈分別為2121個氨基酸組成的個氨基酸組成的A A鏈和鏈和3030個氨基酸組成的個氨基酸組成的B B鏈，氨基鏈，氨基酸排列有種屬差異。酸排列有種屬差異。 豬胰島素與人胰島素僅在豬胰島素與人胰島素僅在B B鏈第鏈第3030位氨基酸上有所不位氨基酸上有所不同，牛胰島素在同，牛胰島素在A A鏈上還有鏈上還有兩個氨基酸不同。兩個氨基酸不同。人胰島素的一級結構胰島素的分泌時相第一時相：快速分

2、泌相第一時相：快速分泌相 細胞接受葡萄細胞接受葡萄糖刺激糖刺激, ,在在0.5-1.00.5-1.0分鐘的潛伏期后分鐘的潛伏期后, ,出現快速分泌峰出現快速分泌峰, ,持續(xù)持續(xù)5-105-10分鐘后分鐘后減弱減弱第二時相：延遲分泌相第二時相：延遲分泌相 快速分泌相后出快速分泌相后出現的緩慢但持久現的緩慢但持久的分泌峰的分泌峰, ,其峰值其峰值位于刺激后位于刺激后3030分分鐘左右鐘左右0204060801000306090Time (mins)第一時相第二時相時間 (分鐘)血漿胰島素 mU/L靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌糖尿病的危害 慢性并發(fā)癥 大血管病變 心、腦、肢體血管梗塞 微血管病變 腎

3、臟、視網膜、神經等病變急性并發(fā)癥酮癥酸中毒、高滲性昏迷、 乳酸性酸中毒、低血糖。代謝綜合征 高血壓病，冠心病，脂代謝紊亂，肥胖， 尿酸代謝異常（痛風）致殘率高盲、聾、呆拐、癱國內資料顯示 ，糖尿病相關死亡在慢性病死亡中已排為第四、第五位。中國 2000年 3000萬糖尿病患者 人均醫(yī)療費9000人民幣/年 全年：270億人民幣糖尿病危害1926年 結晶胰島素1935年 高純度結晶胰島素1936年 魚精蛋白鋅胰島素(PZI)1946年 中效胰島素制劑（NPH）1951年 鋅胰島素1961年 中性可溶性胰島素1964年 預混胰島素1965年 王應睞，鄒承魯，龔岳亭等 人工合成牛胰島素1967年 發(fā)

4、現胰島素原1969年 確定胰島素氨基酸排列的三維空間結構1971年 確認胰島素受體1972年 單峰胰島素1973年 單組分胰島素（純度99%）1980s人胰島素（1987）第一代第二代1920s動物胰島素第一代第一代Frederick G.Banting（1891.11.14） Charles Herbert Best1990s胰島素類似物（1996） 第一代第三代胰島素發(fā)展史 按作用快慢和維持作用時間分類賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）門冬胰島素（諾和銳）（無色澄清）普通胰島素（RI）（豬或牛）生物合成人胰島素 諾和靈R (無色澄清)低精蛋白鋅胰島素：1:1諾和靈N（NPH）（白色混懸）魚精蛋白鋅胰島素

5、PZI （白色混懸）2:1甘精胰島素、地特胰島素（無色澄清）諾和靈30R（50R） 優(yōu)泌林70/30.優(yōu)泌樂25 （50）諾和銳30 （白色混懸）胰島素的副作用體重增加水腫注射處脂肪萎縮皮下脂肪增生低 血糖視力模糊過敏反應副作用副作用胰島素的儲存避免日曬避免日曬 2-82-8冷藏冷藏 不要冰凍不要冰凍開封后胰島素可室溫保存28天；為什么胰島素開封后不建議冷藏保存？胰島素使用適應證 1型糖尿病 2型糖尿病 口服藥失效 急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥 應激情況(感染,外傷,手術等) 嚴重疾病 (如結核病) 肝腎功能異常 妊娠期糖尿?。ㄈ焉锾悄虿∫约疤悄虿『喜⑷焉铮?各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮

6、質激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等）人胰島素人胰島素的特點 與人體自身分泌的胰島素結構完全一致 以酵母細胞為宿主基因合成免疫原性最低副反應最低使用劑量少：由動物胰島素轉換為人胰島素，平均劑量減少1530安全，不具有動物傳媒感染的危險性短效人胰島素0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424 R中性可溶性人胰島素無色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點滴特充、筆芯、瓶裝起始作用時間起始作用時間:0.5小時小時最大作用時間最大作用時間:1至至3小時小時作用維持時間作用維持時間:8小時小時人胰島素 中效人胰島素

7、低精蛋白鋅人胰島素1:1白色混懸液只用于皮下注射特充、筆芯、瓶裝起始作用時間：起始作用時間：1.5小時小時最大作用時間：最大作用時間：4至至12小時小時作用維持時間：作用維持時間：24小時小時0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424人胰島素 N預混人胰島素雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射特充、筆芯、瓶裝起始作用時間：起始作用時間：0.5小時小時最大作用時間：最大作用時間：2至至8小時小時作用維持時間：作用維持時間：24小時小時0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14

