醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件匯編16腫瘤免疫ww

1、腫瘤免疫腫瘤免疫免疫系免疫系 王巍王巍細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原、腫瘤細(xì)胞異?；蚣?xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原、腫瘤細(xì)胞異?；蜻^(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱(chēng)。過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱(chēng)。腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)理腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)理細(xì)胞癌變過(guò)程中合成了新的蛋白質(zhì)分子；細(xì)胞癌變過(guò)程中合成了新的蛋白質(zhì)分子；基因突變或重排等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)基因突變或重排等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；生改變；糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白及其產(chǎn)物；糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白及其產(chǎn)物；正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來(lái)；正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來(lái)；多種膜蛋白分子的異常聚集；多種膜蛋白分子的異常聚集

2、；胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)。胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)。根據(jù)腫瘤抗原特異性的根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類(lèi)分類(lèi) 1.1.腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原（tumor specific tumor specific antigenantigen，tsatsa) )：腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而細(xì)胞而不存在于不存在于正正常細(xì)胞常細(xì)胞的新抗原。的新抗原。 2.2.腫瘤相關(guān)性抗原腫瘤相關(guān)性抗原（tumor-associated antigen, taatumor-associated antigen, taa）：）：既表達(dá)于正常細(xì)胞也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，但腫瘤細(xì)

3、既表達(dá)于正常細(xì)胞也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，但腫瘤細(xì)胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。 腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)的抗原，多為基因突變的結(jié)果腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)的抗原，多為基因突變的結(jié)果?；蛲蛔儗?dǎo)致：基因突變導(dǎo)致： 出現(xiàn)新的表位； 原有表位特異性的改變； 原有表位的丟失。這這類(lèi)抗原實(shí)質(zhì)上主要是腫瘤細(xì)胞來(lái)源的類(lèi)抗原實(shí)質(zhì)上主要是腫瘤細(xì)胞來(lái)源的熱休克蛋白熱休克蛋白（hspshsps）與腫瘤抗原多肽的復(fù)合物。）與腫瘤抗原多肽的復(fù)合物。 正常組織來(lái)源的hsps 無(wú)免疫應(yīng)答 腫瘤hsps 免疫應(yīng)答 腫瘤hsps 但多肽解離 無(wú)免疫應(yīng)答taataa正常正常細(xì)胞組織和細(xì)胞組織和腫瘤腫

4、瘤細(xì)胞均可表達(dá)細(xì)胞均可表達(dá)的抗原，的抗原，但其含但其含量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增加。量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增加。胚胎性抗原是典型的胚胎性抗原是典型的taataa。afp( alpha-fetoprotein)afp( alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表達(dá)：甲胎蛋白，肝癌高表達(dá)；ceacea( carcinoembryonic antigen)( carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原，：癌胚抗原，結(jié)腸結(jié)腸癌癌高表達(dá)。高表達(dá)。免疫原性弱，可輔助診斷。免疫原性弱，可輔助診斷。根據(jù)根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類(lèi)腫瘤發(fā)生情況的分類(lèi) 1.1.化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原：化學(xué)或

5、物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原：特異性高而抗原性弱，常表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。同一化學(xué)制劑-不同宿主-不同抗原性 2.2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：同一病毒-不同類(lèi)型腫瘤-相同抗原，且抗原性較強(qiáng)（病毒基因編碼）腫瘤抗原的分類(lèi)和特征腫瘤抗原的分類(lèi)和特征病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)病病 毒毒 腫腫 瘤瘤乳頭狀瘤病毒乳頭狀瘤病毒子宮頸癌子宮頸癌hbv和和hcv肝癌肝癌ebvb細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤人類(lèi)人類(lèi)t淋巴細(xì)胞病毒淋巴細(xì)胞病毒急性急性t細(xì)胞白血病細(xì)胞白血病增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì)增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì)病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組病毒攜帶的致

6、癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組某些病毒（如某些病毒（如hbv)hbv)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá)達(dá)宿主細(xì)胞基因宿主細(xì)胞基因正常細(xì)胞正常細(xì)胞瘤變細(xì)胞瘤變細(xì)胞病毒基因病毒基因l根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類(lèi)根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類(lèi) 3 3. .自發(fā)性腫瘤的抗原：自發(fā)性腫瘤的抗原：無(wú)明確誘發(fā)因素的腫瘤，大多數(shù)人類(lèi)腫瘤屬于此類(lèi)?？杀磉_(dá)胚胎抗原或分化抗原。大多類(lèi)似化學(xué)誘發(fā)的腫瘤抗原具有獨(dú)特的抗原性，少有交叉反應(yīng)。也有某些自發(fā)性腫瘤類(lèi)似病毒誘發(fā)的腫瘤，具有共同的抗原性。 4 4. .胚胎抗原或分化抗原：胚胎抗原或分化抗原：曾經(jīng)在胚胎期出現(xiàn)過(guò)，宿主對(duì)之已形成免疫耐受，很難引起訴諸免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞

