細(xì)胞死亡的分類題庫(kù)

1、綜述：細(xì)胞死亡的分類呂冰峰博士生資格考試綜述（2005年10月24 日）細(xì)胞死亡的分類呂冰峰北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系分子免疫實(shí)驗(yàn)室北京大學(xué)人類疾病基因研究中心摘要：細(xì)胞死亡是多細(xì)胞生物生命過(guò)程中重要的生理或病理現(xiàn)象。細(xì)胞死亡有很多種，基于不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，其分類結(jié)果也不一樣。細(xì)胞死亡有程序性和非 程序性之分，后者即壞死。程序性細(xì)胞死亡按其發(fā)生機(jī)制不同可以分為凋亡、自吞噬性程序性細(xì)胞死亡、Paraptosis細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難、脹亡等。也有很多學(xué) 者按照死亡時(shí)細(xì)胞的形態(tài)特征進(jìn)行分類：按照細(xì)胞核形態(tài)可以分為凋亡、凋亡樣 程序性細(xì)胞死亡、壞死樣程序性細(xì)胞死亡和壞死 ；按照Clarke形態(tài)學(xué)分類，程 序

2、性細(xì)胞死亡分為I、II、III類。形態(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類有很大的重疊，我們總 結(jié)了它們的對(duì)應(yīng)關(guān)系。關(guān)鍵詞：程序性細(xì)胞死亡，凋亡，自吞噬，Paraptosis細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難, 脹亡，壞死、前言多細(xì)胞生物的發(fā)育及生存依賴于其細(xì)胞分裂增殖和死亡之間的平衡， 一旦這 種平衡被打破，就會(huì)發(fā)生胚胎發(fā)育異常、退行性疾病以及癌癥等。所以在進(jìn)化過(guò) 程中，多細(xì)胞生物逐漸擁有了復(fù)雜而精密的調(diào)節(jié)機(jī)制維持這種平衡。細(xì)胞的死亡形式多種多樣，在過(guò)去的150年其分類主要基于形態(tài)學(xué)。而在 最近的30年里，由于死亡分子機(jī)制方面的研究取得長(zhǎng)足進(jìn)步，使得死亡的分類更加科學(xué)化。但是，由于認(rèn)識(shí)的局限性，細(xì)胞死亡分類的現(xiàn)狀是形態(tài)和機(jī)制并存

3、， 甚至給人一種混亂的感覺(jué)，本文將對(duì)現(xiàn)有的細(xì)胞死亡分類加以綜述， 并盡量將形 態(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類聯(lián)系起來(lái)。、非程序性細(xì)胞死亡程序性細(xì)胞死亡的共同點(diǎn)在于它們是細(xì)胞主動(dòng)的死亡過(guò)程， 能夠被細(xì)胞信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑阻斷，而非程序性細(xì)胞死亡則是細(xì)胞被動(dòng)的死亡過(guò)程，不能被細(xì)胞 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑阻斷0非程序性細(xì)胞死亡即壞死，是指細(xì)胞在受到環(huán)境中的物理或化學(xué)刺激時(shí)所發(fā) 生的細(xì)胞被動(dòng)死亡。其主要形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是胞膜的破壞，細(xì)胞及細(xì)胞器水腫（胞 漿泡化），但染色質(zhì)不發(fā)生凝集。細(xì)胞死亡后，細(xì)胞內(nèi)容物及前炎癥因子釋放, 趨化炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)引起炎癥，以去除有害因素及壞死細(xì)胞并進(jìn)行組織重建。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的袁均英教授和她的研究

4、小組通過(guò)高通量的篩選，找到了一種化學(xué)小分子Necrostatin-1，能夠抑制Fas/TNFR引起的壞死。該分子能專一性地 阻斷細(xì)胞壞死，但對(duì)凋亡沒(méi)有抑制作用，這種死亡方式被他們命名為 Necro ptosi4】。他們的研究還指出，壞死也能由細(xì)胞信號(hào)通路介導(dǎo)。所以說(shuō)，壞 死不都是非程序性的，很多信號(hào)通路介導(dǎo)壞死的發(fā)生，其原因可能是由于認(rèn)識(shí)的 局限性，很多和壞死形態(tài)相似的死亡被誤認(rèn)為是壞死，因此應(yīng)該把傳統(tǒng)意義的壞死分為兩類，即壞死和壞死樣程序性細(xì)胞死亡5。三、程序性細(xì)胞死亡程序性細(xì)胞死亡的分類方式大致有兩種，即基于死亡機(jī)制的分類和基于形態(tài) 學(xué)的分類?；跈C(jī)制可以將程序性細(xì)胞死亡分為兩大類：Cas

