2015-中國精準(zhǔn)醫(yī)療元年基因測序領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)格局分析

1、1 / 102015中國精準(zhǔn)醫(yī)療元年，基因測序領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)格局分析2015-08-10 李新顏2015 中國精準(zhǔn)醫(yī)療元年基因測序領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)格局分析導(dǎo)讀2015 年將成為我國精準(zhǔn)醫(yī)療的元年，基因測序作為精準(zhǔn)醫(yī)療的前端，行業(yè) 面臨爆發(fā)性的增長機(jī)遇，同時(shí)在實(shí)際操作中也面臨一定的挑戰(zhàn)。第一部分：基因測序被關(guān)注的原因測序技術(shù)和大數(shù)據(jù)分析能力的發(fā)展使得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為可能。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以 患者的個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案，和傳統(tǒng)的循證 醫(yī)學(xué)相比，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有望成為治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療 模式。1.1 基因測序的價(jià)格以超摩爾定律下降，使得基因測序經(jīng)濟(jì)性推廣成為可能現(xiàn)在人類全基因組

2、測序成本已經(jīng)降到 1000 美元以下，未來這一數(shù)字還將繼 續(xù)下降;2008年，二代測序技術(shù)NGS的出現(xiàn)和推廣，讓測序成本開始加速下降，并 明顯超過摩爾定律的預(yù)測?；驕y序技術(shù)成本迅速下降（每兆堿基）1.2 大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)和進(jìn)步，使得基因測序能夠進(jìn)入現(xiàn)實(shí)應(yīng)用領(lǐng)域針對大量基因組數(shù)據(jù)，大數(shù)據(jù)處理能力提升也為分析和解讀基因數(shù)據(jù)提供 支持，測序技術(shù)及大數(shù)據(jù)分析能力的不斷提升將會推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)進(jìn)入快速增長 的軌道。1.3 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)需要突破，精準(zhǔn)醫(yī)療的政策風(fēng)口助推基因測序發(fā)展政策風(fēng)口： 2015年 2月，習(xí)近平總書記批示科技部和國家衛(wèi)生計(jì)生委，要 求國家成立中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家組。2 / 102015年

3、3月 11日，科技部召開國家首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，并決定在 2030年前在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域投入 600億元。 2015年 1月，國家公布了產(chǎn)前篩查與 診斷高通量測序試點(diǎn)單位， 4 月公布了腫瘤診斷與治療高通量基因測序試點(diǎn)單 位，表明了政府推動精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的決心。5月 14日，國務(wù)院頒布關(guān)于取消非行政許可審批事項(xiàng)的決定，再取消49 項(xiàng)非行政許可審批事項(xiàng)，不再保留 “非行政許可審批 ”這一審批類別。與醫(yī)藥 相關(guān)的包括：第 31 項(xiàng)：第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批；第 52 項(xiàng)：國家食 品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)的藥品行政保護(hù)證書的核發(fā)。取消非行政許可審批， 松綁第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用，變事前審批為事中

4、事后監(jiān)管。預(yù)計(jì)未來，由省 級衛(wèi)生計(jì)生行政部門負(fù)責(zé)的第二類醫(yī)療技術(shù)實(shí)施準(zhǔn)入審批也將逐步取消。輕審 批，重監(jiān)管的趨勢明確。第二部分：基因測序的特點(diǎn)及發(fā)展趨勢2.1、二代測序仍然是基因測序最主流的技術(shù)目前基因測序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代（也有把納米孔外切酶測序成為第四 代）。第一代DNA測序技術(shù)用的主要是1975年由桑格（Sange）和考爾森 （Coulson）開創(chuàng)的鏈終止法。第二代DNA測序技術(shù)（NGS目前使用最為廣泛，以 Roche公司的454技術(shù)、lllumina公司的Solexa, Hiseq技術(shù)和Life公司的Solid技術(shù)為標(biāo)志。第三代DNA技術(shù)（TGS以PacBio公司的SMRT和Oxfo

