中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

1、1第九章第九章2一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則 1 1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥品質(zhì)量，品質(zhì)量，對藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法對藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所所制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。3 2、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求所制根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求所制定的、符合中藥特點(diǎn)的、控制中藥定的、符合中藥特點(diǎn)的、控制中藥制劑質(zhì)量的技術(shù)規(guī)范

2、。制劑質(zhì)量的技術(shù)規(guī)范。 3、目的和意義：、目的和意義： 保障用藥的安全有效。保障用藥的安全有效。4 4、制定標(biāo)準(zhǔn)的原則：、制定標(biāo)準(zhǔn)的原則： 堅(jiān)持堅(jiān)持“質(zhì)量第一質(zhì)量第一”，充分體現(xiàn)，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理”的原則。的原則。 1）安全有效）安全有效 毒副作用小，療效肯定毒副作用小，療效肯定 2）先進(jìn)性）先進(jìn)性 同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn)同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn)5（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（法定）（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（法定） 1、中華人民共和國藥典、中華人民共和國藥典 ChP 由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，經(jīng)國由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，經(jīng)國務(wù)院同意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。務(wù)院同

3、意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。國標(biāo)國標(biāo) 2、中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)、中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn) 由衛(wèi)生部藥典委員會編撰以及頒由衛(wèi)生部藥典委員會編撰以及頒布執(zhí)行。布執(zhí)行。部標(biāo)部標(biāo) 中藥材習(xí)用品可設(shè)地標(biāo)二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類6新藥開發(fā)新藥開發(fā)根據(jù)新藥研究的不同階段制訂相應(yīng)根據(jù)新藥研究的不同階段制訂相應(yīng)的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。7 A.臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （非法定性）（非法定性）B.生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （非法定性）（非法定性） 新注冊辦法中只有藥品標(biāo)準(zhǔn)一種。新注冊辦法中只有藥品標(biāo)準(zhǔn)一種。 C.局標(biāo)（試行）（法定性）局標(biāo)（試行）（法定性）D

4、.局標(biāo)（正式）（法定性）局標(biāo)（正式）（法定性）8（研究階段）（研究階段）臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （試生產(chǎn)）（試生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)兩年兩年兩年兩年9（二）企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）（二）企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標(biāo)準(zhǔn)。非法定標(biāo)準(zhǔn)。為了保障產(chǎn)品質(zhì)量，企業(yè)內(nèi)部制定為了保障產(chǎn)品質(zhì)量，企業(yè)內(nèi)部制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)。的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)。非法定性的臨床和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)是形成非法定性的臨床

5、和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)是形成法定標(biāo)準(zhǔn)的前體，經(jīng)省所復(fù)核，國法定標(biāo)準(zhǔn)的前體，經(jīng)省所復(fù)核，國家局批準(zhǔn)，發(fā)布施行成為國家法定家局批準(zhǔn)，發(fā)布施行成為國家法定標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)。10三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性首先質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保證藥品具安全性、首先質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保證藥品具安全性、有效性、穩(wěn)定性及可控性。有效性、穩(wěn)定性及可控性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身特性：權(quán)威性、科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身特性：權(quán)威性、科學(xué)性、進(jìn)展性性、進(jìn)展性11四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提 三個(gè)前提三個(gè)前提 1.處方組成固定（藥味與藥量）處方組成固定（藥味與藥量） 2.原料穩(wěn)定原料穩(wěn)定 3.制備工藝穩(wěn)定（中試以上）制備工藝穩(wěn)定（中試以上）12（一）處方組成固定（

6、一）處方組成固定: 1、處方藥味固定，多來源的藥物、處方藥味固定，多來源的藥物應(yīng)表明使用那個(gè)品種或全部。應(yīng)表明使用那個(gè)品種或全部。 2、藥量固定。、藥量固定。13表1 銀翹解毒制劑處方比較表處方藥典(8595)北京/內(nèi)蒙方云南方藥典（77）廣西/廣東方上海方（片）湖北方（散）貴州方處方量比例處方量比例處方量比例處方量比例處方量金銀花20010同左、但牛蒡生用160101000010150101360牛蒡子120炒696生6150生10810炒連翹20010110101000010150101360桔梗12069665000515010810薄荷120696615010810淡竹葉8046444

7、00041503.3545荊芥穩(wěn)8046444000415010545淡豆豉10058055000515010681苷草10058055000515010681蘆根966板藍(lán)根60006薄荷腦1000.114（二）原料穩(wěn)定（二）原料穩(wěn)定 藥材：產(chǎn)地、藥用部位、采收與加藥材：產(chǎn)地、藥用部位、采收與加工、飲片炮制、提取物、有效部位、工、飲片炮制、提取物、有效部位、有效成分有效成分 輔料，基質(zhì)輔料，基質(zhì)15藥材藥材 1.真?zhèn)舞b別：西洋參（人參），西真?zhèn)舞b別：西洋參（人參），西紅花（人工制成品），熊膽（豬膽、紅花（人工制成品），熊膽（豬膽、羊膽），大黃（土大黃）。羊膽），大黃（土大黃）。 2.地方習(xí)用

8、藥材：北豆根（山豆地方習(xí)用藥材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮），牛膝根），五加皮（香加皮），牛膝（川牛膝），紫花地?。ㄆ渌囟。ùㄅＯィ?，紫花地?。ㄆ渌囟☆悾?。類）。16 3.多來源藥材：金銀花（忍冬、紅腺多來源藥材：金銀花（忍冬、紅腺忍冬、山銀花、毛花柱忍冬），淫羊忍冬、山銀花、毛花柱忍冬），淫羊藿（淫羊藿、箭葉藿（淫羊藿、箭葉 、柔毛、柔毛、巫、巫山山、朝鮮、朝鮮），黨參（黨參、素花），黨參（黨參、素花黨參、川黨參），鉤藤（鉤藤、大黨參、川黨參），鉤藤（鉤藤、大葉葉、毛、毛、華、華、無柄果、無柄果) 4.加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白術(shù)（炒）、當(dāng)歸（酒

9、）、香附白術(shù)（炒）、當(dāng)歸（酒）、香附（醋）、地榆（炭）（醋）、地榆（炭）17（三）工藝穩(wěn)定（三）工藝穩(wěn)定中試工藝：中試工藝： 1、投料量大于處方量的、投料量大于處方量的10倍以上。倍以上。2、設(shè)備與大生產(chǎn)基本相同，但生產(chǎn)、設(shè)備與大生產(chǎn)基本相同，但生產(chǎn) 能力小。能力小。183、工藝條件控制與大生產(chǎn)相同。、工藝條件控制與大生產(chǎn)相同。（提取時(shí)間、溫度、次數(shù)、加水量、（提取時(shí)間、溫度、次數(shù)、加水量、加醇量、蒸發(fā)、濃縮、成型）加醇量、蒸發(fā)、濃縮、成型） 總之，中試僅為大生產(chǎn)規(guī)模的縮小?？傊?，中試僅為大生產(chǎn)規(guī)模的縮小。4、至少中試生產(chǎn)三批樣品才能制定、至少中試生產(chǎn)三批樣品才能制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。19舉

