非營養(yǎng)物質(zhì)代謝-甲

1、1第十一章第十一章非營養(yǎng)物質(zhì)代謝非營養(yǎng)物質(zhì)代謝Metabolism of the Nonnutritive Substance2主要內(nèi)容v第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化作用-40minv第二節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝-20minv第三節(jié) 血紅素的生物合成-20minv第四節(jié) 膽色素的代謝與黃疸-40min3一、體內(nèi)非營養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類一、體內(nèi)非營養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類生物轉(zhuǎn)化的定義生物轉(zhuǎn)化的定義指機(jī)體將非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，指機(jī)體將非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，增加增加其極性或水溶性其極性或水溶性，使其易于隨尿或膽汁中排出，使其易于隨尿或膽汁中排出的過程的過程稱為生物轉(zhuǎn)化稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotran

2、sformation) 。內(nèi)源性：如激素、胺類等內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的對象生物轉(zhuǎn)化的對象第一節(jié)第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用4生物轉(zhuǎn)化的主要場所生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。肝是多種物質(zhì)代謝之中樞5生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活使其滅活 (inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)；更；

3、更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。排出體外。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用解毒作用（detoxification） 二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用6三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)* * 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。* * 物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆晃镔|(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, , 即第即第二相反應(yīng)，才最終排出。二相反

4、應(yīng)，才最終排出。v概概 述述第一相反應(yīng)：第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)氧化、還原、水解反應(yīng)- -增加極性增加極性第二相反應(yīng)：第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)- -增加水溶性增加水溶性7 酶酶 類類 輔酶或結(jié)合物輔酶或結(jié)合物 細(xì)胞內(nèi)定位細(xì)胞內(nèi)定位第一相反應(yīng)第一相反應(yīng)氧化酶類氧化酶類 單加氧酶系單加氧酶系 NADPH+HNADPH+H+ +、O O2 2、細(xì)胞色素、細(xì)胞色素P P450450 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 胺氧化酶胺氧化酶 黃素輔酶黃素輔酶 線粒體線粒體 脫氫酶類脫氫酶類 NADNAD+ + 胞液或線粒體胞液或線粒體還原酶類還原酶類 硝基還原酶硝基還原酶 NADH+HNADH+H+ +或或NADPH

5、+HNADPH+H+ + 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 偶氮還原酶偶氮還原酶 NADH+HNADH+H+ +或或NADPH+HNADPH+H+ + 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水解酶類水解酶類 胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第二相反應(yīng)第二相反應(yīng) 葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 活性葡糖醛酸（活性葡糖醛酸（UDPGAUDPGA） 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)硫酸基轉(zhuǎn)移酶硫酸基轉(zhuǎn)移酶 活性硫酸（活性硫酸（PAPSPAPS） 胞液胞液谷胱甘肽谷胱甘肽S- S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH） 胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)乙酰基轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞液胞液?；D(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶 甘氨酸甘氨酸 線粒體線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶甲基

6、轉(zhuǎn)移酶 S- S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 （SAMSAM） 胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類 8（一）（一）氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)n存在部位：存在部位：微粒體內(nèi)微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))n組成：組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素 P450還原酶還原酶n 催化的基本反應(yīng)：催化的基本反應(yīng)：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O1. 加單氧酶是氧化非營養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶加單氧酶是氧化非營養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子

7、中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。9u 產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物u 舉例：NH2NH2HO苯胺對氨基苯酚OCH3OOOOONADPH+H+ + O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的 結(jié)合產(chǎn)物10v迄今已鑒定出迄今已鑒定出3030余種人類編碼余種人類編碼CYPCYP的基因。的基因。v單加氧酶系特異性低，可催化單加氧酶系特異性低，可催化烷烴、芳烴、類固醇、烷烴、芳烴、類固醇、氨基氮氨基氮等多種物質(zhì)進(jìn)行不同類型的氧化反應(yīng)，最常見等多種物質(zhì)進(jìn)行不同類型的氧化反應(yīng)，最常見

