皮膚結(jié)構(gòu)與藥物經(jīng)皮吸收過(guò)程

1、皮膚結(jié)構(gòu)皮膚結(jié)構(gòu)表皮層表皮層真皮層真皮層皮下組織皮下組織毛囊毛囊皮脂腺皮脂腺淋巴管淋巴管神經(jīng)纖維神經(jīng)纖維脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞1 1膠原纖維膠原纖維 2 2彈性纖維彈性纖維12汗腺汗腺汗腺血管血管皮膚結(jié)構(gòu)彩圖皮膚結(jié)構(gòu)彩圖表皮表皮-角質(zhì)層角質(zhì)層 防水、防菌，保護(hù)作用防水、防菌，保護(hù)作用-透明層透明層 控制皮膚水分，管制水分流失控制皮膚水分，管制水分流失-顆粒層顆粒層 防止異物侵入，過(guò)濾紫外線防止異物侵入，過(guò)濾紫外線-棘層棘層 具有細(xì)胞分裂增殖能力具有細(xì)胞分裂增殖能力-基底層基底層 每一個(gè)表皮細(xì)胞都起源于此，是每一個(gè)表皮細(xì)胞都起源于此，是皮膚細(xì)胞的皮膚細(xì)胞的“發(fā)源地發(fā)源地”。含黑色素細(xì)胞，產(chǎn)。含黑色素細(xì)

2、胞，產(chǎn)生黑色素的多少?zèng)Q定肌膚顏色。生黑色素的多少?zèng)Q定肌膚顏色。表皮表皮-角質(zhì)層角質(zhì)層保護(hù)作用保護(hù)作用l防止外界異物侵入l防止內(nèi)部水分流失l防止細(xì)菌感染代謝作用代謝作用l角質(zhì)層厚薄、角質(zhì)脫落是否順暢，影響到皮膚的新陳代謝l皮膚的排泄、吸收也與角質(zhì)層的代謝相關(guān)是表皮最外層，是表皮細(xì)胞的表面是表皮最外層，是表皮細(xì)胞的表面由由4 48 8層扁平的無(wú)核老化細(xì)胞堆積而成層扁平的無(wú)核老化細(xì)胞堆積而成表皮細(xì)胞在角質(zhì)層形成皮屑狀態(tài)脫離表皮細(xì)胞在角質(zhì)層形成皮屑狀態(tài)脫離手掌、腳掌角質(zhì)層最厚，眼瞼最薄手掌、腳掌角質(zhì)層最厚，眼瞼最薄表皮表皮-透明層透明層無(wú)生命力、無(wú)色、無(wú)核的細(xì)胞層無(wú)生命力、無(wú)色、無(wú)核的細(xì)胞層只有存在于

3、手掌、腳掌只有存在于手掌、腳掌不容易藏污納垢不容易藏污納垢控制皮膚水分，防止水分流失控制皮膚水分，防止水分流失皮膚在這層開(kāi)始萎縮老化皮膚在這層開(kāi)始萎縮老化透明層表皮表皮-顆粒層顆粒層由由2 25 5層排列緊密的有核細(xì)胞組成層排列緊密的有核細(xì)胞組成細(xì)胞呈現(xiàn)扁形拱狀長(zhǎng)條模樣細(xì)胞呈現(xiàn)扁形拱狀長(zhǎng)條模樣是正在退化，慢慢接近死亡的老化細(xì)胞，逐漸向角質(zhì)層演變是正在退化，慢慢接近死亡的老化細(xì)胞，逐漸向角質(zhì)層演變l保護(hù)作用保護(hù)作用防止外界異物侵入防止外界異物侵入抑制內(nèi)部水分的蒸發(fā)抑制內(nèi)部水分的蒸發(fā)折射光線，減少紫外線射入折射光線，減少紫外線射入表皮表皮-有棘層有棘層位于顆粒層之下，是表皮最厚的一層位于顆粒層之下

4、，是表皮最厚的一層由由5 51010有核細(xì)胞組成，是細(xì)胞成熟的過(guò)程有核細(xì)胞組成，是細(xì)胞成熟的過(guò)程細(xì)胞呈現(xiàn)多面體，表面有如刺狀突起細(xì)胞呈現(xiàn)多面體，表面有如刺狀突起表皮表皮-基底層基底層表皮的最下層，與真皮層緊密相連，由一層呈圓柱狀細(xì)胞構(gòu)成表皮的最下層，與真皮層緊密相連，由一層呈圓柱狀細(xì)胞構(gòu)成基底層的細(xì)胞，是構(gòu)成表皮每一層細(xì)胞的母體，決定皮膚的自我修復(fù)功能再生周期再生周期角質(zhì)層角質(zhì)層顆粒層顆粒層有棘層有棘層基底層基底層表皮細(xì)胞新生成熟老化再生周期再生周期12121919天天新生表皮細(xì)胞，在基底層分裂繁殖到開(kāi)始角化(新陳代謝)1414天左右天左右表皮細(xì)胞從基底層逐漸向外推移，到達(dá)角質(zhì)層的周期1414