5、rdNano poreTech no logies的納米孔單分子測序技術(shù)為代表，測序過程無需進(jìn)行PCR擴(kuò)增。二代測序在 5-10 年內(nèi)仍然是基因測序的主流方法二代測序技術(shù)憑借其高通量、低成本和高準(zhǔn)確度取代第一代測序技術(shù)成為 測序市場的主流。由于第三代 DNA 測序技術(shù)目前面臨測序成本高和測序結(jié)果準(zhǔn) 確度相對較低的市場化瓶頸，因此 TGS儀器大規(guī)模商業(yè)化仍然需要較長的時(shí) 間。NGS各環(huán)節(jié)對測序結(jié)果有重要影響：NGS測序流程包括樣本收集、基因提 3 / 10取、文庫構(gòu)建、基因測序和數(shù)據(jù)分析，各環(huán)節(jié)的準(zhǔn)確性對測序結(jié)果有重要影 響，比對數(shù)據(jù)庫的規(guī)模直接影響數(shù)據(jù)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。2.2、二代測序技術(shù)可能

6、成為未來分子診斷的核心平臺二代測序技術(shù)兼具通量和準(zhǔn)確度優(yōu)勢，有望引領(lǐng)分子診斷方法革新常用的 分子診斷技術(shù)包括聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR、轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的擴(kuò)增（TMA）、熒光原 位雜交（FISH、基因測序、以及基因芯片技術(shù)?；驒z測主要技術(shù)的細(xì)分市場增速概況（全球） 分子診斷儀器產(chǎn)品的研發(fā)，瓶頸不在于技術(shù)而在于政策對創(chuàng)新產(chǎn)品的鼓 勵，國家目前已開辟創(chuàng)新通道，受理審批周期也在大大的縮短。不同發(fā)展階段的分子診斷技術(shù)都有其特定的應(yīng)用場景，隨著NGS成本的下降，商業(yè)模式的豐富，傳統(tǒng)的分子診斷方法將受到挑戰(zhàn)。二代測序技術(shù)兼具通 量和準(zhǔn)確度優(yōu)勢，更為快速、低廉，極大地拓寬了基因測序的應(yīng)用范圍，尤其 促進(jìn)了分子診斷方法

7、的革新。第三部分：基因測序產(chǎn)業(yè)格局投資機(jī)會及挑戰(zhàn)分析3.1 基因測序產(chǎn)業(yè)格局概覽基因測序市場的細(xì)分領(lǐng)域，包括了儀器、耗材、測序服務(wù)、數(shù)據(jù)處理、終 端應(yīng)用等多個(gè)方面，如下圖所示。上游：儀器試劑耗材中游：測序服務(wù)（樣品制備、檢測和分析），信息分析（大數(shù)據(jù)存儲、解 讀、共享）下游：終端用戶（應(yīng)用場景）3.2 上游：儀器技術(shù)壁壘最高且形成寡頭壟斷格局，試劑耗材國內(nèi)企業(yè)有一 定機(jī)會二代測序市場主流測序平臺主要是四大家： Illumina、IonTorrent/LifeTechnologies （2014年被 Thermo Fisher收購）、454 LifeSciences/Roche Pacific

8、Biosciences4 / 10Genomeweb 2013 度年全球測序儀器市場調(diào)查顯示： Illumina 占據(jù)了全球測 序儀器市場71%的份額，Life technologies則排名第二分得16%的市場份額，羅 氏和PacBio則以10%和3%分列第三和第四位。前兩家測序儀公司的全球市場占 有率接近 90%，基因測序儀行業(yè)已經(jīng)形成寡頭壟斷的格局。國內(nèi)的三大家華大基因、達(dá)安基因、貝瑞和康和儀器供應(yīng)商合作，已經(jīng)在 儀器和試劑層面均獲得注冊證。從盈利模式角度看，儀器未來不排除出現(xiàn)免費(fèi) 贈送，主要贏利點(diǎn)從試劑耗材及服務(wù)端獲得，因此國內(nèi)企業(yè)在試劑和服務(wù)端突 破的可能性最大。測序試劑、耗材、檢測

9、項(xiàng)目的開發(fā)，國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)開始有所布局。2014年7月，華大基因的新一代測序產(chǎn)品也獲得了CFDA的批準(zhǔn)，包括BGISEQ-100 BGISEQ-1000以及胎兒染色體非整倍體（T21、T18和T13）檢測 試劑盒。2014 年 11 月 5 日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了達(dá)安基因的基因測序 儀和胎兒染色體非整倍體 21 三體、 18 三體和 13 三體檢測試劑盒（半導(dǎo)體測序 法）醫(yī)療器械注冊。2015年4月，貝瑞和康的基因測序儀（NextSeq CN500，以及胎兒染色體 非整倍體（T13/T18/T21）檢測試劑盒已通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA的批準(zhǔn)。NextSeq CN500基

