醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件匯編16腫瘤免疫ww

1、腫瘤免疫腫瘤免疫免疫系免疫系 王巍王巍細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原、腫瘤細(xì)胞異常或細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原、腫瘤細(xì)胞異常或過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)理腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)理細(xì)胞癌變過程中合成了新的蛋白質(zhì)分子；細(xì)胞癌變過程中合成了新的蛋白質(zhì)分子；基因突變或重排等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)基因突變或重排等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；生改變；糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白及其產(chǎn)物；糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白及其產(chǎn)物；正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來；正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來；多種膜蛋白分子的異常聚集；多種膜蛋白分子的異常聚集

2、；胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)。胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)。根據(jù)腫瘤抗原特異性的根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類分類 1.1.腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原（tumor specific tumor specific antigenantigen，tsatsa) )：腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而細(xì)胞而不存在于不存在于正正常細(xì)胞常細(xì)胞的新抗原。的新抗原。 2.2.腫瘤相關(guān)性抗原腫瘤相關(guān)性抗原（tumor-associated antigen, taatumor-associated antigen, taa）：）：既表達(dá)于正常細(xì)胞也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，但腫瘤細(xì)

3、既表達(dá)于正常細(xì)胞也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，但腫瘤細(xì)胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。 腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)的抗原，多為基因突變的結(jié)果腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)的抗原，多為基因突變的結(jié)果?；蛲蛔儗?dǎo)致：基因突變導(dǎo)致： 出現(xiàn)新的表位； 原有表位特異性的改變； 原有表位的丟失。這這類抗原實(shí)質(zhì)上主要是腫瘤細(xì)胞來源的類抗原實(shí)質(zhì)上主要是腫瘤細(xì)胞來源的熱休克蛋白熱休克蛋白（hspshsps）與腫瘤抗原多肽的復(fù)合物。）與腫瘤抗原多肽的復(fù)合物。 正常組織來源的hsps 無免疫應(yīng)答 腫瘤hsps 免疫應(yīng)答 腫瘤hsps 但多肽解離 無免疫應(yīng)答taataa正常正常細(xì)胞組織和細(xì)胞組織和腫瘤腫

4、瘤細(xì)胞均可表達(dá)細(xì)胞均可表達(dá)的抗原，的抗原，但其含但其含量在細(xì)胞癌變時明顯增加。量在細(xì)胞癌變時明顯增加。胚胎性抗原是典型的胚胎性抗原是典型的taataa。afp( alpha-fetoprotein)afp( alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表達(dá)：甲胎蛋白，肝癌高表達(dá)；ceacea( carcinoembryonic antigen)( carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原，：癌胚抗原，結(jié)腸結(jié)腸癌癌高表達(dá)。高表達(dá)。免疫原性弱，可輔助診斷。免疫原性弱，可輔助診斷。根據(jù)根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類腫瘤發(fā)生情況的分類 1.1.化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原：化學(xué)或

5、物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原：特異性高而抗原性弱，常表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。同一化學(xué)制劑-不同宿主-不同抗原性 2.2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：同一病毒-不同類型腫瘤-相同抗原，且抗原性較強(qiáng)（病毒基因編碼）腫瘤抗原的分類和特征腫瘤抗原的分類和特征病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)病病 毒毒 腫腫 瘤瘤乳頭狀瘤病毒乳頭狀瘤病毒子宮頸癌子宮頸癌hbv和和hcv肝癌肝癌ebvb細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤人類人類t淋巴細(xì)胞病毒淋巴細(xì)胞病毒急性急性t細(xì)胞白血病細(xì)胞白血病增加細(xì)胞突變的機(jī)會增加細(xì)胞突變的機(jī)會病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組病毒攜帶的致

6、癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組某些病毒（如某些病毒（如hbv)hbv)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá)達(dá)宿主細(xì)胞基因宿主細(xì)胞基因正常細(xì)胞正常細(xì)胞瘤變細(xì)胞瘤變細(xì)胞病毒基因病毒基因l根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類 3 3. .自發(fā)性腫瘤的抗原：自發(fā)性腫瘤的抗原：無明確誘發(fā)因素的腫瘤，大多數(shù)人類腫瘤屬于此類?？杀磉_(dá)胚胎抗原或分化抗原。大多類似化學(xué)誘發(fā)的腫瘤抗原具有獨(dú)特的抗原性，少有交叉反應(yīng)。也有某些自發(fā)性腫瘤類似病毒誘發(fā)的腫瘤，具有共同的抗原性。 4 4. .胚胎抗原或分化抗原：胚胎抗原或分化抗原：曾經(jīng)在胚胎期出現(xiàn)過，宿主對之已形成免疫耐受，很難引起訴諸免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞

7、的殺傷效應(yīng)。psa、her-2/neu分泌性抗原：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，afp膜抗原：高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞膜表面，容易脫落 腫瘤抗原的分類和特征腫瘤抗原的分類和特征第二節(jié)第二節(jié) 抗腫瘤免疫應(yīng)答抗腫瘤免疫應(yīng)答腫瘤抗原的識別腫瘤抗原的識別特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答非特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答非特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答宿主免疫系統(tǒng)功能紊亂與腫瘤的發(fā)生宿主免疫系統(tǒng)功能紊亂與腫瘤的發(fā)生細(xì)胞免疫為主（細(xì)胞免疫為主（t 細(xì)胞），體液免疫為輔（細(xì)胞），體液免疫為輔（b 細(xì)胞）細(xì)胞）1.活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，通過溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞通過溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞2.

8、處理和提呈腫瘤抗原，并通過分泌處理和提呈腫瘤抗原，并通過分泌il-1、il-12等激活等激活t細(xì)胞，以產(chǎn)生細(xì)胞，以產(chǎn)生特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；3.巨噬細(xì)胞表面上有巨噬細(xì)胞表面上有fcr，通過特異，通過特異性抗體介導(dǎo)性抗體介導(dǎo)adcc效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞；胞；4.活化的巨噬細(xì)胞分泌活化的巨噬細(xì)胞分泌tnf、一氧化、一氧化氮氮(no)等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 mhc i mhc i 類分子表達(dá)低下類分子表達(dá)低下腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激

9、信號腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的“漏逸漏逸”腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變抗原調(diào)變抗原調(diào)變（antigenic modulation）腫瘤細(xì)胞表面抗原腫瘤細(xì)胞表面抗原標(biāo)為減少或丟失，標(biāo)為減少或丟失，從而使腫瘤細(xì)胞避從而使腫瘤細(xì)胞避免宿主免疫系統(tǒng)的免宿主免疫系統(tǒng)的殺傷殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 mhc i mhc i 類分子表達(dá)低下類分子表達(dá)低下缺乏缺乏 mhc imhc i分子分子lack of class i mhccd8+ctl 細(xì)胞無法識別細(xì)胞無法識別和殺傷腫瘤細(xì)胞和殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞缺

10、乏共刺激信號腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號lack of co-stimulatorymolecules無法活化無法活化 t 細(xì)胞細(xì)胞腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤分泌腫瘤分泌免疫抑制分子免疫抑制分子tumors secreteimmunosuppressive moleculestgf-，il-10 ：抑制抑制 apc（dc），），t 細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞（細(xì)胞（nk）腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的“漏逸漏逸”（sneaking through）腫瘤細(xì)胞的迅速生長超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的限度，只是宿主不能有效地清除大量生長的腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫

11、瘤細(xì)胞可高表達(dá)多種抗凋亡分子-bcl-2 低表達(dá)多種凋亡誘導(dǎo)分子-fas 腫瘤的免疫診斷腫瘤的免疫診斷 診斷方法：診斷方法： 檢測腫瘤抗原是目前最常用的腫瘤檢測腫瘤抗原是目前最常用的腫瘤免疫診斷方法免疫診斷方法 afp - afp - 原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌 cea - cea - 直腸結(jié)腸癌直腸結(jié)腸癌 ca199-ca199-胰腺癌胰腺癌 psa - psa - 前列腺癌前列腺癌 診斷手段：血清、體液、細(xì)胞表面分子（免疫診斷手段：血清、體液、細(xì)胞表面分子（免疫組化和流式細(xì)胞術(shù)）、同位素組化和流式細(xì)胞術(shù)）、同位素腫瘤的免疫治療腫瘤的免疫治療通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控通