8、的是羥化反應(yīng)。的是羥化反應(yīng)。v參與體內(nèi)多種代謝過程，如將參與體內(nèi)多種代謝過程，如將VitD3羥化成具有生物羥化成具有生物活性的活性的25-25-羥羥- -VitD3，膽汁酸膽汁酸合成的羥化反應(yīng)等合成的羥化反應(yīng)等. .112. 單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類n 存在部位：存在部位：線粒體內(nèi)線粒體內(nèi)n 催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)胺類物質(zhì)胺類物質(zhì)相應(yīng)的醛相應(yīng)的醛123. 3. 醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙

9、酸n 存在部位：存在部位：胞液中胞液中n 催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)： CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脫氫酶醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸。催化醛類生成酸。CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+13ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液胞液微粒體微粒體底物與輔酶底物與輔酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2對乙醇的對乙醇

10、的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用乙醇的誘導(dǎo)作用無無有有與乙醇氧化相關(guān)的與乙醇氧化相關(guān)的能量變化能量變化 氧化磷酸化釋能氧化磷酸化釋能耗能耗能14ADH是乙醇代謝的關(guān)鍵酶。是乙醇代謝的關(guān)鍵酶。ALDH2活性低下，是活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動過速等反應(yīng)的重要原因。紅、心動過速等反應(yīng)的重要原因。 長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其的活性和增加其mRNA的含量，的含量，即啟動微粒體乙醇氧化

11、系統(tǒng)即啟動微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時不但在氧化乙醇時消耗消耗NADPH和氧，和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和肝損傷基自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和肝損傷。 15（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶反應(yīng)的主要還原酶還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶化的主要水解酶酯酶酯酶( (es

12、terases) )可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類?？伤飧鞣N酰胺類。 環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶( (epoxide hydrolase)主要存在于肝細(xì)胞主要存在于肝細(xì)胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇 。16n結(jié)合對象：結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，增加水溶性，同時也掩蓋其自身的功能基團(tuán)，轉(zhuǎn)變成利于排泄的物質(zhì)。n結(jié)

13、合劑：結(jié)合劑：葡糖醛酸、硫酸葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|(zhì)或基團(tuán)。氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。 （四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)171. 1. 葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛是葡糖醛酸基的直接供體。酸基的直接供體。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶11223344556618 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT

14、)舉例：舉例：+ UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷61234519膽紅素、類固醇激素、苯巴比妥類藥物都可以與UDPGA結(jié)合而進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。葡醛內(nèi)酯（肝泰樂）治療肝病的原理，是增加肝的生物轉(zhuǎn)化作用，促進(jìn)非營養(yǎng)物質(zhì)的代謝轉(zhuǎn)變。12345620雌酮雌酮OOH2. 2. 硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)n硫酸供體硫酸供體: 3 -磷酸腺苷磷酸腺苷5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) 舉例舉例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO

15、3SOX-OH + PAPS X-OSO3H + PAP21 3. 乙?；阴；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)是某些含胺非營養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)4. 4. 谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的重要是細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的重要 防御反應(yīng)防御反應(yīng)5. 甲基化甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)6. 6.甘氨酸甘氨酸主要參與含羧基非營養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化主要參與含羧基非營養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化22肝臟生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)肝臟生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)v連續(xù)性連續(xù)性v多樣性多樣性v解毒和致毒雙重性解毒和致毒雙重性23四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因

16、素的影響年齡對生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯年齡對生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯;某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異;營養(yǎng)狀況對生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響營養(yǎng)狀況對生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用; 遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。 （一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素（一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響對生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響24（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類許多異源物許多異源物可以誘導(dǎo)合成一些

17、生物轉(zhuǎn)化酶類可以誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時，亦可影響對其在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時，亦可影響對其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。他異源物的生物轉(zhuǎn)化。由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)藥物之間對同藥物之間對同一轉(zhuǎn)化酶系的競爭性抑制作用一轉(zhuǎn)化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理作用強(qiáng)度的改變。作用強(qiáng)度的改變。 此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶

18、的非營養(yǎng)物質(zhì)。的非營養(yǎng)物質(zhì)。25第二節(jié)第二節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acids26膽汁的成分：膽汁的成分：膽汁酸鹽（膽汁酸鹽（bile salts）、無機(jī)鹽、粘蛋白、無機(jī)鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝膽汁肝膽汁（hepatic bile）肝細(xì)胞分泌肝細(xì)胞分泌膽囊膽汁膽囊膽汁（gallbladder bile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮27膽汁酸膽汁酸(bile acids)的概念：的概念： 膽汁酸膽

