清潔殘留擦拭方法學(xué)驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)

1、目錄1. 引言 22. 參考文件 23. 儀器與器皿 24. 驗(yàn)證步驟 35. 結(jié)論 106. QA 評(píng)價(jià) 111. 引言1.1概述卡培他濱換鹽酸厄洛替尼的公用設(shè)備中轉(zhuǎn)罐S3101、對(duì)接反應(yīng)罐S3102、對(duì)接濃縮罐S3103中轉(zhuǎn)罐S3104萃取脫水罐S3105、過(guò)濾器S3109過(guò)濾器S3110成品精制罐S3107、離心機(jī) S3111、雙錐真空干燥機(jī)S3112、搖擺式顆粒機(jī)S3113過(guò)濾器S3120、過(guò)濾器S3180共線殘留 為卡培他濱，公用設(shè)備清潔確認(rèn)是為了檢測(cè)設(shè)備清潔后，設(shè)備直接接觸藥物表面的卡培他濱 殘留量是否符合要求，以確保設(shè)備中殘留的卡培他濱不會(huì)對(duì)鹽酸厄洛替尼的產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影 響。設(shè)備

2、清潔后，按照不同設(shè)備分別用擦拭法、淋洗法、TOC進(jìn)行取樣?，F(xiàn)采用模擬取樣法試驗(yàn)確定綜合回收率，以HPLC檢測(cè)，建立卡培他濱的清潔驗(yàn)證樣品檢測(cè)方法。因卡培他濱清 潔驗(yàn)證檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告（QC-V-A030-00R中已完成了專(zhuān)屬性、定量限、線性的項(xiàng)目， 但卡培他濱共線設(shè)備殘留的擦拭法可接受理論最大限度（11.58卩g/25cm2）低于卡培他濱清2潔驗(yàn)證檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告（QC-V-A030-00R中的可接受限度（75.75卩g/25cm ），淋洗法 可接受理論最 大限度（0.44卩g/ml ）低于卡 培他濱清 潔驗(yàn)證檢測(cè) 方法學(xué)驗(yàn) 證報(bào)告（QC-V-A030-00R中的可接受限度（2.8卩g/m

3、l），現(xiàn)對(duì)卡培他濱換鹽酸厄洛替尼公用設(shè)備清 潔方法驗(yàn)證中卡培他濱殘留檢測(cè)方法的系統(tǒng)適用性、溶液穩(wěn)定性和綜合回收率做驗(yàn)證，考察 用于公用設(shè)備上卡培他濱殘留檢測(cè)的分析方法的可行性?？ㄅ嗨麨I共線設(shè)備殘留的擦拭法可接受理論最大限度為11.58卩g/25cm2（10ml全部溶解出殘留后濃度為1.158卩g/ml），淋洗法可接受理論最大限度（0.44卩g/ml ），現(xiàn)選此限度進(jìn)行 模擬取樣檢測(cè)試驗(yàn)，確定擦拭法和淋洗法的回收率作為實(shí)際檢測(cè)中樣品濃度計(jì)算的參數(shù)。1.2目的用以證明此方法能準(zhǔn)確的檢測(cè)出卡培他濱共線設(shè)備中的殘留量，為鹽酸厄洛替尼及其他 產(chǎn)品使用前清潔確認(rèn)提供有效、穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。項(xiàng)目要求系統(tǒng)適用性以卡

4、培他濱主峰計(jì)理論塔板數(shù)3000,重復(fù)進(jìn)樣變異系數(shù)RSDC 2.0%溶液穩(wěn)定性卡培他濱主峰保留時(shí)間和主峰峰面積與 0小時(shí)相比，RSD應(yīng)w 2.0%，貝U 溶液在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定殘留取樣及檢測(cè)方法 的綜合回收率包括取樣回收率和檢測(cè)方法回收率在內(nèi)的綜合回收率不低于50%，多次取樣回收率的RSDfi不大于20%1.3范圍適用于卡培他濱換鹽酸厄洛替尼公用設(shè)備清潔方法中卡培他濱殘留量的檢測(cè)。2. 參考文件文件編號(hào)文件名稱(chēng)QC-SOP-S004卡培他濱標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)操作規(guī)程3.儀器與器皿名稱(chēng)型號(hào)編號(hào)生產(chǎn)廠家校驗(yàn)日期校驗(yàn)周期校驗(yàn)單位咼效液相 色譜儀電子天平器皿：水浴鍋、潔凈的容量瓶、移液管、燒杯、試劑瓶若干04.驗(yàn)證