5、pas依賴的和Caspase 非依賴的。前者即典型的凋亡，后者包括自吞噬性程序性細(xì)胞死亡、Para ptosis細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難、脹亡等?；谛螒B(tài)學(xué)的分類又有兩種：一種將程序性細(xì)胞死 亡分為凋亡、凋亡樣程序性細(xì)胞死亡和壞死樣程序性細(xì)胞死亡；另一種則分為I類、II類和山類程序性細(xì)胞死亡。（一）基于機(jī)制的程序性細(xì)胞死亡分類1.凋亡1972年Kerr從形態(tài)學(xué)的角度描述了細(xì)胞的生理死亡，并將其命名為凋亡。凋亡的形態(tài)學(xué)特征為染色質(zhì)凝集、 邊緣化，細(xì)胞皺縮，細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨 酸外翻，細(xì)胞出泡形成凋亡小體。細(xì)胞凋亡受到一系列相關(guān)基因的嚴(yán)格調(diào)控。根 據(jù)凋亡信號(hào)的來(lái)源可以將細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分成兩條：外

6、源性通路（死亡受體通路）和內(nèi)源性通路（線粒體通路）。兩條信號(hào)通路匯集于下游的效應(yīng) Caspase 效應(yīng)Cas pas在細(xì)胞凋亡的執(zhí)行階段能夠直接引起重要蛋白質(zhì)的降解和核酸酶的 激活并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。也有一些凋亡不依賴于Caspase而是通過(guò)AIF等分子 發(fā)揮效應(yīng)，其形態(tài)學(xué)變化屬于凋亡樣程序性細(xì)胞死亡。2. 自吞噬性程序性細(xì)胞死亡1966年 Duve和Wattiaux在發(fā)現(xiàn)溶酶體的同時(shí)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的自吞噬現(xiàn)象，1977年 Mortimore和Schworer發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞在處于饑餓狀態(tài)時(shí)，自吞噬對(duì)其維持自 身的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用9。自吞噬細(xì)胞形態(tài)學(xué)上最主要的特征是細(xì)胞內(nèi) 出現(xiàn)大量泡狀結(jié)構(gòu)，即雙

7、層膜自吞噬泡，吞噬泡內(nèi)為胞質(zhì)及細(xì)胞器。調(diào)控自吞噬 的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)有很多，其中 相對(duì)比較清楚的是PI3K和mTOR。PI3K對(duì)于早期 吞噬泡的形成至關(guān)重要，而 mTOR則對(duì)吞噬泡的形成及成熟起抑制作用10。另 2018-10-78（ 2）綜述：細(xì)胞死亡的分類呂冰峰外已知有十?dāng)?shù)種ATG分子參與了吞噬泡的形成。當(dāng)細(xì)胞處于氨基酸饑餓、營(yíng)養(yǎng)缺 乏或生長(zhǎng)因子去除時(shí)，細(xì)胞的mTOR就會(huì)受到抑制，從而發(fā)生自吞噬。自吞噬是 細(xì)胞在處于惡劣環(huán)境時(shí)的一種生存機(jī)制，但持續(xù)的自吞噬會(huì)導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡503. Para ptosis2000年Sperandk等在293T細(xì)胞系中超表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGFIR）

8、 時(shí)發(fā)現(xiàn)一種與經(jīng)典凋亡不同的死亡表型，并定義為 Paraptosis11。Paraptosi啲形 態(tài)學(xué)特征是細(xì)胞漿空泡化，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，但沒(méi)有核固縮現(xiàn)象。現(xiàn)在Para ptos i啲文獻(xiàn)報(bào)道比較少，其機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。高劑量的 IGF或胰 島素等營(yíng)養(yǎng)因子可以通過(guò)IGFIR活化MAPK/ERK以及JNK通路引起Paraptosi啲 發(fā)生，并且可以被AIP 1/Alix特異性地抑制12。我們實(shí)驗(yàn)室的王鶯博士發(fā)現(xiàn) TNF 受體超家族成員TAJ/TROY也可以誘導(dǎo)Para ptosis并且可以被P DCD5加強(qiáng)13。4. 細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難1989年, Lisa Molz等發(fā)現(xiàn)在酵母的一種