7、的殺傷效應(yīng)。psa、her-2/neu分泌性抗原：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，afp膜抗原：高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞膜表面，容易脫落 腫瘤抗原的分類(lèi)和特征腫瘤抗原的分類(lèi)和特征第二節(jié)第二節(jié) 抗腫瘤免疫應(yīng)答抗腫瘤免疫應(yīng)答腫瘤抗原的識(shí)別腫瘤抗原的識(shí)別特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答非特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答非特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答宿主免疫系統(tǒng)功能紊亂與腫瘤的發(fā)生宿主免疫系統(tǒng)功能紊亂與腫瘤的發(fā)生細(xì)胞免疫為主（細(xì)胞免疫為主（t 細(xì)胞），體液免疫為輔（細(xì)胞），體液免疫為輔（b 細(xì)胞）細(xì)胞）1.活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，通過(guò)溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞通過(guò)溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞2.

8、處理和提呈腫瘤抗原，并通過(guò)分泌處理和提呈腫瘤抗原，并通過(guò)分泌il-1、il-12等激活等激活t細(xì)胞，以產(chǎn)生細(xì)胞，以產(chǎn)生特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；3.巨噬細(xì)胞表面上有巨噬細(xì)胞表面上有fcr，通過(guò)特異，通過(guò)特異性抗體介導(dǎo)性抗體介導(dǎo)adcc效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞；胞；4.活化的巨噬細(xì)胞分泌活化的巨噬細(xì)胞分泌tnf、一氧化、一氧化氮氮(no)等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 mhc i mhc i 類(lèi)分子表達(dá)低下類(lèi)分子表達(dá)低下腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激

9、信號(hào)腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的“漏逸漏逸”腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞的抗原缺失與抗原調(diào)變抗原調(diào)變抗原調(diào)變（antigenic modulation）腫瘤細(xì)胞表面抗原腫瘤細(xì)胞表面抗原標(biāo)為減少或丟失，標(biāo)為減少或丟失，從而使腫瘤細(xì)胞避從而使腫瘤細(xì)胞避免宿主免疫系統(tǒng)的免宿主免疫系統(tǒng)的殺傷殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 mhc i mhc i 類(lèi)分子表達(dá)低下類(lèi)分子表達(dá)低下缺乏缺乏 mhc imhc i分子分子lack of class i mhccd8+ctl 細(xì)胞無(wú)法識(shí)別細(xì)胞無(wú)法識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞和殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞缺

10、乏共刺激信號(hào)腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)lack of co-stimulatorymolecules無(wú)法活化無(wú)法活化 t 細(xì)胞細(xì)胞腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤分泌腫瘤分泌免疫抑制分子免疫抑制分子tumors secreteimmunosuppressive moleculestgf-，il-10 ：抑制抑制 apc（dc），），t 細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞（細(xì)胞（nk）腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的“漏逸漏逸”（sneaking through）腫瘤細(xì)胞的迅速生長(zhǎng)超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的限度，只是宿主不能有效地清除大量生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫

11、瘤細(xì)胞可高表達(dá)多種抗凋亡分子-bcl-2 低表達(dá)多種凋亡誘導(dǎo)分子-fas 腫瘤的免疫診斷腫瘤的免疫診斷 診斷方法：診斷方法： 檢測(cè)腫瘤抗原是目前最常用的腫瘤檢測(cè)腫瘤抗原是目前最常用的腫瘤免疫診斷方法免疫診斷方法 afp - afp - 原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌 cea - cea - 直腸結(jié)腸癌直腸結(jié)腸癌 ca199-ca199-胰腺癌胰腺癌 psa - psa - 前列腺癌前列腺癌 診斷手段：血清、體液、細(xì)胞表面分子（免疫診斷手段：血清、體液、細(xì)胞表面分子（免疫組化和流式細(xì)胞術(shù)）、同位素組化和流式細(xì)胞術(shù)）、同位素腫瘤的免疫治療腫瘤的免疫治療通過(guò)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控通