10、例：柴胡注射液兩種工藝：舉例：柴胡注射液兩種工藝： A.蒸餾工藝蒸餾工藝B.蒸餾蒸餾+水提取工藝水提取工藝工藝不同使所含成分及其含量不同，工藝不同使所含成分及其含量不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也不同20例：提取工藝比較例：提取工藝比較表表1 不同提取工藝中穿心蓮總內(nèi)酯的含量比較不同提取工藝中穿心蓮總內(nèi)酯的含量比較提取工藝提取工藝總內(nèi)酯的含量（總內(nèi)酯的含量（mg/g）乙醇提取乙醇提取31.3乙醇熱提取，再水煎提乙醇熱提取，再水煎提23.1水煎后、乙醇熱提水煎后、乙醇熱提24.6水煎水煎8.621例：去雜質(zhì)工藝比較例：去雜質(zhì)工藝比較表表2 不同去雜質(zhì)工藝中桂皮酸含量比較不同去雜質(zhì)工藝中桂皮酸含量比

11、較工藝工藝桂皮酸含量（桂皮酸含量（%）75%乙醇沉淀法乙醇沉淀法0.285高速離心法（高速離心法（4000轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/min)0.408超濾膜（超濾膜（2萬分子量）超濾法萬分子量）超濾法0.47322例：干燥工藝對成分的影響例：干燥工藝對成分的影響表表3 不同干燥方法對何首烏制劑有效成分的影響不同干燥方法對何首烏制劑有效成分的影響干燥方法干燥方法冷凍冷凍噴霧噴霧減壓減壓遠(yuǎn)紅外遠(yuǎn)紅外 常規(guī)方法常規(guī)方法大黃素大黃素X10-69.169 9.0871 5.3792 3.8825 1.1163二苯乙烯二苯乙烯苷苷X10-48.784 7.6785 3.5455 1.1721 0.6170槲皮素槲皮素X10-

12、56.647 6.3631 5.4195.5904 0.471223例例 三黃瀉心湯干浸膏三黃瀉心湯干浸膏有效成分與濃縮干燥方法的關(guān)系有效成分與濃縮干燥方法的關(guān)系(%) 常壓常壓 減壓減壓 逆浸透逆浸透 成分成分 濃縮濃縮 濃縮濃縮 噴霧噴霧大黃酸葡萄糖苷大黃酸葡萄糖苷 41.1 51.6 96.8小檗堿小檗堿 34.5 37.5 94.5黃連堿黃連堿 6.3 12.0 93.7黃岑苷黃岑苷 77.4 77.6 98.524一、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容 名稱名稱（包括中文名、漢語拼音）（包括中文名、漢語拼音） 處方處方（處方量應(yīng)制成（處方量應(yīng)制成1000制劑單位）制劑單

13、位） 制法制法（寫出關(guān)鍵工藝條件、技術(shù)參數(shù)）（寫出關(guān)鍵工藝條件、技術(shù)參數(shù)） 性狀性狀（顏色、性狀、劑型、氣、味）（顏色、性狀、劑型、氣、味） 25鑒別鑒別（顯微、理化、光譜、色譜鑒別）（顯微、理化、光譜、色譜鑒別）檢查檢查（制劑通則（制劑通則+其他）其他）浸出物浸出物（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）指紋圖譜指紋圖譜 （僅對中藥注射劑）（僅對中藥注射劑）含量測定含量測定（總成分、單一成分）（總成分、單一成分）26功能與主治功能與主治（用中醫(yī)術(shù)語描述）（用中醫(yī)術(shù)語描述）用法與用量用法與用量注意注意（包括各種禁忌）（包括各種禁忌）規(guī)格規(guī)格（可以重量計(jì)、以裝量計(jì)、以標(biāo)示（可以重

14、量計(jì)、以裝量計(jì)、以標(biāo)示量計(jì)）量計(jì)）貯藏貯藏 （注明保存的條件和要求）（注明保存的條件和要求）有效期有效期27中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn): 名稱名稱 ；基源基源 （科、種、拉丁名、藥（科、種、拉丁名、藥用部位，采收加工）；用部位，采收加工）；性狀性狀（形狀、（形狀、質(zhì)地、嗅、味）；質(zhì)地、嗅、味）；鑒別鑒別（傳統(tǒng)、顯微、（傳統(tǒng)、顯微、理化、光譜、色譜）；理化、光譜、色譜）；檢查檢查（雜質(zhì)、（雜質(zhì)、水分、灰分、酸灰、重金屬、砷鹽、銅、水分、灰分、酸灰、重金屬、砷鹽、銅、鉛、鎘、汞、農(nóng)殘量、黃曲霉毒素）；鉛、鎘、汞、農(nóng)殘量、黃曲霉毒素）；浸出物浸出物（醇、醚、正丁醇浸出物）；（醇、醚、正丁醇浸出

15、物）；含量測定含量測定（各種成分：單體、總成分）（各種成分：單體、總成分）炮制炮制（凈藥材炮制）；（凈藥材炮制）；性味與歸經(jīng)性味與歸經(jīng)；功能與主治功能與主治；用法與用量用法與用量；注意注意；貯藏貯藏28二、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明二、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明（一）名稱及命名方法（僅對中藥制劑）（一）名稱及命名方法（僅對中藥制劑） 1. 命名原則命名原則（1）簡短、明確、不易混淆誤解，不夸）簡短、明確、不易混淆誤解，不夸大功能。大功能。（2）一方一名，同方同名，避免同方異）一方一名，同方同名，避免同方異名，同名異方。名，同名異方。（3）中藥不設(shè)商品名。中藥已有萬種之）中藥不設(shè)商品名。中藥已有萬種

16、之多，再設(shè)商品名必亂。多，再設(shè)商品名必亂。292. 命名方法命名方法 （1）單味制劑：）單味制劑：原料名原料名+劑型劑型 如穿心蓮片、甘草流浸膏、三七片、絞如穿心蓮片、甘草流浸膏、三七片、絞股藍(lán)皂甙片、銀杏內(nèi)酯片、銀杏葉片、股藍(lán)皂甙片、銀杏內(nèi)酯片、銀杏葉片、羚羊角膠囊、益母草口服液、板藍(lán)根顆羚羊角膠囊、益母草口服液、板藍(lán)根顆粒、柴胡口服液。粒、柴胡口服液。 也有其他命名法，如益心酮片。也有其他命名法，如益心酮片。30（2）復(fù)方制劑：）復(fù)方制劑：A、主藥味、主藥味+劑型：參芪膠囊、參芍片、劑型：參芪膠囊、參芍片、葛根芩連膠囊（葛根芩連膠囊（2味以上）。味以上）。B、主藥、主藥+功效功效+劑型：木

17、香順氣丸、防風(fēng)劑型：木香順氣丸、防風(fēng)通圣丸、芎菊上清丸、黃連上清丸。通圣丸、芎菊上清丸、黃連上清丸。C、功效、功效+劑型劑型: 利膽排石片、急支糖漿、利膽排石片、急支糖漿、消栓通絡(luò)片、心通口服液、舒胸片、健消栓通絡(luò)片、心通口服液、舒胸片、健步丸。步丸。D、藥味數(shù)、藥味數(shù)+主藥（功效）主藥（功效）+劑型：六味地劑型：六味地黃丸、十全大補(bǔ)丸、十香返生丸、九味黃丸、十全大補(bǔ)丸、十香返生丸、九味羌活丸。羌活丸。31E、復(fù)方、復(fù)方+主藥主藥+劑型劑型 ：復(fù)方甘草合劑、復(fù)：復(fù)方甘草合劑、復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方黃連素片、復(fù)方大青方丹參滴丸、復(fù)方黃連素片、復(fù)方大青葉合劑。葉合劑。F、藥物劑量比例（服用劑量）、藥物