9、對(duì)熱敏感的突變株中，細(xì)胞分裂時(shí)染15。對(duì)色體分離發(fā)生異常14。相應(yīng)的一些學(xué)者便把這種在 DNA發(fā)生損害時(shí)，細(xì)胞無(wú)法 進(jìn)行完全的分裂從而導(dǎo)致四倍體或多倍體的現(xiàn)象稱為細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難 于細(xì)胞有死分裂災(zāi)難的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)描述并不是很完全，但主要是巨細(xì)胞的形成， 內(nèi)有多個(gè)小核，染色質(zhì)凝聚16。有絲分裂災(zāi)難和凋亡的染色體固縮是否一樣， 現(xiàn)在看法并不一致。DNA發(fā)生損害時(shí)，如果細(xì)胞不能有效地阻斷其細(xì)胞周期的 進(jìn)行，會(huì)導(dǎo)致染色體的異常分離，這些非正常分裂的細(xì)胞在下一輪有絲分裂中會(huì) 繼續(xù)導(dǎo)致細(xì)胞多倍體的形成從而成為癌變的基礎(chǔ)。而細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難作為一種 死亡機(jī)制可以使這種非正常分裂的細(xì)胞死亡。細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難由多

10、種分子調(diào) 控，如CDK1，P53及Survivin等，其死亡信號(hào)傳遞有很大一部分與凋亡相重疊17。5.脹亡中文腫脹190有研1910年, von Reckling-hauser在骨軟化病中發(fā)現(xiàn)由 于缺血而腫脹壞死的骨 細(xì) 胞，他把這種腫脹壞死叫 做Oncosis 1995年Majno和Joris為與凋亡相區(qū)別，重新 引入了 On cosis的概念18，把具有明顯腫脹特點(diǎn)的細(xì)胞死亡命名為 Oncosis 一般翻譯為脹亡。脹亡的形態(tài)學(xué)特征是細(xì)胞腫脹，體積增大，胞漿空泡化，波及細(xì)胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，胞膜起泡，細(xì)胞膜完整性破壞 脹亡細(xì)胞周圍有明顯炎癥反應(yīng)。對(duì)于脹亡發(fā)生的機(jī)制現(xiàn)有的文獻(xiàn)闡述較

11、少，究者認(rèn)為脹亡只是壞死前的一個(gè)被動(dòng)性死亡階段18。但是近年來(lái)的研究更傾向于脹亡是一個(gè)程序性的死亡方式，如抗Porimin的單抗可以引起Jurkat細(xì)胞的脹亡；解偶聯(lián)蛋白高表達(dá)的組織或細(xì)胞易發(fā)生脹亡，其原因是這些細(xì)胞缺乏ATP,故其膜上的離子泵功能喪失從而導(dǎo)致脹亡，而抑制解偶聯(lián)蛋白可以抵抗脹亡卻不能抵抗凋亡，提示脹亡可能有與凋亡不同的死亡機(jī)制20。（二）基于形態(tài)的程序性細(xì)胞死亡分類1. 基于細(xì)胞核改變的分類細(xì)胞核在細(xì)胞死亡時(shí)變化比較明顯，所以很多人以此為標(biāo)準(zhǔn)將細(xì)胞死亡分為 凋亡、凋亡樣程序性細(xì)胞死亡、壞死樣程序性細(xì)胞死亡和壞死，其中前三種是程 序性細(xì)胞死亡，壞死是非程序性細(xì)胞死亡。凋亡一般都會(huì)

