zz33血漿置換對MODS的治療作用

1、血漿置換對 MODS 的治療作用南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院麻醉科 SICU楊哲 綜述 陳仲清 審校多器官功能障礙綜合征( Multiple Organ Dysfunction Syndrome , MODS )指機體遭受嚴 重創(chuàng)傷、休克或感染后，同時或序貫出現(xiàn) 2 個或 2個以上系統(tǒng)功能不全或衰竭的臨床綜合征。 其死亡率一直高居不下。據(jù)文獻報道【1】：MODS 僅 2 個器官受累死亡率即達 50；若累及肺及腎臟，死亡率高達 80；4 個以上器官受累，死亡率接近 100。因此，研究 MODS 的有效治療措施已成為當務之急。 近幾年來，越來越多的臨床醫(yī)生將注意力集中在血液凈化 技術上來。本文現(xiàn)就其理論依

2、據(jù)及應用現(xiàn)狀綜述如下：1、MODS 的發(fā)病機制MODS的發(fā)病機制非常復雜，早期有感染學說：細菌釋放大量內毒素，與脂蛋白結 合后激活巨噬細胞，導致大量炎癥介質和細胞因子釋放， 引起機體過度炎癥反應。 腸道細 菌移位學說：腸粘膜對缺血灌注不足十分敏感，創(chuàng)傷、休克等均可使腸粘膜受損，通透性升高，腸內細菌繁殖失控， 細菌和內毒素移位侵入腸系膜淋巴結與門靜脈循環(huán)，從而誘發(fā)細胞損害。微循環(huán)學說等。目前比較公認的是 Bone的免疫失衡學說121，即MODS是機體炎癥 與抗炎反應失衡的結果。當機體遭受嚴重打擊(如嚴重感染、創(chuàng)傷休克)時，一方面，細菌、內毒素及缺血再灌注損傷等激活單核巨噬細胞系統(tǒng)、淋巴細胞、白細

3、胞，合成、分 泌大量細胞因子，形成細胞網(wǎng)絡，并相互作用，產(chǎn)生細胞因子級聯(lián)效應，導致組織損傷，并V產(chǎn)生臨床癥狀 ，即全身炎癥反應綜合征( Systemic Inflammation Response Syndrome, SIRS )。另一方面，促炎因子可誘發(fā)機體產(chǎn)生代償性抗炎反應綜合征(compensaforyanti-inflammatory response syndrome,CARS )，其目的在于下調促炎因子合成， 使炎癥局限化， 恢復體內自穩(wěn)態(tài)，內環(huán)境保持穩(wěn)定。在炎癥早期，二者相互制約，處于動態(tài)平衡，此時機體 的反應仍是有利的。但當炎癥未得到良好控制時，則會出現(xiàn) SIRS 與 CARS

4、 的失衡。若促炎 反應持續(xù)存在并占優(yōu)勢，則表現(xiàn)為SIRS，出現(xiàn)休克、細胞凋亡；若抗炎反應占優(yōu)勢，則可因為免疫功能嚴重受抑制而導致無法控制的感染， 甚至危及生命。無論哪種表現(xiàn)，都是炎癥 反應失控的結果，均能使自身組織遭受損害，并打擊遠離器官，導致MODS 。因此，可以把 SIRS 看成是 MODS 的某一階段或全過程， MODS 是 SIRS/CARS 失衡進行性加重的最終 結果。近幾年來，對 MODS 的病理生理變化認識的突破是大量細胞因子和相關炎性介質的發(fā) 現(xiàn)。其中TNF、IL-6、IL-12【4】被認為是最重要的促炎因子，TNF- a宀IL-1 IL-6是細胞因子級聯(lián)反應的基本過程 【51

5、。研究發(fā)現(xiàn)，嚴重敗血癥病人體內 TNF、 IL-1、 IL-6 水平與疾 病嚴重程度呈正相關【6】，內毒素不僅使TNF、IL-6、 IL-8、組織纖維溶解酶原濃度上升， 同時損害血管內皮細胞， 并激活外源性凝血系統(tǒng) 【7，81，最終使炎癥失控，微循環(huán)及缺氧狀態(tài) 惡化，最終組織器官受損，發(fā)展為 MODS 。因此人們一直試圖尋找能有效清除或拮抗相關 炎性細胞和介質的物質，以降低它們在體液中的水平，阻斷SIRS 的發(fā)展。然而細胞因子種類繁多、作用復雜，到目前為止合成的各種抗體往往僅能在一定程度上阻斷酶聯(lián)網(wǎng)絡中的某 一途徑，因此，近 20 年來，人們開始對借助體外技術直接去除炎性介質的方法感興趣，其