18、劑量比例（服用劑量）+劑型：六劑型：六一散、七厘散、九分散。一散、七厘散、九分散。G、形象比喻、形象比喻+劑型：玉屏風(fēng)散、泰山磐劑型：玉屏風(fēng)散、泰山磐石散。石散。H、主藥、主藥+藥引藥引+劑型：川芎茶調(diào)散。劑型：川芎茶調(diào)散。323. 不宜采用的命名法不宜采用的命名法1）復(fù)方制劑不以主藥）復(fù)方制劑不以主藥+劑型命名：天麻劑型命名：天麻丸（實(shí)際有十味藥）、蘇合香丸。丸（實(shí)際有十味藥）、蘇合香丸。2）不以人名、地名、代號命名：黃氏響）不以人名、地名、代號命名：黃氏響聲丸、聲丸、6542注射液。注射液。3）不宜用夸大詞語：如）不宜用夸大詞語：如 寶、靈寶、靈 ，天寶寧，天寶寧（銀杏葉片）、通便靈膠囊、

19、青春寶片、（銀杏葉片）、通便靈膠囊、青春寶片、腎寶合劑。腎寶合劑。4）不要起深奧、難懂名稱：復(fù)方玄駒顆）不要起深奧、難懂名稱：復(fù)方玄駒顆粒、奧斯?fàn)柲z囊。粒、奧斯?fàn)柲z囊。 334.以有效部位為處方：總皂苷、總內(nèi)酯、以有效部位為處方：總皂苷、總內(nèi)酯、總黃酮、蒽醌苷、香豆素類等總黃酮、蒽醌苷、香豆素類等例：人參莖葉總苷片：人參莖葉總皂苷例：人參莖葉總苷片：人參莖葉總皂苷 絞股藍(lán)皂苷片：絞股藍(lán)皂苷絞股藍(lán)皂苷片：絞股藍(lán)皂苷5.以有效成分為處方：以有效成分為處方：例：黃楊寧片：環(huán)維黃楊星例：黃楊寧片：環(huán)維黃楊星D 黃連素片：小檗堿黃連素片：小檗堿34（二）處方的書寫格式（二）處方的書寫格式1.名稱：應(yīng)與國

20、家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載名稱一致，名稱：應(yīng)與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載名稱一致，不應(yīng)用習(xí)用名。不應(yīng)用習(xí)用名。 北沙參北沙參-沙參沙參 、 金銀花金銀花-雙花雙花 、 川貝母川貝母-貝母貝母 、 地黃地黃-生地生地 、人參、人參-白參白參 、制川、制川烏烏-川烏（制）、五味子川烏（制）、五味子-北五味子、制北五味子、制何首烏何首烏-何首烏（制）何首烏（制） 、 紅參紅參-人參、炙人參、炙甘草甘草-甘草（炙）、煅石膏甘草（炙）、煅石膏-石膏（煅）、石膏（煅）、西洋參西洋參-花旗參。花旗參。 地標(biāo)品種名稱與國標(biāo)同名異源者應(yīng)改名。地標(biāo)品種名稱與國標(biāo)同名異源者應(yīng)改名。352.處方藥味排列順序：處方藥味排列順序： 1）君、臣

21、、佐、使、輔）君、臣、佐、使、輔料料 2）主藥、次主藥、輔料）主藥、次主藥、輔料 3.炮制品應(yīng)注明炮制品應(yīng)注明: 例：白術(shù)（炒）、白扁豆（炒），但例：白術(shù)（炒）、白扁豆（炒），但制何首烏不應(yīng)寫為制何首烏不應(yīng)寫為“何首烏（制）何首烏（制）” 某些劇毒藥材生用時(shí)，冠以某些劇毒藥材生用時(shí)，冠以“生生”字。字。364.處方計(jì)量單位及處方量處方計(jì)量單位及處方量單位：單位：g、ml處方量以制成處方量以制成1000個(gè)制劑單位計(jì)個(gè)制劑單位計(jì)片片:1000片片 膠囊膠囊:1000粒粒 顆粒劑顆粒劑:1000g口服液口服液:1000ml 酒劑酒劑:1000ml 洗劑：洗劑：1000ml 注射劑注射劑:1000ml

22、 栓劑栓劑:1000粒粒對于水、蜜丸：沒有上述要求對于水、蜜丸：沒有上述要求375.處方中所有原料、輔料（基質(zhì)）均應(yīng)有處方中所有原料、輔料（基質(zhì)）均應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)、用量。標(biāo)準(zhǔn)、用量。6.單方制劑：只能用國家標(biāo)準(zhǔn)的原料單方制劑：只能用國家標(biāo)準(zhǔn)的原料7.復(fù)方制劑：允許有些原料為地方標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)方制劑：允許有些原料為地方標(biāo)準(zhǔn)。但應(yīng)附地方標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件。沒有地方標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)附地方標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件。沒有地方標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按中藥材申報(bào)要求，附上相關(guān)資料同應(yīng)按中藥材申報(bào)要求，附上相關(guān)資料同時(shí)上報(bào)，可批為國家標(biāo)準(zhǔn)。時(shí)上報(bào)，可批為國家標(biāo)準(zhǔn)。8.起草說明中應(yīng)列出該藥處方來源與方解。起草說明中應(yīng)列出該藥處方來源與方解。38（三）制法（三）制法

23、1. 寫明制備工藝全過程。列出關(guān)鍵技術(shù)條件和寫明制備工藝全過程。列出關(guān)鍵技術(shù)條件和要求，對關(guān)鍵半成品應(yīng)有質(zhì)控。要求，對關(guān)鍵半成品應(yīng)有質(zhì)控。2. 特殊的炮制加工可在附注中敘述。特殊的炮制加工可在附注中敘述。 3. 制法中藥材粉末的粉碎度用制法中藥材粉末的粉碎度用“粗粉粗粉”、“中中粉粉”、“細(xì)粉細(xì)粉”、“極細(xì)粉極細(xì)粉”等表示，不列等表示，不列篩號。篩號。 4. 一般一個(gè)品名收載一個(gè)劑型的制法；蜜丸可一般一個(gè)品名收載一個(gè)劑型的制法；蜜丸可并列收載水蜜丸、小蜜丸與大蜜丸。并列收載水蜜丸、小蜜丸與大蜜丸。5. 單味制劑如屬取原料直接打粉或直接投料，單味制劑如屬取原料直接打粉或直接投料，按常規(guī)方法制作的

24、，不需經(jīng)過各種處理的，按常規(guī)方法制作的，不需經(jīng)過各種處理的，可不列制法，如珍珠粉膠囊?？刹涣兄品ǎ缯渲榉勰z囊。396.6.起草說明：起草說明： 在此說明制備工藝全過程的每一步驟的意義，在此說明制備工藝全過程的每一步驟的意義，解釋關(guān)鍵工藝的各項(xiàng)技術(shù)要求的含義及相關(guān)解釋關(guān)鍵工藝的各項(xiàng)技術(shù)要求的含義及相關(guān)半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。列出在工藝研究中各種半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。列出在工藝研究中各種技術(shù)條件及方法的對比數(shù)據(jù)，確定最終制備技術(shù)條件及方法的對比數(shù)據(jù)，確定最終制備工藝及技術(shù)條件的理由。工藝及技術(shù)條件的理由。 40（四）性狀（四）性狀 1.內(nèi)容：成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣、味、內(nèi)容：成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣

25、、味、引濕性、沉淀、溶解度等。引濕性、沉淀、溶解度等。 2.包衣制劑：觀察除去包衣后片心或丸心的包衣制劑：觀察除去包衣后片心或丸心的顏色及氣味。顏色及氣味。 3.軟、硬膠囊觀察內(nèi)容物的性狀。軟、硬膠囊觀察內(nèi)容物的性狀。 4.口服液、注射液觀察原包裝內(nèi)的顏色?？诜?、注射液觀察原包裝內(nèi)的顏色。 5.在久存后性狀有變化但內(nèi)在質(zhì)量不變者可在久存后性狀有變化但內(nèi)在質(zhì)量不變者可描述變化前后的性狀。描述變化前后的性狀。 6.外用藥及劇毒藥不描述味。外用藥及劇毒藥不描述味。41例例1 分清五淋丸：本品為白色至灰白色光亮的分清五淋丸：本品為白色至灰白色光亮的水丸；味甘、苦。水丸；味甘、苦。例例2 生脈飲：本品

26、為黃棕色至淡紅棕色的澄清生脈飲：本品為黃棕色至淡紅棕色的澄清液體，久置可有微量渾濁。氣香，味酸、甜、液體，久置可有微量渾濁。氣香，味酸、甜、微苦。微苦。例例3 利咽解毒顆粒：本品為棕黃色至棕褐色的利咽解毒顆粒：本品為棕黃色至棕褐色的顆粒，味甜，微苦或咸苦（無糖型）。顆粒，味甜，微苦或咸苦（無糖型）。例例4 消銀片：本品為糖衣片，除去糖衣后顯棕消銀片：本品為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色；味苦。褐色；味苦。例例5 地奧心血康膠囊：本品為膠囊劑，內(nèi)容物地奧心血康膠囊：本品為膠囊劑，內(nèi)容物為淺黃色或棕黃色粉末；味微苦。為淺黃色或棕黃色粉末；味微苦。例例6 注射用雙黃連（凍干）：本品為黃棕色無注射用雙黃連

27、（凍干）：本品為黃棕色無定形粉末或疏松固體狀物，有引濕性；味苦、定形粉末或疏松固體狀物，有引濕性；味苦、 澀。澀。42（五）鑒別（五）鑒別 1.鑒別項(xiàng)目選擇鑒別項(xiàng)目選擇 1）單味制劑：沒有選擇余地。）單味制劑：沒有選擇余地。 2）復(fù)方制劑：按照君、臣、佐、使依次選擇）復(fù)方制劑：按照君、臣、佐、使依次選擇 3）首選君藥、貴重藥、毒劇藥。）首選君藥、貴重藥、毒劇藥。 4）對每一味均進(jìn)行研究，選擇可供上標(biāo)準(zhǔn)的）對每一味均進(jìn)行研究，選擇可供上標(biāo)準(zhǔn)的盡量多的藥味，但最少也要過盡量多的藥味，但最少也要過1/3藥味。藥味。 5）有顯微鑒別的可同時(shí)進(jìn)行其他鑒別。）有顯微鑒別的可同時(shí)進(jìn)行其他鑒別。 6）有原粉入

28、藥者，應(yīng)有顯微鑒別。）有原粉入藥者，應(yīng)有顯微鑒別。432.鑒別方法鑒別方法 1）顯微（有原粉入藥的）顯微（有原粉入藥的） 2）理化（應(yīng)用較少）理化（應(yīng)用較少） 3）光譜（）光譜（UV、IR、NMR） 4）色譜（）色譜（HPLC、GC、TLC、PC） 5）其他（）其他（PAG、DNA、 X衍射、衍射、熱分析）熱分析）44表表1 中國藥典中國藥典95、2000年版收載項(xiàng)目比較表年版收載項(xiàng)目比較表（中藥制劑）（中藥制劑）項(xiàng)目2000年版95年版2000年版增加數(shù)顯微鑒別22621511薄層鑒別374(584項(xiàng))267(414項(xiàng))107(170項(xiàng))其他鑒別20918227含量測定138528645 1

29、）顯微鑒別）顯微鑒別 A.優(yōu)點(diǎn)：方便、直觀、迅速，設(shè)備簡單、通優(yōu)點(diǎn)：方便、直觀、迅速，設(shè)備簡單、通用。用。 B.原粉入藥一般要有顯微鑒別。原粉入藥一般要有顯微鑒別。 C.收載情況：收載情況：2000年版藥典一部年版藥典一部 中藥材中藥材329（32295版）版） 制劑制劑226（21595版）版） 中藥材占中藥材占59% 、 制劑制劑28%（2000年版）年版）46 D.收載原則：專屬性、特征性、重現(xiàn)性（機(jī)收載原則：專屬性、特征性、重現(xiàn)性（機(jī)率）率） 大黃（大簇晶）、人參簇晶（少）、人參大黃（大簇晶）、人參簇晶（少）、人參（樹脂道）、甘草（晶鞘纖維）、半夏（草（樹脂道）、甘草（晶鞘纖維）、半夏

30、（草酸鈣針晶束）、厚樸（纖維壁厚、波浪狀）酸鈣針晶束）、厚樸（纖維壁厚、波浪狀） E.缺點(diǎn)與不足：結(jié)果不易判斷，陰性難判、缺點(diǎn)與不足：結(jié)果不易判斷，陰性難判、陽性較易判。陽性較易判。 原因：操作程序不規(guī)范，有主觀性。原因：操作程序不規(guī)范，有主觀性。 F.新藥研究資料要求：凡有原粉入藥者，應(yīng)新藥研究資料要求：凡有原粉入藥者，應(yīng)該上顯微鑒別，如不能上，應(yīng)在起草說明中該上顯微鑒別，如不能上，應(yīng)在起草說明中說明理由。說明理由。 472）理化鑒別）理化鑒別A.收載原則：靈敏性、專屬性、重現(xiàn)性、簡便、收載原則：靈敏性、專屬性、重現(xiàn)性、簡便、快速。快速。B.收載現(xiàn)狀：應(yīng)用越來越少收載現(xiàn)狀：應(yīng)用越來越少 中藥

31、材：中藥材：254- 95版；版；2 2000版版 原因原因:干擾大，結(jié)果難判斷。干擾大，結(jié)果難判斷。C.巧用理化鑒別巧用理化鑒別 泡沫反應(yīng)，生物堿沉淀反應(yīng)，三氯化鐵反應(yīng)，泡沫反應(yīng)，生物堿沉淀反應(yīng)，三氯化鐵反應(yīng)，蒽醌堿化反應(yīng)均不采用。蒽醌堿化反應(yīng)均不采用。48 3）色譜鑒別（）色譜鑒別（TLC） 概況：概況： 新藥研究、新藥研究、CP、BP、USP、JP廣泛應(yīng)用。廣泛應(yīng)用。 CP中收載情況：中收載情況： 85版版-70（10.6% ） 90版版-161（20.5%） 95版版-521（66.8%） 2000版版-602（81.2%）49吸附劑（或載體）：吸附劑（或載體）： 硅膠硅膠G 硅膠硅膠

