藥物制劑的穩(wěn)定性影響因素及穩(wěn)定方法PPT參考課件

1、影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素及提高穩(wěn)定性的方法素及提高穩(wěn)定性的方法1藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性n藥物主要的化學(xué)降解途徑為？藥物主要的化學(xué)降解途徑為？n水解、氧化水解、氧化n水解水解溶劑水溶劑水n氧化氧化O2n容易水解的藥物是否去除水分，將其做成凍干容易水解的藥物是否去除水分，將其做成凍干粉針或無菌粉末就能確保粉針或無菌粉末就能確保應(yīng)用時應(yīng)用時對滅菌注射用對滅菌注射用水穩(wěn)定呢？水穩(wěn)定呢？n為此有必要充分了解影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性為此有必要充分了解影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素的因素2藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素影響

2、藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素n處方因素處方因素n外界因素外界因素3藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性n水解主要受水解主要受pH影響的：影響的：n 硫酸阿托品注射液的硫酸阿托品注射液的pH=6.54較穩(wěn)定較穩(wěn)定，水解速度較慢，水解速度較慢，120度加熱度加熱30分鐘，分鐘，水解率為水解率為3.4%n 硫酸阿托品注射液的硫酸阿托品注射液的pH=7.3 穩(wěn)定性顯穩(wěn)定性顯著下降，著下降，120度加熱度加熱30分鐘，水解率為分鐘，水解率為51.8%n pH=0.76 4藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性處方因素處方因素n pH的影響的影響(專屬酸堿催化專屬酸堿催化-H+,OH-) pH 很低

3、時，酸催化很低時，酸催化 pH 較高時，堿催化較高時，堿催化 pH 中性可能與中性可能與pH 無關(guān)無關(guān)常用的酸堿：鹽酸、氫氧化鈉等常用的酸堿：鹽酸、氫氧化鈉等使用使用緩沖系統(tǒng)緩沖系統(tǒng)（ pH波動小，控制加入的濃波動小，控制加入的濃度）度）5藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性u 廣義酸堿催化的影響廣義酸堿催化的影響 處方因素處方因素6藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性n苯巴比妥鈉注射液處方：苯巴比妥鈉注射液處方：n1：苯巴比妥鈉：苯巴比妥鈉+注射用水：穩(wěn)定性差，注射用水：穩(wěn)定性差，易水解；易水解；n2：苯巴比妥鈉：苯巴比妥鈉+苯二醇：穩(wěn)定性提高苯二醇：穩(wěn)定性提高n？n同一藥物在不

4、同同一藥物在不同溶劑溶劑中穩(wěn)定性有差異中穩(wěn)定性有差異7藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性處方因素處方因素n溶劑的影響溶劑的影響主要是主要是介電常數(shù)介電常數(shù)（ ）的）的影響影響8藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性處方因素處方因素n離子強度的影響（催化反應(yīng)中）離子強度的影響（催化反應(yīng)中）制劑處方中的等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、緩沖鹽等均可制劑處方中的等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、緩沖鹽等均可改變?nèi)軇┲械碾x子強度。改變?nèi)軇┲械碾x子強度。藥物和離子帶相同電荷藥物和離子帶相同電荷則加入鹽則加入鹽增加增加溶液的溶液的離子強離子強度度，會，會增加增加藥物的藥物的降解速度，反之則降低

5、，中性分降解速度，反之則降低，中性分子不受離子強度影響。子不受離子強度影響。例如：藥物離子帶負(fù)電，受例如：藥物離子帶負(fù)電，受OHOH- -的催化，此時加入鹽的催化，此時加入鹽使溶液離子強度增加，則反應(yīng)速度增加；如受使溶液離子強度增加，則反應(yīng)速度增加；如受H+H+的的催化，當(dāng)溶液離子強度增加，則反應(yīng)速度降低催化，當(dāng)溶液離子強度增加，則反應(yīng)速度降低9藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性處方因素處方因素n表面活性劑的影響表面活性劑的影響臨界膠束濃度（臨界膠束濃度（CMCCMC）“膠團(tuán)屏障膠團(tuán)屏障”例如：苯佐卡因處方中加入十二烷基硫酸鈉例如：苯佐卡因處方中加入十二烷基硫酸鈉（SDS