5、步驟乙腈色譜純批號(hào)：來(lái)源：冰乙酸分析純批號(hào)：來(lái)源：甲醇色譜純批號(hào)：來(lái)源：純化水公司自制4.2稀釋液配制(批號(hào))水：甲醇4.3流動(dòng)相配制(批號(hào))流動(dòng)相A0.1%乙酸:甲醇:乙腈=65:30:5流動(dòng)相B0.1%乙酸:甲醇:乙腈=15:80:54.1相關(guān)試劑:乙腈=65:30:5洗脫梯度如下表:時(shí)間(min)流動(dòng)相A(%)流動(dòng)相B(%)01000510002060403050505050505110004.4色譜條件色譜柱：C18 5 卩 m 4.6mmX 250mm檢測(cè)波長(zhǎng)：250nm柱溫：40 E流速：1.0ml/min進(jìn)樣量：10卩l(xiāng)4.5試驗(yàn)步驟待儀器穩(wěn)定后進(jìn)行操作。擦拭法檢測(cè)方法驗(yàn)證系統(tǒng)適

6、用性試驗(yàn)取卡培他濱工作對(duì)照品約11.58mg,精密稱(chēng)定，置100ml容量瓶中，加稀釋液溶解并稀釋 至刻度，搖勻，即得濃度約為115.8卩g/ml的貯備溶液；取上述貯備溶液1ml置100ml容 量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，搖勻，即得濃度約為1.158卩g/ml的對(duì)照品溶液。取稀釋液和上述對(duì)照品溶液分別各進(jìn) 1針、6針，記錄色譜圖，計(jì)算以卡培他濱主峰計(jì)理論塔 板數(shù)、重復(fù)進(jìn)樣變異系數(shù) RSD數(shù)據(jù)與結(jié)果：卡培他濱工作對(duì)照品批號(hào)： 含量: 來(lái)源： 稀釋液圖譜序號(hào)：系統(tǒng)適用性-要求：以卡培他濱主峰計(jì)理論塔板數(shù) 3000,重復(fù)進(jìn)樣變異系數(shù)RSDC 2.0%。圖譜序號(hào)主峰面積理論塔板數(shù)平均峰面積RSD( %結(jié)

7、論:檢測(cè)者及日期：復(fù)核者及日期：溶液穩(wěn)定性取“ ”項(xiàng)下的對(duì)照品溶液，立即進(jìn)樣，記錄色譜圖，作為0小時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。然后隔2、4、& 12、24小時(shí)各進(jìn)樣一次，考察樣品溶液 24小時(shí)內(nèi)的穩(wěn)定性，比較卡培他濱 主峰的峰面積和保留時(shí)間。數(shù)據(jù)和結(jié)果：溶液穩(wěn)定性-要求：卡培他濱主峰的保留時(shí)間和峰面積與 0小時(shí)相比，RSE應(yīng)W 2.0%， 則溶液24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定時(shí)間（小時(shí)）圖譜序號(hào)主峰保留時(shí)間RSD (%主峰峰面積RSD (%0/2481224結(jié)論:檢測(cè)者及日期：復(fù)核者及日期：4.523擦拭法取樣及檢測(cè)方法的綜合回收率棉簽擦拭法的取樣過(guò)程需要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。棉簽擦拭法以卡培他濱在過(guò)濾器 S3109過(guò)濾器S3110成

8、品精制罐S3107離心機(jī)S3111、 雙錐真空干燥機(jī)S3112、搖擺式顆粒機(jī)S3113過(guò)濾器S3120過(guò)濾器S3180可接受的卡培他 濱最高殘留限度11.58/25cm2作為模擬限量濃度，模擬棉簽在不銹鋼設(shè)備表面擦拭的過(guò)程，再 取其樣品進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算得包括取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率在內(nèi)的綜合回收率(r)，作為實(shí)際檢測(cè)中的樣品濃度計(jì)算的參數(shù)；4.5.2.3.1 相關(guān)器具：不銹鋼鋼板：鋼板上用鋼錐劃出200mm*200mr的區(qū)域，每隔50mm劃線，形成16塊50mm*50mm 的方塊，棉簽，試管等。4.523.2 取樣方法取項(xiàng)下貯備溶液1ml置10ml容量瓶中,加稀釋液稀釋至刻度,搖勻,即得濃度約