32、GF254 硅膠硅膠H 硅膠硅膠HF254 硅膠硅膠G-CMC（0.1-0.5%） 硅膠硅膠G-NaAc 硅膠硅膠G-NaOH（1%） 厚度（厚度（0.25-0.5mm）50對照品選擇：A.化學(xué)對照品：芍藥苷、人參皂苷化學(xué)對照品：芍藥苷、人參皂苷Rg1、Re1、 Rb1。B.對照藥材：人參、三七、黃連、當(dāng)歸對照藥材：人參、三七、黃連、當(dāng)歸C.提取物：銀杏葉提取物提取物：銀杏葉提取物D.總成分（最好有效成分）：總皂苷、總黃酮總成分（最好有效成分）：總皂苷、總黃酮51應(yīng)用：應(yīng)用： 單用單用化學(xué)對照品或其它化學(xué)對照品或其它 多用多用化學(xué)對照品化學(xué)對照品+藥材、化學(xué)對照品藥材、化學(xué)對照品+提取提取物、

33、化學(xué)對照品物、化學(xué)對照品+總成分總成分 一般都要使用對照品一般都要使用對照品舉例：黃連（小檗堿舉例：黃連（小檗堿+黃連藥材）黃連藥材） 西洋參（西洋參（Rg1、 Re1、 Rb1 +藥材）藥材） 苦參（苦參堿苦參（苦參堿+藥材）藥材） 當(dāng)歸、川芎共存時(shí)（當(dāng)歸、川芎）當(dāng)歸、川芎共存時(shí)（當(dāng)歸、川芎）CP2000版收載：版收載： 化學(xué)對照品化學(xué)對照品208種，中藥材對照品種，中藥材對照品152種種52新藥報(bào)批出現(xiàn)的問題：新藥報(bào)批出現(xiàn)的問題：A.缺少陰性對照缺少陰性對照 B.陰性對照不規(guī)范、陰性對照出現(xiàn)不應(yīng)有的陰性對照不規(guī)范、陰性對照出現(xiàn)不應(yīng)有的斑點(diǎn)斑點(diǎn)C.多來源藥材應(yīng)比較多來源藥材應(yīng)比較TLC圖是否

34、一致性：甘圖是否一致性：甘草草(烏拉爾甘草、光果，脹果甘草）、秦艽烏拉爾甘草、光果，脹果甘草）、秦艽（四個(gè)來源）（四個(gè)來源）D.斑點(diǎn)拖尾，顯色不清楚，彩照熒光顏色失斑點(diǎn)拖尾，顯色不清楚，彩照熒光顏色失真，特征斑點(diǎn)難以觀察（柴胡、黨參）。真，特征斑點(diǎn)難以觀察（柴胡、黨參）。E.背景太深，影響觀察特征斑點(diǎn)。背景太深，影響觀察特征斑點(diǎn)。53F.顯色劑選擇不當(dāng)顯色劑選擇不當(dāng) 應(yīng)首選專用顯色劑，如應(yīng)首選專用顯色劑，如AICI3，碘化鉍鉀，茚碘化鉍鉀，茚三酮（麻黃堿，氨基酸）；三酮（麻黃堿，氨基酸）； 如不理想再選通用顯色劑，如如不理想再選通用顯色劑，如10%硫酸乙醇、硫酸乙醇、5%磷鉬酸乙醇，磷鉬酸乙醇

35、，1-2%香草醛硫酸。香草醛硫酸。（熒光顯色有價(jià)值或碘蒸氣（熒光顯色有價(jià)值或碘蒸氣+熒光法）熒光法）54 G.提取方法不當(dāng)提取方法不當(dāng) 口服液用非極性溶媒（乙醚、氯仿）提取口服液用非極性溶媒（乙醚、氯仿）提取這種成分不穩(wěn)定，久置析出，不宜選用。這種成分不穩(wěn)定，久置析出，不宜選用。 樣品本身為提取物樣品本身為提取物不必用索氏提取，費(fèi)工不必用索氏提取，費(fèi)工費(fèi)時(shí)，可直接溫浸、超聲、熱溶解，即可。費(fèi)時(shí)，可直接溫浸、超聲、熱溶解，即可。 顆粒劑中生物堿顆粒劑中生物堿直接用堿性氯仿提取，不直接用堿性氯仿提取，不如用水提取、堿化、氯仿或乙醚提取。如用水提取、堿化、氯仿或乙醚提取。55H.彩照不符合要求彩照不

36、符合要求 Rf值不一致，對照品斑點(diǎn)太大、樣品斑點(diǎn)很值不一致，對照品斑點(diǎn)太大、樣品斑點(diǎn)很小。小。 顏色不符合要求（黃連素、延胡索乙素斑點(diǎn)顏色不符合要求（黃連素、延胡索乙素斑點(diǎn)非黃色）。非黃色）。 一張照片僅有一個(gè)批號樣品（應(yīng)三個(gè)批號）一張照片僅有一個(gè)批號樣品（應(yīng)三個(gè)批號） 最好不要用電腦掃描得到的照片，雖然國家最好不要用電腦掃描得到的照片，雖然國家沒有明文規(guī)定不讓用。沒有明文規(guī)定不讓用。56樣品常用純化方法：樣品常用純化方法：液液-液萃取液萃?。?）有機(jī)酸（阿魏酸）有機(jī)酸（阿魏酸） （L-L） （2）生物堿（）生物堿（延胡索乙素）延胡索乙素） （3）苷類（皂苷）苷類（皂苷）液液-固萃取固萃取 （

37、1）中性氧化鋁柱（芍藥苷、）中性氧化鋁柱（芍藥苷、 （L-S) 乳疾靈、逍遙丸乳疾靈、逍遙丸 ） （2）聚酰胺柱（黃酮）聚酰胺柱（黃酮） （3）大孔吸附樹脂柱（皂苷）大孔吸附樹脂柱（皂苷） （4）硅烷鍵合硅膠柱）硅烷鍵合硅膠柱C8、C18 （ 氨基酸、苷類氨基酸、苷類 ）574）光譜鑒別法）光譜鑒別法A.紫外光譜紫外光譜 原理：吸收的疊加。原理：吸收的疊加。 應(yīng)用：對于精制中藥，有專屬性、重現(xiàn)性。應(yīng)用：對于精制中藥，有專屬性、重現(xiàn)性。（CP2000版）復(fù)方丹參滴丸版）復(fù)方丹參滴丸水溶液水溶液283nm最大吸收最大吸收B.紅外光譜（指紋圖譜）紅外光譜（指紋圖譜） 原理：各化合物化學(xué)鍵能級躍遷的綜

38、合結(jié)果。原理：各化合物化學(xué)鍵能級躍遷的綜合結(jié)果。 應(yīng)用：較少、報(bào)道較多、建議收載，信息量應(yīng)用：較少、報(bào)道較多、建議收載，信息量大，對樣品要求高。大，對樣品要求高。 復(fù)方丹參注射液呈現(xiàn)紅外光譜穩(wěn)定性復(fù)方丹參注射液呈現(xiàn)紅外光譜穩(wěn)定性58（六）檢查（六）檢查 1.制劑通則：中藥制劑的劑型很多，每種制劑通則：中藥制劑的劑型很多，每種制劑都有檢查項(xiàng)的要求，應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。制劑都有檢查項(xiàng)的要求，應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。描述次序：相對密度、描述次序：相對密度、pH值、乙醇量、總值、乙醇量、總固體、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、固體、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金屬、砷鹽等重金屬、砷鹽等59舉例：顆粒劑舉例：