12、過(guò)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。免疫療法對(duì)清除少量的或者播散的腫瘤細(xì)胞免疫療法對(duì)清除少量的或者播散的腫瘤細(xì)胞有效，對(duì)于晚期負(fù)荷較大的實(shí)體腫瘤療效有有效，對(duì)于晚期負(fù)荷較大的實(shí)體腫瘤療效有限限主要分為：主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療主要分為：主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療：主動(dòng)免疫治療：利用腫瘤抗原的免疫原性，采用各種有效的免疫手段使宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)腫瘤抗原的抗腫瘤免疫應(yīng)答腫瘤抗原多肽必需經(jīng)過(guò)抗原遞呈細(xì)胞（腫瘤抗原多肽必需經(jīng)過(guò)抗原遞呈細(xì)胞（apcapc）加工處理后，形成加工處理后，形成mhcmhc分子復(fù)合物，才能被分子復(fù)合物，才能被tcr

13、tcr識(shí)別，產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號(hào)；識(shí)別，產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號(hào)；還需依賴(lài)于還需依賴(lài)于apcapc表達(dá)的共刺激分子與表達(dá)的共刺激分子與t t細(xì)胞上表細(xì)胞上表達(dá)的相應(yīng)分子結(jié)合后產(chǎn)生的共刺激信號(hào)。達(dá)的相應(yīng)分子結(jié)合后產(chǎn)生的共刺激信號(hào)。細(xì)胞性腫瘤抗原體外沖擊細(xì)胞性腫瘤抗原體外沖擊dcdc：包括采用滅活：包括采用滅活的腫瘤細(xì)胞或凋亡的腫瘤細(xì)胞負(fù)載的腫瘤細(xì)胞或凋亡的腫瘤細(xì)胞負(fù)載dc; dc; 合成的腫瘤細(xì)胞抗原或抗原肽體外沖擊合成的腫瘤細(xì)胞抗原或抗原肽體外沖擊dc;dc;腫瘤抗原提取物負(fù)載腫瘤抗原提取物負(fù)載dcdc：目前常用的提取物：目前常用的提取物包括腫瘤細(xì)胞碎片、酸性洗脫肽及包括腫瘤細(xì)胞碎片、酸性洗脫

14、肽及mrnamrna抽提抽提物物; ; 基因修飾的基因修飾的dcdc：包括腫瘤抗原編碼的基因及：包括腫瘤抗原編碼的基因及某些細(xì)胞因子（某些細(xì)胞因子（gm-csfgm-csf、il-7il-7、il-12il-12等）通等）通過(guò)病毒導(dǎo)入過(guò)病毒導(dǎo)入dcdc。 cd28-b7cd28-b7介導(dǎo)的共刺激信號(hào)對(duì)初次免疫應(yīng)答的誘介導(dǎo)的共刺激信號(hào)對(duì)初次免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)是必需的，主要涉及導(dǎo)是必需的，主要涉及t t細(xì)胞活化的起始階段細(xì)胞活化的起始階段cd28cd28信號(hào)誘導(dǎo)其它共刺激分子的表達(dá)信號(hào)誘導(dǎo)其它共刺激分子的表達(dá) ctla-4ctla-4的的表達(dá)；表達(dá)；ox40ox40的表達(dá)；的表達(dá)；4-ibb4-ibb

15、的表達(dá)；的表達(dá)；icosicos的上調(diào)的上調(diào)性表達(dá)；性表達(dá)；faslfasl的表達(dá)增加的表達(dá)增加cd28cd28信號(hào)介導(dǎo)淋巴因子分泌增加的效應(yīng)信號(hào)介導(dǎo)淋巴因子分泌增加的效應(yīng)cytokinecd40l-cd40cd28-b7-1/b7-2cd4/cd8-mhc class ii/itcr ag mhc class ii/ilfa-1-icamcd40lcytokinecytokinet cellapc adhensiontumor cellor被動(dòng)免疫治療：被動(dòng)免疫治療：給機(jī)體輸注外源性的免疫效應(yīng)物質(zhì)包括抗體、細(xì)胞因子、免疫效應(yīng)細(xì)胞等不依賴(lài)于本身的免疫功能狀態(tài)，即使宿主免疫功能處于低下?tīng)顟B(tài)，其仍能夠比較快速的發(fā)揮治療作用應(yīng)用基因工程抗體治療腫瘤是近年來(lái)腫瘤免疫治療方面最令人矚目的進(jìn)展之一目前臨床應(yīng)用的單克隆抗體抗il-2r單克隆抗體在臨床治療中應(yīng)用機(jī)制抗cd20單克隆抗體的作用機(jī)