9、 為11.58卩g/ml的樣品溶液。(2) 取上述樣品溶液1.0 ml均勻分布于不銹鋼板小方塊上，重復(fù)6次,分布于6塊不同的不銹鋼板小方塊上。(3) 將不銹鋼板置于通風(fēng)干燥處，自然揮干。(4) 將空白的棉簽用稀釋液浸潤(rùn)后，將棉簽靠于瓶壁上擠干后擦拭鋼板，擦拭方法如圖1、2所示，擦好后放入已加10ml稀釋液管制瓶中，管制瓶上及時(shí)貼上標(biāo)簽，每擦一個(gè)方塊(25cm) 換一塊擦拭棉球。圖1-1圖1-2（6）取完樣的棉簽分別放回管制瓶后，輕微振搖，放置數(shù)分鐘，使被擦拭物質(zhì)完全溶出。取 其上清液為供試品溶液。按色譜條件檢測(cè)供試品溶液和對(duì)照品溶液。4.523.3 進(jìn)行順序進(jìn)樣與計(jì)算方法（1） 取“ 4.52

10、1 ”項(xiàng)下系統(tǒng)適用性分析的最后 2針的平均峰面積作為樣品計(jì)算中的平均峰 面積值。（2）取“ ”下6份供試品溶液分別進(jìn)樣，記錄色譜圖,計(jì)算綜合回收率。（3） 取“ 4.521 ”項(xiàng)下的對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn) 2針，記錄色譜圖，計(jì)算平均峰面積，并與上述 中最后2針的平均峰面積比較，考察系統(tǒng)穩(wěn)定性（RSDC 2.0%）。（5）計(jì)算（外標(biāo)法）供試品溶液濃度=供試品主峰面積X對(duì)照品溶液濃度/對(duì)照品平均峰面積理論供試品濃度=樣品溶液濃度X 1/10回收率（r）=（供試品溶液濃度/理論供試品濃度）X 100%數(shù)據(jù)與結(jié)果：卡培他濱工作對(duì)照品批號(hào)： 含量： 來(lái)源： 對(duì)照品溶液濃度：卩g/ml對(duì)照品溶液-要求：以卡培他

11、濱主峰計(jì)理論塔板數(shù)3000,重復(fù)進(jìn)樣變異系數(shù)RSDC 2.0%c 要求：綜合回收率一般不低于 50%，多次取樣回收率的RSD值不大于20%。序號(hào)圖譜序號(hào)主峰面積溶液濃度（卩 g/ml）理論濃度（卩 g/ml）回收率平均 回收率RSD(%)123456結(jié)論:檢測(cè)者及日期：復(fù)核者及日期：系統(tǒng)穩(wěn)定性-要求:RSD 2.0%,系統(tǒng)穩(wěn)定圖譜序號(hào)單值均值RSD應(yīng)w 2.0%均值RSD應(yīng)w 2.0%/結(jié)論：系統(tǒng)穩(wěn)定性符合要求不符合要求檢測(cè)者及日期：復(fù)核者及日期：淋洗法檢測(cè)方法驗(yàn)證4.531系統(tǒng)適用性試驗(yàn)稱(chēng)取卡培他濱工作對(duì)照品約 22mg精密稱(chēng)定，置50ml容量瓶中，加稀釋液溶解并稀釋至 刻度，搖勻，即得濃度

12、約為440卩g/ml的貯備溶液；取上述貯備溶液1ml置100ml容量瓶 中，加稀釋液稀釋至刻度，搖勻，即得濃度約為4.4卩g/ml的對(duì)照品溶液；取上述對(duì)照品溶液1ml置100ml容量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，搖勻，即得濃度約為 0.44卩g/ml的對(duì) 照品溶液。取上述對(duì)照品溶液進(jìn)6針，記錄色譜圖，計(jì)算以卡培他濱主峰計(jì)理論塔板數(shù)、重復(fù)進(jìn)樣 變異系數(shù)RSD數(shù)據(jù)與結(jié)果：卡培他濱工作對(duì)照品批號(hào)： 含量： 來(lái)源： 系統(tǒng)適用性-要求：以卡培他濱主峰計(jì)理論塔板數(shù) 3000,重復(fù)進(jìn)樣變異系數(shù)RSDC 2.0%,圖譜序號(hào)主峰面積理論塔板數(shù)平均峰面積RSD( %平均峰面積/結(jié)論:檢測(cè)者及日期：復(fù)核者及日期：溶液穩(wěn)