12、過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。免疫療法對清除少量的或者播散的腫瘤細(xì)胞免疫療法對清除少量的或者播散的腫瘤細(xì)胞有效，對于晚期負(fù)荷較大的實(shí)體腫瘤療效有有效，對于晚期負(fù)荷較大的實(shí)體腫瘤療效有限限主要分為：主動免疫治療和被動免疫治療主要分為：主動免疫治療和被動免疫治療主動免疫治療：主動免疫治療：利用腫瘤抗原的免疫原性，采用各種有效的免疫手段使宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對腫瘤抗原的抗腫瘤免疫應(yīng)答腫瘤抗原多肽必需經(jīng)過抗原遞呈細(xì)胞（腫瘤抗原多肽必需經(jīng)過抗原遞呈細(xì)胞（apcapc）加工處理后，形成加工處理后，形成mhcmhc分子復(fù)合物，才能被分子復(fù)合物，才能被tcr

13、tcr識別，產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號；識別，產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號；還需依賴于還需依賴于apcapc表達(dá)的共刺激分子與表達(dá)的共刺激分子與t t細(xì)胞上表細(xì)胞上表達(dá)的相應(yīng)分子結(jié)合后產(chǎn)生的共刺激信號。達(dá)的相應(yīng)分子結(jié)合后產(chǎn)生的共刺激信號。細(xì)胞性腫瘤抗原體外沖擊細(xì)胞性腫瘤抗原體外沖擊dcdc：包括采用滅活：包括采用滅活的腫瘤細(xì)胞或凋亡的腫瘤細(xì)胞負(fù)載的腫瘤細(xì)胞或凋亡的腫瘤細(xì)胞負(fù)載dc; dc; 合成的腫瘤細(xì)胞抗原或抗原肽體外沖擊合成的腫瘤細(xì)胞抗原或抗原肽體外沖擊dc;dc;腫瘤抗原提取物負(fù)載腫瘤抗原提取物負(fù)載dcdc：目前常用的提取物：目前常用的提取物包括腫瘤細(xì)胞碎片、酸性洗脫肽及包括腫瘤細(xì)胞碎片、酸性洗脫

14、肽及mrnamrna抽提抽提物物; ; 基因修飾的基因修飾的dcdc：包括腫瘤抗原編碼的基因及：包括腫瘤抗原編碼的基因及某些細(xì)胞因子（某些細(xì)胞因子（gm-csfgm-csf、il-7il-7、il-12il-12等）通等）通過病毒導(dǎo)入過病毒導(dǎo)入dcdc。 cd28-b7cd28-b7介導(dǎo)的共刺激信號對初次免疫應(yīng)答的誘介導(dǎo)的共刺激信號對初次免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)是必需的，主要涉及導(dǎo)是必需的，主要涉及t t細(xì)胞活化的起始階段細(xì)胞活化的起始階段cd28cd28信號誘導(dǎo)其它共刺激分子的表達(dá)信號誘導(dǎo)其它共刺激分子的表達(dá) ctla-4ctla-4的的表達(dá)；表達(dá)；ox40ox40的表達(dá)；的表達(dá)；4-ibb4-ibb

15、的表達(dá)；的表達(dá)；icosicos的上調(diào)的上調(diào)性表達(dá)；性表達(dá)；faslfasl的表達(dá)增加的表達(dá)增加cd28cd28信號介導(dǎo)淋巴因子分泌增加的效應(yīng)信號介導(dǎo)淋巴因子分泌增加的效應(yīng)cytokinecd40l-cd40cd28-b7-1/b7-2cd4/cd8-mhc class ii/itcr ag mhc class ii/ilfa-1-icamcd40lcytokinecytokinet cellapc adhensiontumor cellor被動免疫治療：被動免疫治療：給機(jī)體輸注外源性的免疫效應(yīng)物質(zhì)包括抗體、細(xì)胞因子、免疫效應(yīng)細(xì)胞等不依賴于本身的免疫功能狀態(tài)，即使宿主免疫功能處于低下狀態(tài)，其仍能夠比較快速的發(fā)揮治療作用應(yīng)用基因工程抗體治療腫瘤是近年來腫瘤免疫治療方面最令人矚目的進(jìn)展之一目前臨床應(yīng)用的單克隆抗體抗il-2r單克隆抗體在臨床治療中應(yīng)用機(jī)制抗cd20單克隆抗體的作用機(jī)