8、 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424人胰島素 30R通過辯別顏色就可以選擇諾和靈的種類 短效諾和靈R 黃色 中效諾和靈N 綠色 預混諾和靈30R 紅棕色 預混諾和靈50R 灰色4:0025507516:0020:00 24:004:00早餐中餐晚餐胰島素濃度（ U/ml) 8:0012:008:00時間生理性胰島素分泌兼具基礎胰島素和餐時胰島素為什么會有預混胰島素？為什么會有預混胰島素？血糖(mg/dL)200100006:0012:00Time of Day18:0024:002型糖尿病06:0015025050基礎血糖升高餐后血糖升高正常人 AUC fro

9、m normal basal 1875 mgm/dL.hr; Est HbA1c 8.7% 為什么會有預混胰島素？為什么會有預混胰島素？為什么會有預混胰島素？為什么會有預混胰島素？早餐進餐 速效胰島素基礎胰島素胰島素作用中餐晚餐睡前次日早餐1. 方便餐后血糖控制2. 提供全天基礎血糖控制3. 符合胰島素生理分泌1. 需要多次注射2. 患者依從性差3. 并非適用于所有患者不足優(yōu)點使用基礎+餐時方案可以同時降低基礎和餐時血糖，但存在不足不同比例預混胰島素的概念不同比例預混胰島素的概念l 低預混（low-ration premix，25%短效+75%中效，30%短效+70%中效）l 中預混（mid-

10、ration premix，50 %短效+ 50 %中效）l 高預混（high-ration premix，70 %短效+ 30 %中效，75 %短效+ 25 %中效）目前我國市場上暫無高預混胰島素人胰島素的局限性 起效緩慢 需在餐前30-45分鐘給藥 患者使用不便 效力過長 持續(xù)12小時 可能引起遲發(fā)性餐后低血糖（4-6小時） 需額外加餐胰島素類似物的面世l 賴脯胰島素通過將人胰島素化學結構中B鏈28位和29位的氨基酸位置互換而成。ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnVa

11、lPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAspl 門冬胰島素是通過將人胰島素B鏈第28位的脯氨酸替換為門冬氨酸而形成的人胰島素物類似物胰島素類似物獨特的分子結構加快其解離速度常規(guī)人胰島素賴脯胰島素注射注射解離達峰時間達峰時間達峰時間毛細血管壁六聚體 二聚體單體單體起效時間（min）達峰時間（min）作用持續(xù)時間（h）賴脯胰島素11530-903-5門冬胰島素210-2040-603-5人胰島素R33090-1507-8藥動學特征藥代動力學和藥效學比較門冬胰島

12、素高峰出現時間是在注射后40-60分鐘，之后快速回落到基線水平 血漿胰島素（pmol/L）500400300010020050010050150250350450150 200 250 300 350 400450 500 550 6005004003000100200500600700100 150 200 250 300 350 400450 500 550 600葡萄糖輸注率（mg/min）時間（分鐘）時間（分鐘）門冬胰島素人胰島素對餐后血糖的控制賴脯胰島素更好的抑制內源性葡萄糖生成賴脯胰島素更好地降低餐后血糖(餐后60-200 分鐘）0481216-4040120200280*血糖(m

13、mol/L)時間 (分鐘)人胰島素R 優(yōu)泌樂*p0.05N = 8 T2DM（50G葡萄糖攝入試驗）151050-5-10-40040120200280*內生性葡萄糖生成率 (mmol/kg/min)時間 (分鐘) 速效胰島素類似物的優(yōu)點更接近生理狀態(tài)下餐后胰島素分泌的模式，能更好的降低餐后1小時和2小時的血糖由于在體內半衰期短，較少發(fā)生低血糖進餐時或者餐后注射，更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效優(yōu)泌樂優(yōu)泌樂25: 25賴脯胰島素75精蛋白鋅賴脯胰島素(ILPS) . 25%的速效很好地覆蓋了餐后血糖，75%的ILPS則對全天的基礎血糖有很好的控制作用。諾和銳諾和

14、銳30：30%門冬胰島素+70精蛋白門冬胰島素優(yōu)泌樂優(yōu)泌樂50:50賴脯胰島素50精蛋白鋅賴脯胰島素強化餐后的靈活方案 更好的餐后血糖控制更好的餐后血糖控制更少的夜間及嚴重低血糖發(fā)生率更少的夜間及嚴重低血糖發(fā)生率同時提供基礎胰島素分泌同時提供基礎胰島素分泌020406061014182226 hrs胰島素劑量和進餐時間38U10U生理性胰島素分泌生理性胰島素分泌Insulin conc. (mU/L)NPH basalTotal premix insulin餐后高血糖餐后高血糖兩兩餐間低血糖餐間低血糖預混胰島缺點夜間低血糖夜間低血糖來得時預填充SoloSTAR長效人胰島素類似物來得時（甘精胰島

15、素）的分子結構 A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 B鏈的C端加了兩個精氨酸 因此稱為“甘精胰島素”取代取代延伸延伸A 鏈鏈B 鏈鏈Asn第一個真正的基礎胰島素第一個真正的基礎胰島素AsnGlyArg Arg來得時緩慢釋放的機制澄清溶液 (pH 4.0)注射入皮下皮下(pH 7.4)注射后形成細微顆粒析出 細微顆粒緩慢溶解、釋放六聚體緩慢逐漸分解為單體 作用時間持久達24小時 Clear Solution pH4pH 7.4PrecipitationDissolutionCapillary MembraneInsulin in BloodHexamersDimersMonomers10-3 M10-5M10-8 M葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率(mg/kg/min)來得時來得時 (n=