5、天左右天左右已經(jīng)老化死亡的角質(zhì)細(xì)胞堆積在角質(zhì)層直到脫落真皮真皮真皮的網(wǎng)狀層真皮的網(wǎng)狀層真皮真皮當(dāng)皮膚劃傷深及真皮時(shí)，會(huì)產(chǎn)生疼痛，皮膚會(huì)出血。創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中當(dāng)皮膚劃傷深及真皮時(shí)，會(huì)產(chǎn)生疼痛，皮膚會(huì)出血。創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中纖維組織大量增生，傷愈后會(huì)留瘢痕。纖維組織大量增生，傷愈后會(huì)留瘢痕。皮下組織皮下組織位于皮膚最深層，存在真皮層與肌肉、骨骼之間位于皮膚最深層，存在真皮層與肌肉、骨骼之間l存在著纖維組織，期間有存在著纖維組織，期間有著蜂窩般的無(wú)數(shù)脂肪細(xì)胞著蜂窩般的無(wú)數(shù)脂肪細(xì)胞l能夠儲(chǔ)存營(yíng)養(yǎng)、儲(chǔ)藏能量，能夠儲(chǔ)存營(yíng)養(yǎng)、儲(chǔ)藏能量，防止體內(nèi)熱量不受外界影防止體內(nèi)熱量不受外界影響響l抵御外界壓力與沖擊，保抵御外

6、界壓力與沖擊，保護(hù)內(nèi)部機(jī)體結(jié)構(gòu)護(hù)內(nèi)部機(jī)體結(jié)構(gòu)皮膚附屬器官皮膚附屬器官皮脂腺皮脂腺皮脂膜皮脂膜汗腺汗腺l分泌汗液， 大部分會(huì)在表面蒸發(fā)l調(diào)節(jié)體溫，參與皮脂膜的形成l使角質(zhì)層更加柔軟，易脫落汗腺汗腺小汗腺小汗腺大汗腺大汗腺出生時(shí)就存在青春期生長(zhǎng)除唇紅、指甲等處廣泛分布全身多為腋窩、乳暈、大腿內(nèi)側(cè)根部從汗孔分泌汗液從毛孔分泌汗液汗液透明、無(wú)味汗液渾濁、粘膩、有異味能夠幫助調(diào)節(jié)體溫分泌體液皮脂腺皮脂腺l表皮細(xì)胞在角化過(guò)程中所產(chǎn)生的脂肪質(zhì)l分泌油脂，參予形成皮脂膜皮脂腺皮脂腺分布分布分泌分泌作用作用 除手掌、腳掌外皮脂腺分布全身，頭面部最多腺體分泌皮脂，經(jīng)導(dǎo)管進(jìn)入毛囊，再經(jīng)毛孔排到皮膚表面柔軟皮膚表面防

7、止受損形成皮脂膜，可以滋潤(rùn)皮膚、毛發(fā)，防止皮膚水分蒸發(fā)而干燥皮脂膜皮脂膜l形成形成 由皮膚皮脂腺分泌的油脂，和汗腺分泌的汗液混合乳化而成的薄膜，又稱“酸性保護(hù)膜”l結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 呈透明狀 呈弱酸性（PH值：4.56.5）l作用作用 防止細(xì)菌侵入，有一定的抑菌、殺菌作用 防止水分流失，控制水分含量 潤(rùn)澤肌膚、軟化角質(zhì)，防止皮膚干裂皮膚的作用皮膚的作用藥物經(jīng)皮吸收過(guò)程藥物經(jīng)皮吸收過(guò)程藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。表皮途徑通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺吸收皮膚附屬器官途徑藥物通過(guò)皮膚滲透進(jìn)入體循環(huán)有兩個(gè)途徑，分別為表皮途徑與皮膚附屬藥物