6、中血液凈化是近幾年來在治療 SIRS/MODS 領域中逐漸發(fā)展起來的具有理論和實踐雙重意義 的新技術：包括血液透析、血液濾過、血漿置換、免疫吸附等。特別是血漿置換較其它血液凈化方式越來越多地應用于敗血癥和 MODS 的治療。2、血漿置換概述血漿置換是血液凈化技術的一部分， 是指將全血通過膜式濾過或離心泵分為細胞成分和 血漿兩部分，血細胞輸回病人體內，血漿棄之不用，替代以等量的膠體、蛋白、新鮮冰凍血 漿等，即通過分離出的血漿清除相關致病因子。 1914 年， Abel 首次提出了血漿分離 （plasmapheresis） 詞。1878年，瑞典的De Laval研制成功了開放式聯(lián)系性乳脂分離裝置，

7、 對于當時的乳制品生產(chǎn)無疑是一次革命。隨著血漿乳制品應用大幅度增加，受乳脂分離裝置啟發(fā)， 1948 年 Cohn 研制成了世界上第一臺離心式血漿分離機【9】。一般分離血漿有兩種情況：從健康人身體得到血漿加以儲存，以備緊急時用于急救。分離患者血漿加以丟棄， 或在進一步凈化處理后再回輸給患者， 通過取出血漿中的特定致 病因子以達到治療目的。 血漿置換根據(jù)其分離方法可分為膜式和離心式。 前者通過控制膜的 孔徑大小和形狀來實現(xiàn)分離， 不丟失細胞成分， 但清除物質受到膜特定篩系數(shù)限制， 要求較 高的血液流速（100 150ml/min ）。而后者是根據(jù)血液中各種成分的比重和密度不同，在離 心力的作用下，

8、 對清除血漿成分更為有效，并可用于細胞成分分離，但易丟失細胞成分，需 用枸櫞酸鹽抗凝。近幾年血漿置換又發(fā)展了一些新技術，如雙重濾過技術（DFPP,這是一項稱之為雙重濾過血漿置換的技術， 指血液濾過和血漿濾過。 前者實現(xiàn)了從血液中分離出 血漿的步驟， 后者則從血漿中分離和保留蛋白， 通過丟棄含球蛋白的血漿達到了排除致病因 子的目的；冷凝濾過-冷凝集蛋白；熱濾過低密度脂蛋白；蛋白 A吸附；免疫 吸附；血液透析聯(lián)合血漿置換等。目前許多疾病已將血漿置換作為一線治療方案使用， 如：血栓性血小板減少性紫癜、 抗 腎小球基底膜疾病、冷凝球蛋白血癥、重癥肌無力、藥物中毒、新生兒溶血性疾病等。近年 來國外對血漿

9、置換用于治療 MODS 開始關注并做了一些研究。3、血漿置換治療 MODS 的理論基礎大部分細胞因子是相對分子量在1000030000 的中分子物質，眾所周知，血液透析的清除作用只限于分子量在 5000 以下的溶質，不能清除更大分子量或同蛋白質結合在一起的 溶質，而后者卻經(jīng)常出現(xiàn)在許多疾病中，如自身免疫性疾病的抗體（IgG、IgM 等）、免疫復合物等。 因此， 血漿置換和血液濾過便成為一條新途徑。 血液濾過的溶質清除是模擬腎小球 的濾過作用， 以對流方式轉運， 在濾過膜截流范圍內的所有溶質均以相同速度跨過濾器【10】其濾過量與跨膜壓及其在血漿中的濃度有關， 主要針對分子量在 15000-200