10、因測序儀是貝瑞和康與Illumina公司合作， 為滿足中國臨床需求而設(shè)計(jì)制造的一款新型高通量的基因測序儀。3.3 中游：第三方測序服務(wù)機(jī)構(gòu)和生物信息分析（數(shù)據(jù)分析），數(shù)據(jù)分析是 目前行業(yè)發(fā)展的瓶頸環(huán)節(jié)Illumina推出HiSeq系列高通量測序儀后，終端的數(shù)據(jù)分析成為行業(yè)發(fā)展的瓶頸。由于數(shù)據(jù)庫是決定檢測比對結(jié)果準(zhǔn)確度和精確度的重要因素之一，因此 是數(shù)據(jù)分析軟件提供商主要的競爭壁壘之一。測序服務(wù) 中國成為全球 “測序工廠 ”測序服務(wù)技術(shù)壁壘較低，主要面向科研市場，國家缺乏準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控 制規(guī)范，眾多碎片化的小企業(yè)呈現(xiàn)瘋狂生長的狀態(tài)，僅提供一代測序服務(wù)的企 業(yè)就有上百家。5 / 10在二代測序方

11、面， 2010 年高通量測序平臺中國擁有量僅次于美國，如今二 者的差距很可能已經(jīng)非常小。全世界規(guī)模最大的基因組研究中心有多個(gè)在中國，其中華大基因（ BG）擁 有世界上最多的新一代測序儀，產(chǎn)能約占全球的 10%-20%（按illumina，Life等 銷總量計(jì)算）。國內(nèi)主要第三方基因測序機(jī)構(gòu)覆蓋的基因檢測相關(guān)服務(wù)測序服務(wù)本身壁壘較低 ,未來會出現(xiàn)超大規(guī)模的第三方檢測工廠 ,出現(xiàn)基因測 序界的富士康，實(shí)現(xiàn)規(guī)模效應(yīng)?？萍挤?wù)僅約 10 億元的外包市場 ,企業(yè)未來轉(zhuǎn)型的出口是健康管理、醫(yī)院、 獨(dú)立體檢中心。因此有越來越多的科技服務(wù)測序公司在轉(zhuǎn)向做第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn) 所。臨床測序有三個(gè)主體，第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所

12、、醫(yī)院和體檢中心，前者更加市 場化，未來發(fā)展空間較大。生物信息分析 挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存基因測序所生成的原始數(shù)據(jù)并不能反映任何有價(jià)值的信息，必須通過專業(yè) 人員進(jìn)行分析和解讀。現(xiàn)今的生物信息分析涉及的數(shù)據(jù)存儲、解讀、及共享是 整個(gè)基因測序行業(yè)目前面臨的最大難題，主要原因一是來自于數(shù)據(jù)量的龐大， 二是源于數(shù)據(jù)的復(fù)雜性。目前這一市場份額基數(shù)較小，蘊(yùn)含著巨大的市場潛力。關(guān)注國內(nèi)企業(yè)在這 方面的的機(jī)會。數(shù)據(jù)解讀已被全球公認(rèn)為是比測序還要重要的環(huán)節(jié)，分析和解 讀可能會成為中國企業(yè)的優(yōu)勢。但短期只能燒錢看不到回報(bào)，門檻是數(shù)據(jù)庫， 這是限制企業(yè)數(shù)量和規(guī)模的主要原因。生物信息的所有權(quán)和應(yīng)用領(lǐng)域，目前仍以科研為主，商業(yè)