6、SDS）與不加）與不加SDSSDS，在，在3030度的溶液中穩(wěn)定性度的溶液中穩(wěn)定性具有顯著性差異（半衰期相差近具有顯著性差異（半衰期相差近2020倍）倍）10藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性處方因素處方因素n基質(zhì)或賦型劑基質(zhì)或賦型劑鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響 硬脂酸鈣（鎂）硬脂酸鈣（鎂）+ + 乙酰水楊酸乙酰水楊酸 乙酰水乙酰水楊酸鈣（鎂）楊酸鈣（鎂） 提高系統(tǒng)的提高系統(tǒng)的pH pH 乙酰水乙酰水楊酸分解加快楊酸分解加快 栓劑中聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解，生成栓劑中聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解，生成水楊酸與乙酰聚乙二醇水楊酸與乙酰聚乙二醇11

7、藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）外界因素（環(huán)境）n溫度溫度12藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）外界因素（環(huán)境）n光線光線光照光照13藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）外界因素（環(huán)境）n空氣（氧氣）空氣（氧氣）v 溶液中：煮沸（溶液中：煮沸（100水中不含氧氣）或水中不含氧氣）或 以惰性氣體以惰性氣體（CO2、N2）飽和溶液）飽和溶液v 容器中：充惰性氣體（容器中：充惰性氣體（CO2、N2）或抽真空）或抽真空v 油溶性：油溶性：BHA、BHT等等v 水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽等

8、水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽等v 抗氧劑的協(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸等抗氧劑的協(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸等v 注意適用條件注意適用條件14藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）外界因素（環(huán)境）n金屬離子金屬離子15藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）外界因素（環(huán)境）n濕度與水分濕度與水分16藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性外界因素（環(huán)境）外界因素（環(huán)境）n包裝材料包裝材料-貯存過程中貯存過程中v玻璃：玻璃：v優(yōu)點：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與藥物或空氣中的優(yōu)點：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與藥物或空氣中的氧氣或水分等作用，氣密

9、性好氧氣或水分等作用，氣密性好v缺點：釋放堿性物質(zhì)、碎片脫落、影響溶液缺點：釋放堿性物質(zhì)、碎片脫落、影響溶液pH、澄明度澄明度v棕色玻璃具有一定的保護(hù)光敏感藥物的作用，棕色玻璃具有一定的保護(hù)光敏感藥物的作用，不足的是其含金屬離子不足的是其含金屬離子17藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性v塑料塑料 優(yōu)點：可塑性好、成本低優(yōu)點：可塑性好、成本低 缺點：透濕、透氣、吸著性缺點：透濕、透氣、吸著性v金屬金屬 優(yōu)點：堅固、密封性好優(yōu)點：堅固、密封性好 缺點：可被藥物腐蝕而引入雜質(zhì)缺點：可被藥物腐蝕而引入雜質(zhì) 常須在其內(nèi)表面鍍上惰性材料，例環(huán)氧樹脂、乙烯漆常須在其內(nèi)表面鍍上惰性材料，例環(huán)氧樹脂、乙烯漆等等v橡膠

10、橡膠 塞子、墊圈等塞子、墊圈等 吸附性、成分溶解、與藥物相互反應(yīng)吸附性、成分溶解、與藥物相互反應(yīng)為避免因包裝材料引起的有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)、藥物含量下降等穩(wěn)定性下降，新藥開發(fā)必須進(jìn)行藥物或制劑的裝樣試驗裝樣試驗18藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素影響藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性的因素n處方因素處方因素n外界因素外界因素19藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性增加藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性方法增加藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性方法？n處方因素處方因素20藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性n外界因素外界因素21藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性 藥物制劑的穩(wěn)定性n 藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法u 改進(jìn)藥物劑型改進(jìn)藥物劑型 液體藥物固體化 微囊化或包合物u改進(jìn)生產(chǎn)工藝改進(jìn)生產(chǎn)工藝 粉末直接壓片或包衣u 制成難溶性鹽制成難溶性鹽 一般混懸劑中藥物的降解只決定于其濃度，水溶性藥物溶解度降低有利于提高其穩(wěn)定性。 例如：青霉素普魯卡因青霉素注射液22 單項選擇題 1.關(guān)于藥物制劑穩(wěn)定性的敘述中哪一項是錯誤的 A 藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性 B 溫度升高時，大多數(shù)藥物的降解速率增大 C 藥物的降解速率受溶劑的影響，但與離子強度無關(guān) D 固體制劑的輔料可能影響藥物的穩(wěn)定性