12、伴有如前所述，凋亡細(xì)胞核的特點(diǎn)是染色質(zhì)凝聚， 成球狀或半月狀。其它的形態(tài) 學(xué)變化還有磷脂酰絲氨酸外翻、細(xì)胞皺縮、凋亡小體形成等。比凋亡細(xì)胞的染 多數(shù)文獻(xiàn)中描述Casp as尤其是Casp ase3勺活化。凋亡樣程序性細(xì)胞死亡核的特征是染色質(zhì)凝聚的程度較低, 色體疏松一些，同時(shí)可以有凋亡細(xì)胞其它方面的形態(tài)學(xué)的變化， 的Cas pas非依賴的凋亡歸于此類。壞死樣程序性細(xì)胞死亡一般無(wú)染色質(zhì)的凝聚或者只有疏松的點(diǎn)狀分布，一些 特殊的Caspas非依賴的死亡歸于此類21。線粒體在細(xì)胞死亡中扮演著核心角色，其所釋放的促進(jìn)細(xì)胞死亡的分子大致 有三類。第一類是細(xì)胞色素C，它與胞漿里的Apaf-1，ATP和Ca

13、spase-前體分子 形成Apoptosome,引起Caspase-的激活，進(jìn)而激活Caspase-3引起典型的凋亡22。 第二類是超氧自由基，可以使細(xì)胞發(fā)生壞死樣程序性細(xì)胞死亡，且此效應(yīng)劑可以被抗氧化劑所拮抗23。第三類是AIF，AIF可以切割染色體產(chǎn)生大的DNA片段（約 50kB），而Caspas激活的DNA酶切割DNA產(chǎn)生的片段則很?。◣资畟€(gè)堿基對(duì)）， 二者對(duì)細(xì)胞核形態(tài)的影響也不相同。AIF可以使細(xì)胞發(fā)生凋亡樣程序性細(xì)胞死亡24。2. Clarke 分類1990年Clarke等補(bǔ)充了 Schweiche和Merker對(duì)于細(xì)胞死亡的分類，將程序性細(xì)胞死亡分為I類、II類和III類25，至今

14、仍被廣泛引用。I類程序性細(xì)胞死亡即是凋亡，形態(tài)學(xué)特征如上所述，這類死亡一般沒(méi)有 溶酶體的參與，且死后會(huì)被 吞噬細(xì)胞所吞噬26。II類程序性細(xì)胞死亡即是自吞噬性程序性死亡 ，如上所述，其主要的形態(tài)學(xué) 特征是自吞噬泡的形成，自吞噬泡和溶酶體融合后被消化，而細(xì)胞殘骸會(huì)被吞噬 細(xì)胞吞噬。III類程序性細(xì)胞死亡即是壞死樣程序性細(xì)胞死亡，其主要的形態(tài)學(xué)特征是各種細(xì)胞器的腫脹、胞膜的破壞等，這類細(xì)胞死亡沒(méi)有溶酶體的參與。山類程序 性細(xì)胞死亡又分為兩個(gè)亞類IIIA和IIIB，其中IIIB亞類胞膜破壞比較輕微，各類細(xì) 胞器的腫脹表現(xiàn)比較明顯，而且死亡后會(huì)被 吞噬細(xì)胞吞噬25。上述兩種分類方法都涉及壞死性程序性細(xì)

15、胞死亡，但是兩種方法所關(guān)注的形 態(tài)學(xué)特征卻并不一致。Clarke分類中的II類程序性細(xì)胞死亡如果按照細(xì)胞核形態(tài) 分類應(yīng)該屬于壞死樣程序性細(xì)胞死亡，因?yàn)樗鼪](méi)有發(fā)生染色質(zhì)凝聚 27 0（三）形態(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類的關(guān)系上述程序性細(xì)胞死亡分類似乎有些復(fù)雜，因?yàn)樾螒B(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類具有很 大的重疊；所以，如果能夠?qū)⒍呗?lián)系起來(lái)，找出它們的對(duì)應(yīng)關(guān)系，將有利于我 們對(duì)于細(xì)胞死亡的理解（見(jiàn)表一）。1、機(jī)制分類中的凋亡按核形態(tài)分類屬于凋亡或凋亡樣程序性細(xì)胞死亡; Clarke分類屬于I型程序性細(xì)胞死亡。2、機(jī)制分類中的自吞噬性程序性細(xì)胞死亡按核形態(tài)分類應(yīng)該屬于壞死樣程序性細(xì)胞死亡，因?yàn)槠錄](méi)有明顯的染色質(zhì)凝聚；C