8、通過(guò)皮膚滲透進(jìn)入體循環(huán)有兩個(gè)途徑，分別為表皮途徑與皮膚附屬器官途徑。器官途徑。藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑表皮途徑藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散途徑有兩種：藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散途徑有兩種：通過(guò)細(xì)胞間隙擴(kuò)散；通過(guò)細(xì)胞間隙擴(kuò)散；穿過(guò)細(xì)胞（通過(guò)細(xì)胞膜和細(xì)胞）擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞（通過(guò)細(xì)胞膜和細(xì)胞）擴(kuò)散細(xì)胞間隙擴(kuò)散細(xì)胞間隙擴(kuò)散藥物分子主要由細(xì)胞間擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞間隙，藥物分子主要由細(xì)胞間擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞間隙，細(xì)胞間隙藥物的擴(kuò)散是角細(xì)胞間隙藥物的擴(kuò)散是角質(zhì)層藥物擴(kuò)散質(zhì)的限速過(guò)程。質(zhì)層藥物擴(kuò)散質(zhì)的限速過(guò)程。角質(zhì)層細(xì)胞間是類(lèi)脂分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層，類(lèi)脂分子的親水角質(zhì)層細(xì)胞間是類(lèi)脂分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層，類(lèi)脂分子的親水部分結(jié)合水分子形

9、成水性區(qū)，而類(lèi)脂分子的烴鏈部分形成疏水區(qū)。極部分結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類(lèi)脂分子的烴鏈部分形成疏水區(qū)。極性藥物分子經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞間的水性區(qū)滲透，而非極性藥物分子經(jīng)由疏性藥物分子經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞間的水性區(qū)滲透，而非極性藥物分子經(jīng)由疏水區(qū)滲透。水區(qū)滲透。細(xì)胞途徑細(xì)胞途徑角質(zhì)層細(xì)胞膜不是類(lèi)脂雙分角質(zhì)層細(xì)胞膜不是類(lèi)脂雙分子層結(jié)構(gòu)，而是一種致密交聯(lián)的子層結(jié)構(gòu)，而是一種致密交聯(lián)的蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，物質(zhì)的擴(kuò)散較為蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，物質(zhì)的擴(kuò)散較為困難，在細(xì)胞膜內(nèi)充滿了排列整困難，在細(xì)胞膜內(nèi)充滿了排列整齊的微絲角蛋白和絲蛋白，也不齊的微絲角蛋白和絲蛋白，也不利于藥物的擴(kuò)散。利于藥物的擴(kuò)散。在膜內(nèi)外成分之間的平衡分在膜內(nèi)外成分

10、之間的平衡分配也影響藥物分子的順利通過(guò)。配也影響藥物分子的順利通過(guò)。皮膚附屬器官途徑皮膚附屬器官途徑藥物通過(guò)皮膚附屬器的穿透速率要藥物通過(guò)皮膚附屬器的穿透速率要比表皮途徑快，但皮膚附屬器在皮膚表比表皮途徑快，但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有面所占的面積只有0.1%0.1%作用，作用，因此不是因此不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。當(dāng)藥物滲透開(kāi)始時(shí)，藥物首先通過(guò)當(dāng)藥物滲透開(kāi)始時(shí)，藥物首先通過(guò)皮膚附屬器途徑吸收，當(dāng)藥物通過(guò)表皮皮膚附屬器途徑吸收，當(dāng)藥物通過(guò)表皮途徑到達(dá)血液循環(huán)后，藥物經(jīng)皮滲透達(dá)途徑到達(dá)血液循環(huán)后，藥物經(jīng)皮滲透達(dá)穩(wěn)態(tài)，則附屬器途徑的作用可被忽略。穩(wěn)態(tài)，則附屬器途徑

11、的作用可被忽略。對(duì)于一些離子型藥物及水溶性大分對(duì)于一些離子型藥物及水溶性大分子，由于難以通過(guò)富含類(lèi)脂的角質(zhì)層，子，由于難以通過(guò)富含類(lèi)脂的角質(zhì)層，表皮途徑的滲透速率很慢，因此通過(guò)皮表皮途徑的滲透速率很慢，因此通過(guò)皮膚附屬器途徑的吸收液是重要的。在離膚附屬器途徑的吸收液是重要的。在離子導(dǎo)入過(guò)程中，皮膚附屬器是離子型藥子導(dǎo)入過(guò)程中，皮膚附屬器是離子型藥物通過(guò)皮膚的主要通道。物通過(guò)皮膚的主要通道。滲透相與吸收相滲透相與吸收相滲透相：途徑：經(jīng)表皮吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散（大多數(shù)藥物）脂溶性藥物容易通過(guò)吸收相：途徑：進(jìn)入真皮血管擴(kuò)散速度：藥物的水溶性 血流量 組織液和淋巴液的 動(dòng)速度經(jīng)表皮屏障吸收，分為滲透相與