13、化應(yīng)用瓶頸在于 倫理和政策，但隨著市場培育的加快，政府和保險(xiǎn)的參與，基因組信息未來將 歸個(gè)人所有，政府負(fù)責(zé)建立數(shù)據(jù)中心和安全中心，授權(quán)個(gè)人對數(shù)據(jù)的使用權(quán)。數(shù)據(jù)解讀服務(wù)的市場格局將分為兩大陣營：（ 1）、自行解讀，有儀器研發(fā) 和實(shí)力較強(qiáng)的大企業(yè)或科研機(jī)構(gòu)會自己解讀；（ 2）外包解讀，中小企業(yè)、科研 人員、醫(yī)生個(gè)人則會交由第三方公司進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，因此市場對差異化的個(gè)性 6 / 10化的服務(wù)需求會增加，此類公司會越來越多。外包解讀將催化產(chǎn)業(yè)不斷涌現(xiàn)出 各種創(chuàng)新服務(wù)模式。至于數(shù)據(jù)庫的建設(shè) ,更看好通過市場化的競爭 ,由企業(yè)投資整合資源來積累數(shù) 據(jù)的途徑。解讀服務(wù)發(fā)展的催化劑在需求 ,落腳點(diǎn)在市場教育。

14、數(shù)據(jù)庫如果不用那就只 是個(gè)數(shù)據(jù)庫而已，沒有附加價(jià)值。而醫(yī)生和患者認(rèn)識的基因越多，到更大平臺 去解讀和挖掘數(shù)據(jù)的需求就越大，想要發(fā)現(xiàn)已知或未知疾病機(jī)理的欲望就越強(qiáng) 烈，未來買單的將是保險(xiǎn)公司。3.4 下游：二代基因測序的應(yīng)用領(lǐng)域及其挑戰(zhàn)3.4.1 未來市場容量根據(jù) Illumina 的測算，基因測序的市場規(guī)模有 200 億美元左右。其中，腫瘤學(xué) 120 億美元、生命科學(xué) 50 億美元（包括生命科學(xué)工具、復(fù)雜 病癥，農(nóng)業(yè)基因以及影響因子和宏基因組）、生育和基因健康20 億美元（孕婦和新生兒童的檢測，以及基因健康）、其他應(yīng)用 10 億美元。目前，我國基因測序市場中，產(chǎn)前基因檢測較為著名，如以國家規(guī)定

15、的3500 元/次的費(fèi)用計(jì)，按照我國每年 2000 萬左右的新生兒計(jì)算，產(chǎn)前基因檢測 市場能達(dá)到七百億元人民幣。具體來看：生育健康領(lǐng)域（應(yīng)用相對成熟）新生兒出生缺陷不僅給家庭帶來了沉重的復(fù)單，而且已經(jīng)成為嚴(yán)重影響我 國經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人口素質(zhì)的重要問題。一些特定的遺傳性疾病往往在出生一定時(shí) 間后才會表現(xiàn)出明顯癥狀，因此初生兒早期的基因篩查能夠幫助盡快在醫(yī)學(xué)上 進(jìn)行早期干預(yù)，達(dá)到及早發(fā)現(xiàn)、及早治療的效果。目前新一代測序技術(shù)在生育 健康領(lǐng)域主要應(yīng)用在以下方面。o 無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（ NIPT）無創(chuàng)產(chǎn)前檢測即胎兒染色體非整倍體無創(chuàng)基因檢測，是一種基于大規(guī)模平 行基因組測序技術(shù)的高科技檢測手段。這種檢測只需抽取

16、孕婦少量靜脈血，分 離其中的胎兒游離DNA,通過高通量二代測序技術(shù)平臺測序，并對測序結(jié)果進(jìn) 7 / 10行生物信息學(xué)分析，即可判斷胎兒是否換染色體非整倍體疾病。該技術(shù)是國際 人類基因組學(xué)研究成果被成功孵化的應(yīng)用技術(shù)之一，在歐美等發(fā)達(dá)國家普遍開 展。該法操作簡單，易行，安全，準(zhǔn)確，孕婦早期就可進(jìn)行，更具有無創(chuàng)的特 點(diǎn)，不會導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)感染等不良后果。無創(chuàng)產(chǎn)前檢查不僅可以篩查唐氏綜合癥（ 21 三體），還可以篩查愛德華氏 綜合癥 （18三體）、帕特氏綜合癥（ 13三體）以及提示其他非整倍體型遺傳病。o 胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（ PGD）也就是第三代 “試管嬰兒 ”主,要用于檢查胚胎是否攜帶具有