39、顆粒劑 粒度粒度不得過不得過8.0% 溶化性溶化性應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定 水分水分不得過不得過5.0% 裝量差異裝量差異應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)示裝量裝量差異限度1.0或1.0g以上10%1.0g以上至1.5g8%1.5g以上至6g7%6g以上5%602.環(huán)境污染引入雜質(zhì)環(huán)境污染引入雜質(zhì) 重金屬、砷鹽、鉛、汞、鎘、銅等。新藥研重金屬、砷鹽、鉛、汞、鎘、銅等。新藥研究必須做重金屬、砷鹽考察：分別在究必須做重金屬、砷鹽考察：分別在10ppm、2ppm以下。以下。3.有毒物質(zhì)的限度檢查有毒物質(zhì)的限度檢查 如附子（烏頭堿）、制川烏、農(nóng)殘量。如附子（烏頭堿）、制川烏、農(nóng)殘量。4.新藥研究的要求新藥研究的要求

40、 應(yīng)提供三批以上完整的檢查數(shù)據(jù)。應(yīng)提供三批以上完整的檢查數(shù)據(jù)。 對于重金屬、砷鹽必須至少積累對于重金屬、砷鹽必須至少積累10批次批次20個(gè)個(gè)數(shù)據(jù)指標(biāo)，將限度指標(biāo)列入正文。數(shù)據(jù)指標(biāo)，將限度指標(biāo)列入正文。 新制劑可增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目。新制劑可增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目。61（七）浸出物、總固體（七）浸出物、總固體 1.必要性：必要性： 能夠反應(yīng)量效關(guān)系的重要指標(biāo)，新藥研究，能夠反應(yīng)量效關(guān)系的重要指標(biāo)，新藥研究，國家藥典均重視該項(xiàng)目。國家藥典均重視該項(xiàng)目。 2.內(nèi)容：內(nèi)容： a、乙醇浸出物、乙醇浸出物 b、正丁醇浸出物（了解成分有針對性）、正丁醇浸出物（了解成分有針對性） c、乙醚浸出物、乙醚浸出物623.設(shè)立

41、條件設(shè)立條件 A.在沒有可行的含量測定方法時(shí)可暫定浸在沒有可行的含量測定方法時(shí)可暫定浸出物測定作為質(zhì)量控制項(xiàng)目出物測定作為質(zhì)量控制項(xiàng)目。 B.在含量低于萬分之一時(shí)，應(yīng)增加浸出物在含量低于萬分之一時(shí)，應(yīng)增加浸出物測定。測定。 C.在含量偏低時(shí)可以增加，建議增加。在含量偏低時(shí)可以增加，建議增加。 國家鼓勵(lì)含量測定與浸出物項(xiàng)并存。國家鼓勵(lì)含量測定與浸出物項(xiàng)并存。 D.酒劑可制定酒劑可制定總固體總固體項(xiàng)目。項(xiàng)目。63（八）含量測定（八）含量測定1.含量測定項(xiàng)目的選擇含量測定項(xiàng)目的選擇（1）藥味的選擇）藥味的選擇 原則：原則：首選處方中的主藥、貴重藥、毒劇藥首選處方中的主藥、貴重藥、毒劇藥制定含量測定項(xiàng)

42、目。制定含量測定項(xiàng)目。 首選君藥，如君藥無合適含量測定方法，可首選君藥，如君藥無合適含量測定方法，可依次遞選臣藥或其它藥味。依次遞選臣藥或其它藥味。 處方中有貴重藥（人參、麝香、熊膽），應(yīng)處方中有貴重藥（人參、麝香、熊膽），應(yīng)找出相應(yīng)的定量指標(biāo)。找出相應(yīng)的定量指標(biāo)。 處方中含有毒劇藥（馬錢子、生川烏、生草處方中含有毒劇藥（馬錢子、生川烏、生草烏、蟾酥、斑蝥），應(yīng)設(shè)兩個(gè)含量測定。含烏、蟾酥、斑蝥），應(yīng)設(shè)兩個(gè)含量測定。含量太低的應(yīng)規(guī)定含量限度范圍。量太低的應(yīng)規(guī)定含量限度范圍。64 （2）測定成分的選擇）測定成分的選擇 原則：原則：測定有效成分測定有效成分測定毒性成分測定毒性成分測定總成分測定總成分

43、有效成分不明確的中藥制劑：有效成分不明確的中藥制劑： 測定指標(biāo)性成分；測定浸出物；以某一物理測定指標(biāo)性成分；測定浸出物；以某一物理常數(shù)為測定指標(biāo)常數(shù)為測定指標(biāo)65測定易損失成分測定易損失成分測定專屬性成分：處方中有白芍、赤芍；當(dāng)測定專屬性成分：處方中有白芍、赤芍；當(dāng)歸、川芎；黃連、黃柏；枳實(shí)、枳殼。一般歸、川芎；黃連、黃柏；枳實(shí)、枳殼。一般不選擇作為含量測定項(xiàng)，但為君藥時(shí)應(yīng)選。不選擇作為含量測定項(xiàng)，但為君藥時(shí)應(yīng)選。如果沒有其他可選擇也可以選。如果沒有其他可選擇也可以選。測定成分應(yīng)盡量與中醫(yī)理論相一致，與藥理測定成分應(yīng)盡量與中醫(yī)理論相一致，與藥理作用和主治功能一致作用和主治功能一致 另外：中西藥

44、復(fù)方制劑應(yīng)有兩個(gè)含量測定，另外：中西藥復(fù)方制劑應(yīng)有兩個(gè)含量測定，必須建立西藥的含量測定項(xiàng)。當(dāng)復(fù)方制劑含必須建立西藥的含量測定項(xiàng)。當(dāng)復(fù)方制劑含量限度低于萬分之一時(shí)，應(yīng)增加浸出物測定量限度低于萬分之一時(shí)，應(yīng)增加浸出物測定或再增加一個(gè)含量項(xiàng)。或再增加一個(gè)含量項(xiàng)。662.含量測定方法的選擇含量測定方法的選擇1）含量測定方法：）含量測定方法：HPLC；GC；TLCS ；UV（比色法）；（比色法）；HPCE；容量法；容量法；N測定法；測定法；原子吸收；其他（原子吸收；其他（SFE-SFC）2）新藥研究中應(yīng)用最多的是）新藥研究中應(yīng)用最多的是HPLC、 TLCS 、UV、 GC3）CP2000版收載情況版收載

45、情況 （收載含量測定的制劑（收載含量測定的制劑308個(gè)）個(gè)） HPLC 105個(gè)，占個(gè)，占34% TLCS 56個(gè)，占個(gè)，占18.2% UV（比色法）（比色法） 50個(gè)，占個(gè)，占16.2%673.含量測定方法學(xué)考察含量測定方法學(xué)考察1）提取條件的選擇）提取條件的選擇 A.提取方法的選擇提取方法的選擇 （1）冷浸法（需時(shí)較長）冷浸法（需時(shí)較長） （2）熱回流（含原粉可用）熱回流（含原粉可用） （3）索氏提?。ê劭捎茫┧魇咸崛。ê劭捎茫?（4）超聲波處理（舉例：雙黃連栓，超聲）超聲波處理（舉例：雙黃連栓，超聲20分鐘。仲景胃靈丸，超聲分鐘。仲景胃靈丸，超聲20分鐘。全天麻分鐘。全天麻膠囊，