19、汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽簡稱膽鹽 (bile salts)。 按按結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)分分: 游離膽汁酸游離膽汁酸(free bile acid)結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid)二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及 初級、次級之分初級、次級之分根據(jù)膽汁酸的24位碳是否結(jié)合?；撬峄蛘吒拾彼醽韰^(qū)分。28游離膽汁酸游離膽汁酸HCOOHOHO HO H312724例：膽酸例：膽酸COOHHOHOH3712例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸29

20、結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：?；悄懰崂号；悄懰崂焊拾蹦懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOHHOHOHOH312730 按按來源來源分：分：初級膽汁酸初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸次級膽汁酸(secondary bile acid)初級膽汁酸：初級膽汁酸： 是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級膽汁酸：次級膽汁酸： 在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫氧后羥基脫氧后生成

21、的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。317-羥基脫氧羥基脫氧HCOOHOHOHOH3127膽酸膽酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸327-羥基羥基脫氧脫氧HCOOHOHOH3127鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOH3127石膽酸石膽酸次級膽汁酸次級膽汁酸初級膽汁酸初級膽汁酸33三、膽汁酸的主要生理功能三、膽汁酸的主要生理功能（一）促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收（一）促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收（最重要功能）（最重要功能） 疏水側(cè)疏水側(cè)131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3O

22、H甘氨膽酸的甘氨膽酸的立體構(gòu)型立體構(gòu)型親水側(cè)親水側(cè)34膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值比值 10101 1。鵝脫氧膽酸和熊脫氧膽酸鵝脫氧膽酸和熊脫氧膽酸能溶解膽固醇，能溶解膽固醇，臨床上用于治療膽結(jié)石。臨床上用于治療膽結(jié)石。（二）（二） 維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出 HCOOHOHOH3127鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸35四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級膽汁酸在（一）初級膽汁酸在肝肝內(nèi)以內(nèi)以膽固醇膽固醇為原料生成為原料生成7-羥化酶是膽汁酸合成的限速酶，該酶受

23、膽汁酸的反饋抑制。初級游離型膽汁酸生成后，再與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合，生成初級結(jié)合型膽汁酸。36 （二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成熊脫氧酸熊脫氧酸脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸石膽酸膽酸膽酸 脫脫7 -羥基羥基 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 脫脫7 -羥基羥基 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 脫脫7 -羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基轉(zhuǎn)變?yōu)? -羥基羥基 37（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁 酸庫存循環(huán)利用酸庫存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

24、結(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。再次排入腸腔的過程。 膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation of bile acid)膽汁酸池（膽汁酸池（bile acid pool）機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約3 3 5g5g。 38 膽汁酸腸肝循環(huán)的過程膽汁酸腸肝循環(huán)的過程 膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：將有限的膽汁酸反將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。39第三節(jié)第三節(jié) 血紅素的生物合成血紅素的生物合成Biosynthesis

25、of Heme40 紅細(xì)胞的主要成分是血紅蛋白（hemoglobin,Hb) ，由珠蛋白和血紅素締合而成，主要功能是運(yùn)輸O2。 珠蛋白： 由4個亞基組成，每個亞基與一個血 紅素相連，珠蛋白的亞基有4種： 血紅蛋白 、 血紅素（輔基）：4個 血紅蛋白的結(jié)構(gòu)41正常人Hb的組成：HbAHbA2HbF占9598占23占1以下亞基222d22g2Hb 在胎兒和新生兒占90%以上，出生后逐漸減少，兩歲后達(dá)到成人水平。HbF 42一一. . 血紅素的生物合成過程血紅素的生物合成過程n合成的組織和亞細(xì)胞定位：合成的組織和亞細(xì)胞定位： 參與血紅蛋白組成的血紅素主要在參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼骨髓的

