計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)方法簡述

1、2003-7-41計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)方法簡述計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)方法簡述2002級(jí)級(jí) 生藥學(xué)生藥學(xué)劉斌劉斌2003-7-42 新藥的尋找迄今為止仍是一件耗資巨大而效率很低的工作，迫切需要應(yīng)用新的理論方法和技術(shù)加以改進(jìn)。藥物分子設(shè)計(jì)就是在這種社會(huì)需求的強(qiáng)大推動(dòng)下逐步發(fā)展起來的。 藥物分子設(shè)計(jì)作為一個(gè)獨(dú)立和明確的研究領(lǐng)域，始于20世紀(jì)60年代，迄今已有40多年。很久以前，藥物分子設(shè)計(jì)就已成為人們的美好夢想，但是，直到物理學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和現(xiàn)代生物學(xué)有了充分的發(fā)展之后、藥物分子設(shè)計(jì)才具有現(xiàn)實(shí)的可能性。前前 言言2003-7-43新藥研究與開發(fā)的過程新藥研究與開發(fā)的過程先導(dǎo)化合物(亦稱模型化合物)的發(fā)掘先導(dǎo)

2、化合物分子的結(jié)構(gòu)修飾和改造藥用劑型的設(shè)計(jì)劑量范圍的確定最重要最重要難度最大難度最大2003-7-44(1)隨機(jī)篩選和意外發(fā)現(xiàn)；這一途徑一直是獲得先導(dǎo)化合物的最大而且可靠的來源。至目前為止，很多新藥的發(fā)現(xiàn)，如青霉素、偉哥、阿昔洛韋、溴乙烯脫氧尿甙等，都是研究開發(fā)新藥過程中意外發(fā)現(xiàn)的。(2)由天然產(chǎn)物中獲得先導(dǎo)化合物；(3)生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；(4)在藥物代謝中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；(5)由配體(藥物)受體相互作用模型推測、設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物先導(dǎo)性化合物的發(fā)掘途徑先導(dǎo)性化合物的發(fā)掘途徑2003-7-45近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展以及量子化學(xué)數(shù)據(jù)庫的不斷建立，應(yīng)用配件受體相互作用原理，開發(fā)了計(jì)

3、算機(jī)藥物設(shè)計(jì)方法。即以計(jì)算機(jī)為工具，采用各種理論計(jì)算方法和分子構(gòu)象模擬技術(shù)，再根據(jù)累積的大量藥物構(gòu)效關(guān)系研究成果設(shè)計(jì)出具有某一藥效的先導(dǎo)化合物。目前國外很多制藥公司紛紛投人大量的人力物力，建立各種搜索專家系統(tǒng)和分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，大大提高新藥開發(fā)的效率。相信在不久的將來，計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)方法越發(fā)會(huì)成為先導(dǎo)性化合物發(fā)掘的主要方向。2003-7-462003-7-47基于結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)方基于結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)方法法(stucture-based drug design，SB-DD)全新藥物設(shè)計(jì)(denovodesign)活性位點(diǎn)分析法(activesiteanalysis)數(shù)據(jù)庫

4、搜尋(databasesearching)2003-7-48(1) 活性位點(diǎn)分析法活性位點(diǎn)分析法這種方法可以用來探測哪些原子或基團(tuán)能與生物大分子的活性位點(diǎn)較好地相互作用。用于分析的探針可以是一些簡單的分子或碎片，例如水或苯環(huán)，通過分析探針與活性位點(diǎn)的相互作用情況，最終可找到這些分子或碎片在活性部位中的可能結(jié)合位置。這也說明活性位點(diǎn)分析法通常不能直接產(chǎn)生完整的配體分子，但它得到的有關(guān)受體結(jié)合的信息對(duì)后面的全新藥物設(shè)計(jì)、分子對(duì)接等都有很好的指導(dǎo)意義。屬于活性位點(diǎn)分析方法的軟件有GRID、GREEN、HSITE及相關(guān)程序，還有一些基于蒙特卡羅、模擬退火技術(shù)的軟件如Mcss、HINT和BUCKETS，

5、也屬于活性位點(diǎn)分析法。2003-7-49神經(jīng)氨酸酶氨GRID程序神經(jīng)氨酸酶結(jié)合位點(diǎn)胍基取代抑制劑Neu5Ac2en的4-羥基活性流感病毒流感病毒4-胍基-Neu5Ac2enExample靶標(biāo) 探針分子強(qiáng)抗感冒病毒能力2003-7-410這種方法是通過已知的三維結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫和經(jīng)過確認(rèn)可以與靶分子活性部位相結(jié)合的化學(xué)實(shí)體數(shù)據(jù)庫的搜尋來完成。首先要建立大量化合物(例如幾十至100萬個(gè)化合物)的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，然后將庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對(duì)接”，通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置(取向)以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角，尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能。在庫中所有分子均