16、larke分類屬于II型程序性細(xì)胞死亡。值得注意的是，凋亡可以以自吞噬開始，而自吞噬可以以凋亡結(jié)束28，其機(jī)制為溶酶體的活化可以激活典型的內(nèi)源性凋亡通路29 0所以，很多自吞噬性程序性細(xì)胞死亡結(jié)果表現(xiàn)為凋亡，但也有文獻(xiàn)報(bào)道有獨(dú)立的自吞噬性程序性細(xì)胞 死亡，同時(shí)又沒(méi)有凋亡發(fā)生30 03、機(jī)制分類的Paraptosi我核形態(tài)分類應(yīng)該屬于壞死樣程序性細(xì)胞死亡，因 其核沒(méi)有明顯的變化；Clarke分類屬于III型程序性細(xì)胞死亡。4、機(jī)制分類的細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難嚴(yán)格來(lái)說(shuō)應(yīng)該歸于凋亡，因?yàn)槠浔憩F(xiàn)出明 顯的染色體凝聚。但由于其誘因比較特殊，所以習(xí)慣上把它單獨(dú)歸于一類。5、機(jī)制分類的脹亡按核形態(tài)分類應(yīng)該屬于壞死

17、樣程序性細(xì)胞死亡，因?yàn)槠?染色體可以形成散在的點(diǎn)狀分布31； Clarke分類屬于III型程序性細(xì)胞死亡。表一、形態(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類的關(guān)系基于機(jī)制的分類基于細(xì)胞核改變的分類Clarke分類凋亡凋亡，凋亡樣程序性細(xì)胞死亡1型自吞噬性程序性細(xì)胞死亡壞死樣程序性細(xì)胞死亡II型Parap tosis壞死樣程序性細(xì)胞死亡III型細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難凋亡1型脹亡壞死樣程序性細(xì)胞死亡III型四、總結(jié)隨著近年來(lái)對(duì)于細(xì)胞死亡的深入研究，經(jīng)典的“凋亡一一壞死”的死亡分類 模型已經(jīng)顯得過(guò)于簡(jiǎn)單。一般來(lái)說(shuō)，某一種死亡刺激可能引起細(xì)胞多個(gè)死亡通路 的活化，細(xì)胞最終發(fā)生什么樣的死亡主要取決于被活化通路發(fā)揮作用的速度。多數(shù)情況

18、下，Cas paseS路發(fā)揮作用最快，因此程序性細(xì)胞死亡最常表現(xiàn)為凋亡。 但是某些情況下，比如Caspasei路受阻時(shí)，CaspaseS路不發(fā)揮作用或者速度慢 于其它通路，細(xì)胞就會(huì)表現(xiàn)為凋亡樣或壞死樣程序性細(xì)胞死亡32。在某些Bcl-2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系中，死亡刺激也往往引起凋亡樣或壞死樣程序性細(xì)胞死亡330細(xì)胞具有多種死亡方式是有其進(jìn)化必然性的34。多細(xì)胞生物在生命過(guò)程中 會(huì)有大量“多余的”或“生病的”細(xì)胞死掉，單一的死亡方式對(duì)于生命來(lái)說(shuō)是十 分危險(xiǎn)的，因?yàn)橐坏┐送肥艿揭种?，后果將不可想象。多種死亡方式的存在就 像一個(gè)多重保險(xiǎn)，會(huì)“千方百計(jì)”地使應(yīng)該死亡的細(xì)胞死掉，即便是某些死亡通 路受阻

19、?，F(xiàn)在對(duì)于細(xì)胞死亡的分類還有一些混亂， 隨著對(duì)于細(xì)胞死亡機(jī)制認(rèn)識(shí)的 不斷深入，我們期待著一個(gè)更為合理的細(xì)胞死亡分類方法。參考文獻(xiàn)123478Clarke PG and Clarke S. Nin etee nth cen tury research on n aturally occurri ng cell death and related phe nomena. Anat Embryol (Berl) . 1996, 193: 81-99Leist M and Jaattela M. Four deaths and a fun eral: from cas pases to alter n

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