26、幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成。中合成。n合成原料：合成原料：甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和終末階段均在合成的起始和終末階段均在線粒體線粒體內(nèi)進(jìn)行，內(nèi)進(jìn)行，而中間階段在而中間階段在胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)進(jìn)行。進(jìn)行。 n合成部位：合成部位：43n血紅素合成過程：血紅素合成過程： d d-氨基氨基-g g-酮戊酸酮戊酸(d d-aminolevulinic acid, ALA)的的生成：生成：+HSCoA + CO2ALA合酶合酶（磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛）COOHH2CCH2CSCoAOCH2NH2COOHCOOHH2CCH2CCH2NH2O（線粒體）ALA合酶是血紅素

27、合成的限速酶，其輔酶是磷酸吡哆醛。ALA生成后從線粒體進(jìn)入胞液。44膽色素原的生成ALA脫水酶2H2ONHOHOOHONH2COOHCH2CH2CCNOHHHH反應(yīng)部位：胞液對鉛等重金屬敏感45 尿卟啉原尿卟啉原與糞卟啉原與糞卟啉原的生成：的生成：4x 膽色素原膽色素原線狀四吡咯線狀四吡咯尿卟啉原尿卟啉原糞卟啉原糞卟啉原尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脫羧酶脫羧酶v反應(yīng)部位：胞液反應(yīng)部位：胞液v反應(yīng)生成的糞卟啉原反應(yīng)生成的糞卟啉原再進(jìn)入線粒體。再進(jìn)入線粒體。46 血紅素的生成反應(yīng)部位：線粒體糞卟啉原原卟啉原原卟啉血紅素糞卟啉原氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原

28、氧化酶Fe2+對鉛等重金屬敏感4748 合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞不能合成；細(xì)胞不能合成； 合成的原料簡單：琥珀酰合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；等小分子物質(zhì)； 合成過程的起始與最終過程在線粒體，中合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。間過程在胞液。 合成的限速酶是合成的限速酶是ALA合酶。合酶。n血紅素合成的特點(diǎn)血紅素合成的特點(diǎn)：49v受血紅素反饋抑制，受高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制受血紅素反饋抑制，受高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制vVitB6缺乏引起血紅素合成減少v某些固醇類激素可誘導(dǎo)其生成某些固醇類激素可誘導(dǎo)其生成

29、v某些藥物有道某些藥物有道CYPCYP合成，消耗血紅素，間接合成，消耗血紅素，間接誘導(dǎo)誘導(dǎo)ALAALA合酶活性合酶活性 二二、血紅素生物合成的調(diào)節(jié)：血紅素生物合成的調(diào)節(jié)： ALAALA合酶是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶合酶是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶 ：50v與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及血紅素的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和及血紅素的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分化。分化。重金屬可敏感抑制重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶脫水酶與亞鐵螯合酶 促紅細(xì)胞生成素促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO) 是紅是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)

30、劑 51膽色素（膽色素（bile pigmentbile pigment）是體內(nèi)鐵卟啉類化合物）是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素（的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素（biliverdinbiliverdin）、）、膽紅素（膽紅素（bilirubinbilirubin）、膽素原（）、膽素原（bilinogenbilinogen）和膽素）和膽素（bilinbilin）。）。這些化合物主要隨這些化合物主要隨膽汁膽汁排出體外，其中排出體外，其中膽紅素膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，呈呈橙黃色橙黃色。第四節(jié)第四節(jié) 膽色素的代

31、謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice52體內(nèi)的鐵卟啉化合物體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白血紅蛋白、肌紅、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約約8080來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解，來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解，20%20%來自某些紅細(xì)胞的過早破壞及非血紅蛋白來自某些紅細(xì)胞的過早破壞及非血紅蛋白的其他鐵卟啉化合物的分解。的其他鐵卟啉化合物的分解。一、膽紅素是一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細(xì)胞的破壞（一）膽紅素主要源自衰老紅細(xì)

32、胞的破壞膽紅素膽紅素(bilirubin)來源來源53（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成膽紅素的生成 部位部位肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中與胞液中 過程過程血紅蛋白血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素 膽紅素的性質(zhì)膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用親脂疏水，對大腦具有毒性作用54膽紅素的生成過程55n膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì), 易自由透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液。對新生兒，膽紅素易穿過血腦屏障進(jìn)入腦組織，與腦補(bǔ)基底的脂類結(jié)合，干擾腦功能，稱核