6、完成了對(duì)接計(jì)算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子。(2) 數(shù)據(jù)庫搜尋數(shù)據(jù)庫搜尋2003-7-411方方 法法數(shù)據(jù)庫搜尋數(shù)據(jù)庫搜尋基于配體的：根據(jù)藥效基團(tuán)模型進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫搜尋軟件：Catalyst和Unity基于受體的（也稱為分子對(duì)接法）：將小分子配體對(duì)接到受體的活性位點(diǎn)，并搜尋合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳。軟件：DOCK、F1exX和GOLD。2003-7-412 用三維結(jié)構(gòu)搜索法設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的步驟用三維結(jié)構(gòu)搜索法設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的步驟選擇搜索工具確定提問結(jié)構(gòu)按照要求搜索，找出命中結(jié)構(gòu)優(yōu)選出活性最高的物質(zhì)作為先導(dǎo)性化合物對(duì)其中可得到的，且含有必需疏水

7、區(qū)范圍的樣品進(jìn)行生物活性測定2003-7-413(1)在受體結(jié)構(gòu)已知的情況下，分析受體的作用點(diǎn)和形狀，根據(jù)形狀互補(bǔ)和作用位點(diǎn)互補(bǔ)原則反推出配體的特征結(jié)構(gòu)和形狀作為藥效團(tuán)。(2)受體結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制不清楚的情況下，對(duì)一系列活性化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)關(guān)系研究，并結(jié)合構(gòu)象分析、經(jīng)驗(yàn)猜測等手段，總結(jié)出一些對(duì)活性關(guān)系至關(guān)重要的原子基團(tuán)或空間結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)。使用三維結(jié)構(gòu)搜索方法設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的前提條件是先確定藥效團(tuán)，并以此為提問結(jié)構(gòu)去搜索與之相同的基團(tuán)或分子。藥效團(tuán)：具有某種生物活性所必需的結(jié)構(gòu)特征及其空間排列方式的物質(zhì)分子。藥效團(tuán)可以通過以下兩種方法得到：!2003-7-414Example1HIV-蛋白酶抑制劑

8、的設(shè)計(jì)蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)HIV損害人體免疫系統(tǒng)須通過多個(gè)環(huán)節(jié)。阻斷這些環(huán)節(jié)，有可能找到治療艾滋病的藥物。HIV蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶是其中的三個(gè)重要靶點(diǎn)。設(shè)計(jì)HIV-1蛋白酶的底物模擬物確定該酶抑制劑所需的最短長度分子模擬確定了該抑制劑中心帶羥基的碳原子傾向于R構(gòu)型成功設(shè)計(jì)抗艾滋病藥物Saquinavir具有強(qiáng)HIV-蛋白酶抑制作用2003-7-415抗瘧原蟲藥物的設(shè)計(jì)抗瘧原蟲藥物的設(shè)計(jì)Example2同源模建法建立了瘧原蟲半耽氨酸蛋白酶的三維結(jié)構(gòu)Dock程序?qū)DL/ACD數(shù)據(jù)庫進(jìn)行“分子對(duì)接”選擇與酶結(jié)合較好的化合物藥理測試發(fā)現(xiàn)化合物阻斷瘧原蟲傳染2003-7-416Example3乙酰

9、膽堿酯酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)乙酰膽堿酯酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)乙酰膽堿酯酶藥物復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)酶活性區(qū)域的氨基酸殘基為作用位點(diǎn)作用位點(diǎn)LUDI軟件搜尋Insight碎片庫3D-QSAR（三維構(gòu)效關(guān)系）一系列結(jié)構(gòu)改造和修飾的衍生物合成和藥理測試發(fā)現(xiàn)化合物抗早老性癡呆作用2003-7-417近年來，全新藥物設(shè)計(jì)(又稱從頭設(shè)計(jì))越來越受到人們的重視，它根據(jù)受體活性部位的形狀和性質(zhì)要求，讓計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)建出形狀、性質(zhì)互補(bǔ)的新分子，該新分子能與受體活性部位很好地契合，從而有望成為新的先導(dǎo)化合物；它通常能提出一些新的思想和結(jié)構(gòu)類型，但對(duì)所設(shè)計(jì)的化合物需要進(jìn)行合成，有時(shí)甚至是全合成。全新藥物設(shè)計(jì)方法出現(xiàn)的時(shí)間雖然不長，但發(fā)展極為迅速，現(xiàn)已開發(fā)出一批實(shí)用性較強(qiáng)的軟件，其主要軟件有LUDI、Leapfrog，、GROW、SPROUT。(