46、超聲膠囊，超聲30分鐘。利咽解毒顆粒，超聲分鐘。利咽解毒顆粒，超聲20分鐘。乳疾靈顆粒，超聲分鐘。乳疾靈顆粒，超聲20分鐘。金水寶，分鐘。金水寶，超聲超聲20分鐘。腫節(jié)風(fēng)，超聲分鐘。腫節(jié)風(fēng)，超聲10分鐘。）分鐘。）68B.根據(jù)提取液取舍方法根據(jù)提取液取舍方法 （1）全量法（索氏）全量法（索氏） （2）半量法（超聲、冷浸、熱回流）半量法（超聲、冷浸、熱回流）C.提取條件的選定提取條件的選定 提取方法提取方法 、溶劑、時(shí)間、溫度、溶劑、時(shí)間、溫度、pH，可，可采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)選，也可與經(jīng)典法對比。采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)選，也可與經(jīng)典法對比。692）分離純化去雜質(zhì)）分離純化去雜質(zhì) 純化目的純化目的 ：去除雜質(zhì)

47、干擾：去除雜質(zhì)干擾 A. UV（比色法）：樣品、對照品吸收曲線（比色法）：樣品、對照品吸收曲線基本一致，最大吸收波長在基本一致，最大吸收波長在 2nm以內(nèi)。以內(nèi)。 B.TLCS：背景清晰、斑點(diǎn)分離度合格。：背景清晰、斑點(diǎn)分離度合格。 C.HPLC：保護(hù)柱，使分離度：保護(hù)柱，使分離度1.5。 有時(shí)不一定要純化，因制劑已經(jīng)純化，如心有時(shí)不一定要純化，因制劑已經(jīng)純化，如心通口服液；純化方法可參考鑒別項(xiàng)。通口服液；純化方法可參考鑒別項(xiàng)。 70 3）測定條件的選擇）測定條件的選擇 A. UV（比色法）：（比色法）：l lmax、顯色劑用量、反、顯色劑用量、反應(yīng)時(shí)間、溫度。應(yīng)時(shí)間、溫度。 B. TLCS：

48、 l lS 、l lR的選擇、薄層板、展開的選擇、薄層板、展開系統(tǒng)、顯色劑等。系統(tǒng)、顯色劑等。 C. HPLC：檢測器（：檢測器（UV、示差、蒸發(fā)光散、示差、蒸發(fā)光散射）、色譜柱（射）、色譜柱（C18）、流動相配比、理論塔）、流動相配比、理論塔板數(shù)、分離度、拖尾因子。板數(shù)、分離度、拖尾因子。 D. GC：固定相、涂布濃度、柱溫、理論塔：固定相、涂布濃度、柱溫、理論塔板數(shù)、分離度、拖尾因子。板數(shù)、分離度、拖尾因子。714）陰性對照：制備陰性對照）陰性對照：制備陰性對照 A. HPLC：在待測成分保留時(shí)間處無色譜峰。：在待測成分保留時(shí)間處無色譜峰。 B. TLCS：在待測成分斑點(diǎn)相應(yīng)位置無斑點(diǎn)：在

49、待測成分斑點(diǎn)相應(yīng)位置無斑點(diǎn)。 C. GC：同：同HPLC D. UV（比色法）：在樣品最大吸收處，陰（比色法）：在樣品最大吸收處，陰性無吸收或吸收很?。ㄉ儆谛詿o吸收或吸收很?。ㄉ儆?%可以認(rèn)為無可以認(rèn)為無干擾干擾） 。725）線性關(guān)系考察（標(biāo)準(zhǔn)曲線）線性關(guān)系考察（標(biāo)準(zhǔn)曲線） UV（比色法）（比色法） 目的：確定濃度和吸收度的線性關(guān)系和線目的：確定濃度和吸收度的線性關(guān)系和線性范圍，確定取樣量、利用標(biāo)準(zhǔn)曲線對照性范圍，確定取樣量、利用標(biāo)準(zhǔn)曲線對照計(jì)算含量。計(jì)算含量。 提供：操作曲線、回歸方程、相關(guān)系數(shù)提供：操作曲線、回歸方程、相關(guān)系數(shù)（R0.999） 73 HPLC 目的：確定線性關(guān)系和范圍、確定

50、進(jìn)樣量。目的：確定線性關(guān)系和范圍、確定進(jìn)樣量。提供：工作曲線，回歸方程，提供：工作曲線，回歸方程，R在在 0.999以上。以上。 TLCS 目的：確定線性關(guān)系和范圍，直線是否過原目的：確定線性關(guān)系和范圍，直線是否過原點(diǎn)，選用一點(diǎn)法或兩點(diǎn)法計(jì)算。點(diǎn)，選用一點(diǎn)法或兩點(diǎn)法計(jì)算。 提供：操作曲線，回歸方程，提供：操作曲線，回歸方程，R在在0.995以上。以上。746）穩(wěn)定性考察）穩(wěn)定性考察 目的：選擇最佳測定時(shí)間目的：選擇最佳測定時(shí)間 UV（比色法）（比色法） 1-2h 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 HPLC 24h 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 TLCS 1-3h 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 GC 12h以上以上 穩(wěn)定性穩(wěn)定性757）精密度試驗(yàn)

51、）精密度試驗(yàn) UV（比色法）：測同一供試品（對照品）（比色法）：測同一供試品（對照品） 5 次以上次以上 HPLC ：測同一供試品（對照品）：測同一供試品（對照品）5次以上次以上 GC：同：同HPLC TLCS：同一斑點(diǎn)（：同一斑點(diǎn)（5次）以面積計(jì)次）以面積計(jì) 同板不同斑點(diǎn)（同板不同斑點(diǎn)（5個(gè)）以面積計(jì)個(gè)）以面積計(jì) 異板異板5個(gè)斑點(diǎn)（個(gè)斑點(diǎn)（5次）以面積計(jì)次）以面積計(jì) 用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD%表示。表示。768）重復(fù)性試驗(yàn)）重復(fù)性試驗(yàn) 測同一批號測同一批號5個(gè)樣品以上。個(gè)樣品以上。 提供取樣量（批號），要求測定結(jié)果提供取樣量（批號），要求測定結(jié)果RSD%低于低于5%9）檢測靈敏度及

52、最小檢出量）檢測靈敏度及最小檢出量 UV（比色法）：吸光系數(shù)越大，靈敏度（比色法）：吸光系數(shù)越大，靈敏度越高，可測濃度越小越高，可測濃度越小 色譜法：工作曲線的斜率越大，靈敏度越色譜法：工作曲線的斜率越大，靈敏度越高，可測的最低限量越小高，可測的最低限量越小7710）加樣回收率試驗(yàn)）加樣回收率試驗(yàn) 目的：估計(jì)分析方法的誤差和操作過程目的：估計(jì)分析方法的誤差和操作過程的損失，以評價(jià)方法的可靠性。的損失，以評價(jià)方法的可靠性。 取樣：半量取樣：半量+純品依法測定，使在線性范純品依法測定，使在線性范圍內(nèi)圍內(nèi) 計(jì)算方法：計(jì)算方法： A.樣品中所含成分樣品中所含成分 B.加入純品量加入純品量 C.加入加入

53、純品后測得總量純品后測得總量%100BA-C加樣回收率784.含量測定常見問題含量測定常見問題1）采用重量取樣法時(shí)，不宜用容量瓶直接溶）采用重量取樣法時(shí)，不宜用容量瓶直接溶解樣品至刻度。解樣品至刻度。2）UV（比色法）中，樣品、對照品吸收曲線，（比色法）中，樣品、對照品吸收曲線， l lmax位置在位置在2nm，可用。如不一致，方法，可用。如不一致，方法不成立。不成立。3）計(jì)算分光光度法一般不收載于中藥質(zhì)量標(biāo)）計(jì)算分光光度法一般不收載于中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)楦蓴_因素不定，現(xiàn)準(zhǔn)，因?yàn)楦蓴_因素不定，現(xiàn)HPLC、TLCS的的應(yīng)用，可代替計(jì)算分光光度法。應(yīng)用，可代替計(jì)算分光光度法。794）回收率試驗(yàn)中，加