17、遺傳缺陷的基 因。它是在試管嬰兒技術(shù)基礎(chǔ)上出現(xiàn)的，精子卵子在體外結(jié)合形成受精卵并發(fā) 育成胚胎后，在其植入子宮前進(jìn)行基因檢測，以便使試管嬰兒避免一些遺傳疾 病。通過DNA檢測技術(shù)對胚胎的染色體異?；蛘哌z傳性疾病進(jìn)行診斷，選擇無 異常的胚胎植入母體，從根本上提高 “試管嬰兒 ”的妊娠成功率，降低自然流產(chǎn) 率，提高妊娠質(zhì)量，并且可大大提高出生后嬰兒的質(zhì)量。o 新生兒單基因遺傳病檢測單基因病是指由一對等位基因控制的疾病或病理性狀。常見的單基因病有 短指癥、地中海貧血癥、白化病、苯丙酮尿癥、色盲、血友病、C6PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）缺乏癥等。已知的單基因病的致病基因及遺傳方式大部分已經(jīng) 明確，早起

18、單基因遺傳病大部分通過染色體核型分析進(jìn)行檢測，染色體和性分 析不可避免的缺點(diǎn)是分辨率低，對技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)依賴度高，對于微小缺失或 者基因突變導(dǎo)致的遺傳病不能進(jìn)行檢測?，F(xiàn)在通過先進(jìn)的二代高通量測序技術(shù) 可以對上千種由于基因變異（基因突變、平衡異位、微缺失等）導(dǎo)致的遺傳病 進(jìn)行檢測，并且可以在早期通過胎兒的脫落細(xì)胞或者絨毛膜進(jìn)行檢測，在產(chǎn)前 確認(rèn)胎兒是否患有遺傳病，為遺傳病攜帶者或者已經(jīng)生育遺傳兒的家庭提供明 確的遺傳咨詢和產(chǎn)前檢測，從而做到優(yōu)生，提高人口素質(zhì)。腫瘤的個(gè)體化治療腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，基因的改變在其中居于中心地位，致癌基因的異常表 8 / 10達(dá)和抑癌基因失活，是腫瘤細(xì)胞無限制生長的分子

19、基礎(chǔ)。腫瘤臨床表現(xiàn)多種多 樣，且發(fā)病率逐年升高，迄今尚無簡單的治療方法或使用單一藥物能治愈所有 的腫瘤。詢證醫(yī)學(xué)、診療規(guī)范化和個(gè)體化已經(jīng)成為腫瘤治療的公認(rèn)趨向?；驕y序技術(shù)對于腫瘤個(gè)體化治療主要有兩方面應(yīng)用：一是檢測患者攜帶 的腫瘤基因，二是檢測腫瘤靶向藥的靶點(diǎn)。藥物研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用（CRO及醫(yī)藥公司）新一代測序技術(shù)早期主要應(yīng)用在腫瘤和傳染病治療領(lǐng)域，現(xiàn)在越來越多的 使用在新興生物藥的開發(fā)和疫苗生產(chǎn)。目前藥物研發(fā)部門使用的各種高通量技 術(shù)，例如基因芯片、代謝組學(xué)建模、酵母雙雜、蛋白質(zhì)組學(xué)、高通量化學(xué)篩 選、電子雜交定位，有望被新一代測序技術(shù)替代或作為補(bǔ)充。個(gè)人 DNA 信息咨詢近幾年興起的直接面向用戶（direct to consumer）的個(gè)人DNA信息咨詢產(chǎn)業(yè)其實(shí)是基因檢測市場化產(chǎn)物，基本模式是利用互聯(lián)網(wǎng)和快遞寄送，將檢測試 劑盒送至用戶手中，再由其將采集的唾液及送回公司，并從中提取用戶的DNA,檢測結(jié)果也可直接從網(wǎng)上查詢獲取。3.4.2 在應(yīng)用領(lǐng)域主要趨勢及挑戰(zhàn)業(yè)界認(rèn)為，基因測序技術(shù)應(yīng)用市場的先后順序：無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（ NIPT）、 癌癥的個(gè)體化用藥、癌癥早篩、人人基因組、檢測與篩查。其中，植入前胚胎 遺傳學(xué)診斷（ PGS/PGD）30 億市場、產(chǎn)前篩查與診斷（ NIPT） 160億市場、腫瘤 診斷與治療千億市場。此外，目前