10、00 間的物質清除 力強。 而 TNF 作為一種重要的細胞因子 【11】，是相對分子量為 54000的三聚體，大于膜的截 流量，不易被清除；且許多細胞因子本身具有較高的內生清除率，半衰期短（6-7min 健康成人） 【12、13】。因此不難想像，血液濾過僅能去除不斷釋放入血的炎性介質中的一小部分。Sander等【14】在最近的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)血液濾過可增加血漿IL 6的清除，而TNF-a無變化，濾過過程中IL-6和TNF- a均不降低，因此認為血液濾過不能有效減少細胞因子 水平。增加介質清除率可通過兩個途徑1151:增加血液濾過的置換量，即高流量血液濾過;增大膜的孔徑和通透性，改善其吸附能

11、力； 在清除炎性因子的同時， 抗炎因子也被清除。 清除。相比之下，大多數(shù)血漿置換膜的截斷值在但易導致蛋白丟失， 值得注意的是， 血液濾過內毒素及與蛋白結合的物質只有血漿置換才能3000X 103，能濾過80%以上的大分子物質。171，同時由于它能去除分子量在濾過膜截流點以下的所有炎性介質、內毒素及代謝產(chǎn)物獲得來自健康供體的新鮮血漿， 內含多種蛋白酶抑制劑、 免疫球蛋白、 凝血因子， 有時可能 使炎癥 /抗炎系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)重新恢復平衡【181，衰竭器官功能恢復， 細胞膜滲透壓重建， 致使體液重新分布， 血管外液體向血管內轉移， 增加回心血量。 部分研究人員還希望通過血漿 置換去除抑制因子，刺激免

12、疫功能的恢復【191。4、血漿置換在MOD中的應用動物實驗發(fā)現(xiàn)， 血漿置換可有效清除循環(huán)中的炎性因子， 但同改善血流動力學指標、 提 高生存率關系不確定。 Busund et al 【20】從感染性休克動物模型觀察到：血漿置換組血液中內毒素水平、 TNF、 IL-1 濃度均明顯低于對照組，各項血流動力學指標及生存率較對照組明 顯改善，證明感染性休克早期的循環(huán)抑制與高水平TNF 、 IL-6 有關。然而 Natanson et al【21】卻發(fā)現(xiàn)感染性休克狗給予血漿置換后，出現(xiàn)循環(huán)抑制，整體死亡率高達80。 Busund R【22】將試驗豬分為四組：I感染 血漿置換n = 8; II感染 未治療

13、N = 8; III感染 血漿灌注n =14 ； IV未感染 血漿灌注n = 7。血漿處理組（I、山）在治療開始 2-5min內迅速出現(xiàn)循 環(huán)衰竭， II 組呈持續(xù)感染狀態(tài)， IV 組無變化，提示感染性休克動物運用血漿置換會導致病 情迅速惡化，可能與血漿離子鈣水平急劇下降有關。在人類，多數(shù)血漿置換用于敗血癥、 MODS 的研究是個案或臨床總結回顧性報道，研 究人員將從前病例設為對照，時間跨度大，樣本量小，結論差異較大，其可靠性值得商榷。在Reeves et al【23】的一項多中心、前瞻性、隨機對照實驗中證實了，持續(xù)性血漿置換確實可以降低炎癥介質水平，包括C反應蛋白、補體 C3等，但其它物質如

14、IL - 6、凝血噁唍B2、白細胞集落刺激因子等未受影響。同時降低器官衰竭數(shù)目，但死亡率處理組與對照組間無顯著差異。Berlot et al【24】將血漿置換用于一組感染病人，結果顯示心率、PCWP、外周血管阻力保持穩(wěn)定，而每搏輸出指數(shù)、心臟指數(shù)、左室做功指數(shù)均明顯上升，氧供增加。這種變化在血流動力學較差的病人身上更為顯著。 Mok and Butt 也認為血漿置換可明顯改無論是運用于成人還是兒童19、26、27、28、】。善腦膜炎感染病人的循環(huán)功能， 體循環(huán)阻力較對照組明顯下降。感染病例，多數(shù)試驗都表現(xiàn)為各項血流動力學指標總體改善Dr Stegmayr【29】在他的一項回顧性研究中提供了大量