12、吸收相兩相：經(jīng)表皮屏障吸收，分為滲透相與吸收相兩相：影響藥物經(jīng)皮吸收的因素影響藥物經(jīng)皮吸收的因素影響藥物經(jīng)皮吸收的因素影響藥物經(jīng)皮吸收的因素因素藥物的理化性質(zhì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)皮膚的生理和病理?xiàng)l件藥物的理化性質(zhì)1 1、藥物分子大小和形狀：、藥物分子大小和形狀：藥物分子量越大，分子體積越大，擴(kuò)散系數(shù)越小，分子量藥物分子量越大，分子體積越大，擴(kuò)散系數(shù)越小，分子量600600的的物質(zhì)已較難通過(guò)角質(zhì)層。因此做成經(jīng)皮吸收的藥物物質(zhì)已較難通過(guò)角質(zhì)層。因此做成經(jīng)皮吸收的藥物一般要求分子量一般要求分子量500500 10001000。2 2、熔點(diǎn)：、熔點(diǎn)： 低熔點(diǎn)藥物易于滲透通過(guò)皮膚，低熔點(diǎn)藥物易于滲透通過(guò)皮膚，一

13、般要求熔點(diǎn)一般要求熔點(diǎn)150150 200200。藥物的理化性質(zhì)3 3、溶解度與分配系數(shù)：、溶解度與分配系數(shù)： 藥物的油水分配系數(shù)是影響藥物經(jīng)皮吸收的主要的因素之一。藥物的油水分配系數(shù)是影響藥物經(jīng)皮吸收的主要的因素之一。脂溶性大的藥物易通過(guò)角質(zhì)層，藥物穿過(guò)角質(zhì)層后進(jìn)入活性表皮繼而脂溶性大的藥物易通過(guò)角質(zhì)層，藥物穿過(guò)角質(zhì)層后進(jìn)入活性表皮繼而被吸收，因活性表皮是水性組織，脂溶性太大的藥物難以分配進(jìn)入活被吸收，因活性表皮是水性組織，脂溶性太大的藥物難以分配進(jìn)入活性表皮，所以性表皮，所以藥物穿過(guò)皮膚的透皮系數(shù)與油水分配系數(shù)往往呈拋物藥物穿過(guò)皮膚的透皮系數(shù)與油水分配系數(shù)往往呈拋物線關(guān)系，即透皮系數(shù)開(kāi)始隨

14、油水分配系數(shù)的增大而增大，但油水線關(guān)系，即透皮系數(shù)開(kāi)始隨油水分配系數(shù)的增大而增大，但油水分配系數(shù)大到一定程度透皮系數(shù)反而下降。分配系數(shù)大到一定程度透皮系數(shù)反而下降。4 4、分子形式：、分子形式： 即藥物的解離狀態(tài)，合適的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)表皮內(nèi)即藥物的解離狀態(tài)，合適的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)表皮內(nèi)pHpH值為值為4 42 25 56 6，真皮內(nèi)真皮內(nèi)pHpH值為值為7 74 4左右，根據(jù)藥物的左右，根據(jù)藥物的pKapKa調(diào)節(jié)系統(tǒng)介質(zhì)的調(diào)節(jié)系統(tǒng)介質(zhì)的pHpH，使其離，使其離子型和非離子型的比例有利于提高藥物滲透性子型和非離子型的比例有利于提高藥物滲透性。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)1 1、劑型的影響、劑型的影響 不同給藥系統(tǒng)的劑

15、型在很大不同給藥系統(tǒng)的劑型在很大程度上能夠影響到藥物的釋放性程度上能夠影響到藥物的釋放性和靶向性。和靶向性。藥物越容易從給藥系藥物越容易從給藥系統(tǒng)中釋放，就越有利于其透皮吸統(tǒng)中釋放，就越有利于其透皮吸收。收。一般凝膠劑、乳劑型軟膏中一般凝膠劑、乳劑型軟膏中的藥物釋放較快，骨架型經(jīng)皮貼的藥物釋放較快，骨架型經(jīng)皮貼片中藥物釋放較慢。片中藥物釋放較慢。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)基質(zhì)的影響 藥物在基質(zhì)中的溶解狀態(tài)對(duì)其透皮吸收有很大影響，只有溶解狀態(tài)的藥物才能進(jìn)入皮膚。藥物在基質(zhì)中的過(guò)飽和狀態(tài)可增大藥物的化學(xué)勢(shì)，從而大大提高透皮速率。透皮促進(jìn)劑的影響 透皮促進(jìn)劑是一種可暫時(shí)調(diào)節(jié)皮膚通透性的物質(zhì)，它能可逆地改變角質(zhì)層的