54、入對照品太遲，沒有參）回收率試驗(yàn)中，加入對照品太遲，沒有參與提取純化，不符合要求。與提取純化，不符合要求。5）選對照品時(shí)，總成分不能做對照品，因?yàn)椋┻x對照品時(shí)，總成分不能做對照品，因?yàn)榻M成不固定。（西洋參總皂苷、三七總苷）組成不固定。（西洋參總皂苷、三七總苷）6）樣品中含有多種不同來源的同一類成分，）樣品中含有多種不同來源的同一類成分，不能依某種對照品測總含量。如測含人參、不能依某種對照品測總含量。如測含人參、知母、黃芪、赤芍制劑中的皂苷，不能以知母、黃芪、赤芍制劑中的皂苷，不能以黃芪甲苷或人參皂苷黃芪甲苷或人參皂苷Re、Rg1作對照。作對照。805.含量限（幅）度含量限（幅）度 指標(biāo)（指標(biāo)（

55、 重要、關(guān)鍵）重要、關(guān)鍵）1）根據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)制定：）根據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)制定： 生產(chǎn)用樣品取生產(chǎn)用樣品取10批批20個(gè)數(shù)據(jù)，臨床用樣品個(gè)數(shù)據(jù)，臨床用樣品取取3批批6個(gè)數(shù)據(jù)，取最小含量為限度或去掉個(gè)數(shù)據(jù)，取最小含量為限度或去掉一個(gè)最低含量，取第二個(gè)最小含量為限度，一個(gè)最低含量，取第二個(gè)最小含量為限度，或最低含量的或最低含量的90%。有毒成分應(yīng)制定含量。有毒成分應(yīng)制定含量限度范圍，如華山參片有毒性，含生物堿限度范圍，如華山參片有毒性，含生物堿以莨菪堿計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的以莨菪堿計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的80.0-120.0%。81 2）含量限度表示法）含量限度表示法 A.規(guī)定一定的含量幅度規(guī)定一定的含量幅度 B.規(guī)定標(biāo)示量的

56、范圍（規(guī)定標(biāo)示量的范圍（100%5%20%） C.規(guī)定下限規(guī)定下限 826.含量測定用對照品含量測定用對照品 1）如為現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用，）如為現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用，但所使用的對照品必須是中國生物制品檢定但所使用的對照品必須是中國生物制品檢定所統(tǒng)一下發(fā)的。所統(tǒng)一下發(fā)的。 2）如為現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)以外的品種則應(yīng)按以下）如為現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)以外的品種則應(yīng)按以下要求制備和提供資料一同上報(bào)。要求制備和提供資料一同上報(bào)。 83A. 對照品的來源對照品的來源B. 確證確證C. 純度與含量純度與含量 D. 對照品的含量及雜質(zhì)測定方法對照品的含量及雜質(zhì)測定方法 E. 對照品的含量對照品的含量

57、 合成品合成品99% 天然產(chǎn)物中提取的天然產(chǎn)物中提取的98%（個(gè)別的（個(gè)別的 97%） 含量在含量在90%-97%者，可暫時(shí)乘以因數(shù)折算使用者，可暫時(shí)乘以因數(shù)折算使用 含量低于含量低于90%者，一般不可作為定量用對照品者，一般不可作為定量用對照品 應(yīng)用化學(xué)試劑作含量測定的對照品，應(yīng)重新標(biāo)定應(yīng)用化學(xué)試劑作含量測定的對照品，應(yīng)重新標(biāo)定F. 穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察 84三、中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三、中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）中藥注射劑的新藥類別（一）中藥注射劑的新藥類別 一類（單體成分），二類（藥材、有效部一類（單體成分），二類（藥材、有效部位），三類（小水針，粉針，大輸液互相改位），三類（小水針，粉針

58、，大輸液互相改變，不改變給藥途徑）。變，不改變給藥途徑）。 原劑型未按二類新藥作臨床研究，應(yīng)按二類原劑型未按二類新藥作臨床研究，應(yīng)按二類新藥上二期臨床，申請?jiān)嚿a(chǎn)，試生產(chǎn)期間，新藥上二期臨床，申請?jiān)嚿a(chǎn)，試生產(chǎn)期間，作四期臨床試驗(yàn)。作四期臨床試驗(yàn)。 按新的藥品注冊辦法，沒有規(guī)定注射劑的類按新的藥品注冊辦法，沒有規(guī)定注射劑的類別。別。85（二）名稱（二）名稱 粉針劑稱；粉針劑稱；“注射用注射用”， 液體針劑稱：液體針劑稱：“ 注射液注射液”“”“滴注液滴注液”（三）處方（三）處方 A. 少而精少而精 B. 組成：單方，復(fù)方，有效成分，有效部位。組成：單方，復(fù)方，有效成分，有效部位。 C. 藥味藥

59、味 ：復(fù)方可有地方標(biāo)準(zhǔn)，單方一定是國：復(fù)方可有地方標(biāo)準(zhǔn)，單方一定是國家標(biāo)準(zhǔn)。家標(biāo)準(zhǔn)。86（四）制法（四）制法 提供關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，制成提供關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，制成1000個(gè)制劑單位。個(gè)制劑單位。 A.詳述制備工藝全過程（以有效部位，有效詳述制備工藝全過程（以有效部位，有效成分為組分）或附國家標(biāo)準(zhǔn)成分為組分）或附國家標(biāo)準(zhǔn) 。以凈藥材為組。以凈藥材為組分應(yīng)制定半成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)分應(yīng)制定半成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ，有害有機(jī)溶劑，有害有機(jī)溶劑的檢查。的檢查。 B.附加劑應(yīng)慎重加入，并有藥用標(biāo)準(zhǔn)。附加劑應(yīng)慎重加入，并有藥用標(biāo)準(zhǔn)。 C.溶劑容器應(yīng)符合藥用要求。溶劑容器應(yīng)符合藥用要求。87（五）性狀（五）性狀 應(yīng)描述顏色，狀

60、態(tài)等，同批顏色必一致，不應(yīng)描述顏色，狀態(tài)等，同批顏色必一致，不同批顏色應(yīng)在一定色差范圍，不宜過深。同批顏色應(yīng)在一定色差范圍，不宜過深。（六）鑒別（六）鑒別 選專屬、靈敏、快速、重現(xiàn)性好的項(xiàng)目。原選專屬、靈敏、快速、重現(xiàn)性好的項(xiàng)目。原則上，各組份的鑒別均應(yīng)列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。則上，各組份的鑒別均應(yīng)列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。88（七）檢查（七）檢查 參見中國藥典現(xiàn)行版注射劑項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目，參見中國藥典現(xiàn)行版注射劑項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目，并根據(jù)不同給藥方法的要求，研究考察以下并根據(jù)不同給藥方法的要求，研究考察以下項(xiàng)目。項(xiàng)目。 A.色澤；色差應(yīng)不超過色澤；色差應(yīng)不超過1個(gè)色號個(gè)色號 。 B.pH值：應(yīng)在值：應(yīng)在4.09.0，同