15、關于血漿置換用于MODS臺療的數(shù)據(jù)，但缺乏隨機對照。實驗涉及76名患者，平均 APAECH評分21分，均處于 MOD或DICMOD戒DIC緩進展期，常規(guī)治療不能緩解病情發(fā)展。給予血漿置換（離心技術）治療直至 解。結果發(fā)現(xiàn)總體在院生存率達 82，明顯高于以往同類病人運用常規(guī)治療方法的生存比 例（V 20%）。J.Schmidt【30】將43例敗血癥病人分為兩組，19例行血漿置換+持續(xù)靜脈 -靜脈血液濾過聯(lián)合治療， 24 例設為對照組。治療組 48 小時后心臟指數(shù)明顯高于對照組（PV 0.01 ），器官衰竭持續(xù)時間明顯低于對照組（P V 0.05 ）。兩組間死亡率、APACHE評分無顯著差異，但治

16、療組中對單一及兩個器官受累病例可顯著降低其死亡率（分別為 0%， 17%）， PV0.0001 ;對兩個以上器官受累者作用不明顯。另外，治療組僅評分在2125分之間者死亡率明顯下降，再次證實了以往的觀點：APAC HE評分25分者一般情況極差，通常面臨嚴重感染，此時采取體外治療措施可能為時已晚。因此掌握好治療時機及治療應持續(xù)多久尤為重要。為驗證血漿置換對嚴重感染及感染性休克病人的治療作用，Rolf Busund及其同事進行了第一階段大樣本、前瞻性、隨機對照試驗 【31】。將 106 例病人隨機分為血漿置換組、對照 組，比較其28天生存率、APACH田評分。結果顯示，血漿置換組接受機械通氣比率低

17、于對照組（46%: 67%） ; 28天死亡率分別為 33.3%、53.8% （ P= 0.05）,如果校正基本特征，兩 者差異顯著性減?。≒= 0.07） o兩組APACHE評分第二天均有所下降，以治療組更為明顯。 腹部感染患者（占總體 46%）經(jīng)后續(xù)檢驗血漿置換組死亡率明顯低于對照組（ 33%： 69%）， 但作者沒有提供有力證據(jù)進一步分析說明。另外也有一些結論相反的報道，Brunn er et al 132】發(fā)現(xiàn)血漿置換使用越頻繁，病人越易發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥，預后極差。Ataman et al 133】的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，血漿置換僅能使中心靜脈壓一過性下降，其它指標無變化。5、血漿置

18、換的評價盡管目前的研究還不足以對血漿置換的療效做出明確客觀的評價， 它仍比其它血液凈化 方式更多地應用于 MODS/SIRS勺治療。同其它任何治療措施一樣，血漿置換也有其并發(fā)癥及 局限性， 包括發(fā)熱、 過敏反應、 出血、 凝血障礙、 循環(huán)系統(tǒng)超負荷或不足， 以及與技術手段、 替代液體有關勺并發(fā)癥。 丟棄血漿必然要使患者血漿膠體滲透壓降低和失去體液勺平衡，造成血容量不足和低血壓； 凝血因子減少及抗凝劑勺使用可導致出血； 不能長時間連續(xù)操作等； 在清除炎性因子勺同時，抗炎因子同樣也被清除。盡管羅列甚多， 但通過認真勺技術處理， 完全可以將并發(fā)癥降低到最小程度。 在一組治 療 Guillain Ba

19、rre 綜合癥勺報道中，將傳統(tǒng)方法與血漿置換治療對比，發(fā)現(xiàn)兩組在感染、 心率失常和其他并發(fā)癥方面差異不顯著。近來，人們逐漸傾向于將各種血液凈化治療聯(lián)合應用于MODS/SIRS治療，如血液灌流+透析， 即能通過灌流吸附各種特異及非特異性毒素， 又能解決電解質及酸堿平衡問題； 配對 濾過透析吸附；血液透析濾過；及上文提到勺血漿置換持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過等。不同勺血液凈化技術有其獨特勺炎癥介質清除特點， 聯(lián)合應用將是今后 MODS/SIRS 治 療勺必然趨勢。在該項技術被推廣以前，首先應進行多中心、前瞻性、大樣本、隨機對照研 究。對于開始實施治療勺最佳時機、 治療量勺選擇、 不同生物膜勺影響等問題尚

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