33、黃疸。56二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸合而運(yùn)輸 意義意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。 競爭結(jié)合劑競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。 運(yùn)輸形式運(yùn)輸形式膽紅素清蛋白復(fù)合體膽紅素清蛋白復(fù)合體：未結(jié)合膽紅素57三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝?。ㄒ唬┯坞x膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域與清蛋白結(jié)

34、合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域分解出游離的膽紅素分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。，并被肝細(xì)胞攝取。其動力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其動力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和膽紅素的釋放速度和肝細(xì)胞對膽紅素的處理能力。肝細(xì)胞對膽紅素的處理能力。58膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿Y蛋白和蛋白和Z蛋白蛋白相結(jié)合，其中以相結(jié)合，其中以Y蛋白蛋白為主。為主。Y蛋白，即配體蛋白蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白配體蛋白將膽紅素攜帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。將膽紅素攜帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-轉(zhuǎn)移酶是膽紅素在肝轉(zhuǎn)移酶是膽紅

35、素在肝細(xì)胞漿的主要載體細(xì)胞漿的主要載體新生兒黃疸的出生7周后Y蛋白才達(dá)到正常人的水平，臨床上使用苯巴比妥藥物治療，此藥物可以誘導(dǎo)Y蛋白的產(chǎn)生。59v部位：部位：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)v反應(yīng)：反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡糖醛酸，葡糖醛酸，UDPGA）v酶：酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶v產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素（酯結(jié)合膽紅素（酯化膽紅素）?；懠t素）。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)

36、合膽紅素生成水溶性結(jié)合膽紅素60膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素膽紅素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶 葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成61HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH 膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)62ONHNHCOOHOCONHNHOHOHOHOH

37、ONHNHCOOOCOOHOOCONHNHOCOOHOHOHOHUDP-UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素膽紅素2UDP-2UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素二葡糖醛酸膽紅素63理化性質(zhì)理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素同義名稱同義名稱間接膽紅素、游離膽間接膽紅素、游離膽紅素、肝前膽紅素紅素、肝前膽紅素直接膽紅素、肝膽直接膽紅素、肝膽紅素紅素與葡糖醛酸結(jié)合與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合未結(jié)合結(jié)合結(jié)合水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小透過細(xì)胞膜的能力及毒性透過細(xì)胞膜的能力及毒性大大小小能否透過腎小球隨尿排出能否透過腎小球隨尿排出不能不能能能與重氮試劑反應(yīng)與

38、重氮試劑反應(yīng)* *間接陽性間接陽性直接陽性直接陽性兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較 * 重氮試劑反應(yīng)又稱凡登白反應(yīng)（重氮試劑反應(yīng)又稱凡登白反應(yīng)（van den Berghs test）, 臨床檢驗(yàn)已停止使用臨床檢驗(yàn)已停止使用 64 多耐藥相關(guān)蛋白多耐藥相關(guān)蛋白2 2（MRP2MRP2）是肝細(xì)胞向）是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 （三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。的限速步驟。6566四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽素原和膽素四、膽

39、紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽素原和膽素 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原膽素原（無色）腸菌腸菌葡糖醛酸葡糖醛酸還原還原膽素膽素（棕黃色）氧化氧化過程過程膽素原：中膽素原，糞膽素原，膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -d -尿膽素原尿膽素原膽膽 素：素：i - i -尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素， d -d -尿膽素尿膽素游離膽紅素游離膽紅素成人（棕黃色）嬰兒（橘黃色）膽道梗阻（白陶土色）67腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收，進(jìn)（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收，進(jìn)入膽素原的腸肝循環(huán)入膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)（一）膽素原是結(jié)合膽紅素經(jīng)腸菌作用的產(chǎn)物（一）膽素原是結(jié)合膽紅素經(jīng)腸菌作用的產(chǎn)物68膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過程過程尿三膽：尿膽素原，尿膽素和尿膽紅素69五、血清膽紅素含量增高可出現(xiàn)黃疸五、血清膽紅素含量增高