13、定性取“ ”項(xiàng)下的對(duì)照品溶液，立即進(jìn)樣，記錄色譜圖，作為0小時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。然后隔2、4、8 12、24小時(shí)各進(jìn)樣一次，考察樣品溶液 24小時(shí)內(nèi)的穩(wěn)定性，比較卡培他濱 主峰的峰面積和保留時(shí)間。數(shù)據(jù)和結(jié)果:溶液穩(wěn)定性-要求：卡培他濱主峰的保留時(shí)間和峰面積與0小時(shí)相比，RSD應(yīng)W 2.0%,則溶液24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。時(shí)間（小時(shí)）圖譜序號(hào)主峰保留時(shí)間RSD (%主峰峰面積RSD (%0/2481224結(jié)論:檢測(cè)者及日期：復(fù)核者及日期：4.533淋洗法取樣及檢測(cè)方法的綜合回收率淋洗法的取樣過(guò)程需要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。淋洗法以萃取、脫水罐淋洗溶液可接受的卡培他濱最高殘留濃度0.44卩g/ml作為模擬限量濃度，模擬純化水

14、在不銹鋼設(shè)備表面淋洗的過(guò)程，再取其溶液進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算得包括取樣 回收率和檢驗(yàn)方法回收率在內(nèi)的綜合回收率（r），作為實(shí)際檢測(cè)中的樣品濃度計(jì)算的參數(shù)；4.5.3.3.1 相關(guān)器具：6塊50mm*50mi的不銹鋼方塊，錐形瓶，錐形玻璃漏斗等。4.5.3.3.2 取樣方法萃取、脫水罐的理論最大允許殘留：結(jié)晶罐的內(nèi)表面積 S為3.82m2，卡培他濱的最小批 產(chǎn)量m為11.2kg，允許殘留上限f: 10X10-6。則25亦的不銹鋼板上的殘留限度應(yīng)為：73.30 卩g/25cm2，而清洗萃取、脫水罐所用的清潔劑為純化水，體積為 40L,因此25cni的不銹鋼板 所需的淋洗液體積為26ml，完全淋洗后淋洗溶液

15、濃度應(yīng)為 0.44卩g/ml。對(duì)萃取、脫水罐的淋洗液取樣過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證，萃取、脫水罐淋洗液中卡培他濱最高殘留限 度為0.44卩g/ml，所以0.44卩g/ml為樣品濃度，模擬對(duì)不銹鋼淋洗后，取其淋洗液樣品進(jìn)行 檢測(cè)，計(jì)算得包括淋洗回收率（r），作為實(shí)際檢測(cè)中的樣品濃度計(jì)算的參數(shù)。取“ 4.531 ”項(xiàng)下貯備溶液1.3ml置50ml容量瓶中，加純化水稀釋至刻度,搖勻,即得濃 度約為11.44卩g/ml的樣品溶液。移取上述樣品溶液1.0 ml均勻分布于25cm不銹鋼板小方塊上，重復(fù)6次，分布于6塊不 同的不銹鋼板小方塊上。將不銹鋼板置于通風(fēng)干燥處，自然揮干將錐形玻璃漏斗置于錐形瓶上，漏斗下部插于瓶中

16、，再將不銹鋼板小方塊斜置于漏斗上，有 樣品的一面向上。吸取26ml純化水淋洗有樣品一面的不銹鋼板小方塊。淋洗后淋洗溶液過(guò)濾后作為供試品溶液，按色譜條件檢測(cè)供試品溶液。4.533.3 進(jìn)行順序進(jìn)樣與計(jì)算方法（1） 取“ 4.531 ”項(xiàng)下系統(tǒng)適用性分析的最后2針的平均峰面積作為樣品計(jì)算中的平均峰 面積值。（2）取“ ”下6份供試品溶液分別進(jìn)樣，記錄色譜圖,計(jì)算綜合回收率。（3） 取“ 4.531 ”項(xiàng)下的對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn) 2針，記錄色譜圖，計(jì)算平均峰面積，并與上述 中最后2針的平均峰面積比較，考察系統(tǒng)穩(wěn)定性（RSDC 2.0%）。（4）計(jì)算（外標(biāo)法）供試品溶液濃度=供試品主峰面積X對(duì)照品溶液濃度/對(duì)照品平均峰面積理論供試品濃度=樣品溶液濃度X 1/26回收率（F）=（供試品溶液濃度/理論供試品濃度）X 100%數(shù)據(jù)與結(jié)果：對(duì)照品溶液濃度：卩g/ml對(duì)照品溶液平均峰面積：要求：綜合回收率一般不低于 50%