16、屏障功能，而又不會(huì)損傷任何活性細(xì)胞。各種透皮促進(jìn)劑的作用機(jī)制不一，有的直接作用于皮膚，有的則作用于制劑。皮膚生理和病理?xiàng)l件1、年齡和性別差異：、年齡和性別差異： 新生兒與成人的皮膚通透性幾乎相同，新生兒藥物透皮吸收的增新生兒與成人的皮膚通透性幾乎相同，新生兒藥物透皮吸收的增加與新生兒體表面積和體重比例有關(guān)，伴隨體重增加，體表面積也在加與新生兒體表面積和體重比例有關(guān)，伴隨體重增加，體表面積也在增加，新生兒每單位體重的相對(duì)體表面積比成人大增加，新生兒每單位體重的相對(duì)體表面積比成人大7倍，這樣由于吸收倍，這樣由于吸收的組織濃度在嬰幼兒比成人高，因此導(dǎo)致全身中毒的危險(xiǎn)性亦要比成的組織濃度在嬰幼兒比成人

17、高，因此導(dǎo)致全身中毒的危險(xiǎn)性亦要比成人大得多，就此點(diǎn)而言注意藥物的用量是很重要的。另外，男女性別人大得多，就此點(diǎn)而言注意藥物的用量是很重要的。另外，男女性別之間的皮膚吸收幾無(wú)差異。之間的皮膚吸收幾無(wú)差異。皮膚生理和病理?xiàng)l件皮膚生理和病理?xiàng)l件2、皮膚部位差異、皮膚部位差異 人體各部位的皮膚通透性有明顯差異，其中以陰囊皮膚的通透性最大，其次依次為前額、頭皮、背部、前臂、掌及足弓的跖表面。這主是與皮膚角質(zhì)層的厚薄和毛囊皮脂腺的多少有關(guān)。例如掌跖部的角質(zhì)層最厚，皮脂腺最少，因而屏障最大，相應(yīng)透過(guò)的藥物就會(huì)減少。3、病理因素：、病理因素： (1)皮膚損傷皮膚由于機(jī)械，物理，化學(xué)創(chuàng)傷等損傷，破壞了皮膚結(jié)構(gòu)

18、，不同程度地?fù)p傷了角質(zhì)層的屏障作用，致使吸收途徑敞開(kāi)，對(duì)藥物的吸收明顯增加。如濕疹、潰瘍或燒傷等創(chuàng)面上的滲透有數(shù)倍至數(shù)十倍的增加。 (2)炎癥皮膚發(fā)生炎癥時(shí)血流加快，經(jīng)表皮到真皮的藥物很快被移去，使表皮與深層組織間的藥物濃度差距加大，促使藥物更易透入。皮膚生理和病理?xiàng)l件皮膚生理和病理?xiàng)l件4其他因素：其他因素： (1)皮膚水合程度皮膚的角質(zhì)層可被水合，即角質(zhì)細(xì)胞與水分親合，跟水分結(jié)合后使細(xì)胞體積膨大，角質(zhì)層腫脹疏松。這是因?yàn)榻琴|(zhì)細(xì)胞膜實(shí)際上是一層半透性滲透膜，當(dāng)含水量增加時(shí)，膜孔直徑增大，組織緊密性降低，形成孔隙，使藥物的滲透吸收增加。 (2)皮膚溫度皮膚溫度升高時(shí)吸收能力增加，這是由于溫度增加使皮膚血管擴(kuò)張，血流速度加快，使已透人組織內(nèi)的物質(zhì)彌散速度加快所致。表皮表皮- -透明層透明層無(wú)生命力、無(wú)色、無(wú)核的細(xì)胞層無(wú)生命力、無(wú)色、無(wú)核的細(xì)胞層只有存在于手掌、腳掌只有存在于手掌、腳掌不容易藏污納垢不容易藏污納垢控制皮膚水分，防止水分流失控制皮膚水分，防止水分流失皮膚在這層開(kāi)始萎縮老化皮膚在這層開(kāi)始萎縮老化透明層表皮表皮- -有棘層有棘層位于顆粒層之下，是表皮最厚的一層位于顆粒層之