第8章不對稱合成反應(yīng)

1、第第8章章 不對稱合成反應(yīng)不對稱合成反應(yīng) 不對稱合成反應(yīng)是近20年來有機(jī)化學(xué)中發(fā)展最為迅速也是最有成就的研究領(lǐng)域之一。它泛指:一類反應(yīng)由于手性反應(yīng)物、試劑、催化劑以及物理因素(如偏振光)等造成的手性環(huán)境,使得反應(yīng)物的前手性部位在反應(yīng)后變?yōu)槭中圆课粫r形成的立體異構(gòu)體不等量,或在已有的手性部位上一對立體異構(gòu)體以不同速度反應(yīng),從而形成一對立體異構(gòu)體不等量的產(chǎn)物和一對立體異構(gòu)體不等量的未反應(yīng)原料。研究不對稱合成反應(yīng)，具有十分重要的實(shí)際意義和重大的理論價值。對于不對稱化合物來講,制備單一的對映體是非常重要的,因?yàn)閷τ丑w的生理作用往往有很大差別。 8.1 概 述8. 1. 1 不對稱合成反應(yīng)的意義(+)-

2、抗壞血酸具有抗壞血病抗壞血病的功能, (-)-抗壞血酸則無此活性無此活性；(r)-天冬酰胺是甜甜的, (s)-天冬酰胺是苦苦的;l-四咪唑是驅(qū)蟲劑驅(qū)蟲劑, d-四咪唑有毒且不能驅(qū)蟲有毒且不能驅(qū)蟲;3-氯-1,2-(s)-丙二醇是男性節(jié)育劑男性節(jié)育劑, (r)-異構(gòu)體是有毒有毒的;(-)-氯霉素有療效有療效, (+)-氯霉素卻無藥效無藥效 8.1 概 述8. 1. 2 不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性 立體選擇性反應(yīng)一般是指反應(yīng)能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)體產(chǎn)物(有時反應(yīng)只生成一個立體異構(gòu)體),但其中僅一種異構(gòu)體占優(yōu)勢的反應(yīng)。 hco2hochoh(單一的立體異構(gòu)體)olialh4hohme

3、3cohhme3cme3c+90%10%8.1 概 述8. 1. 2 不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性 立體選擇性反應(yīng)一般是指反應(yīng)能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)體產(chǎn)物(有時反應(yīng)只生成一個立體異構(gòu)體),但其中僅一種異構(gòu)體占優(yōu)勢的反應(yīng)。 olewisoalcme3cme3ch3li81%ch3li84%79%21%me3cme3ch3ccme3me3coome3cohme3coh1%99%+8.1 概 述8. 1. 2 不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性 立體專一性立體專一性反應(yīng)是指由不同的立體異構(gòu)體得到立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物的反應(yīng)。它反映了反應(yīng)底物的構(gòu)型與反應(yīng)產(chǎn)物的構(gòu)型在反應(yīng)機(jī)理上立體化學(xué)相對應(yīng)

4、的情況。以順反異構(gòu)體與同一試劑加成反應(yīng)而言,若兩異構(gòu)體均為順式加成,或均為反式加成,那么得到的必然是立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物，即由一種異構(gòu)體得到一種產(chǎn)物，由另一種異構(gòu)體得到另一種構(gòu)型的產(chǎn)物。如果順反異構(gòu)體之一進(jìn)行順式加成,而另一異構(gòu)體則進(jìn)行反式加成,得到相同的立體構(gòu)型產(chǎn)物,這叫做非立體專一性反應(yīng)。 br2c赤式 (不旋體)c+h3chbrh3chcch3brhch3cbrbrhch3hhch3br2c蘇式 (外消旋體)c+h3chbrh3chchbrch3ch3cbrbrch3hhch3h+8.1 概 述8. 1. 2 不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性koetaco-cme(ch2)5mehos

5、o2c6h4-me-pcmeco2mech2(ch2)4ch3haco-cme(ch2)5hmeoso2c6h4-me-pcmeco2hch2(ch2)4ch3meccbrhphmephhcchphmephkoetccbrphhmephhccphhmeph8.1 概 述8. 1. 3 不對稱合成的反應(yīng)效率 不對稱合成反應(yīng)實(shí)際上是一種立體選擇反應(yīng),反應(yīng)的產(chǎn)物可以是對映體,也可以是非對映體,只是兩種異構(gòu)體的量不同而已。立體選擇性越高的不對稱合成反應(yīng), 產(chǎn)物中兩種對映體或兩種非對映體的數(shù)量差別就越為懸殊。不對稱合成的效率, 正是由兩者的數(shù)量差別來表示的。若產(chǎn)物彼此為對映體, 則其中某一對映體過量的百

6、分率(percent enantiomeric excess,簡寫為%e.e)可作為衡量該不對稱合成反應(yīng)效率高低的標(biāo)準(zhǔn),表示方法如下: %e.e =r + s+100%r - s 式中r和s分別為主要對映體產(chǎn)物的量和次要對映體產(chǎn)物的量。如兩個對映體產(chǎn)物的比是95:5，則%e.e是95-5=90(或e.e=90%) 8.1 概 述8. 1. 3 不對稱合成的反應(yīng)效率 通常情況下,可假定比旋光度與對映體組成具有線性關(guān)系，因而在實(shí)驗(yàn)測量誤差略而不計時，上述 %e.e即等于下述所謂光學(xué)純度百分率(percent optical purity,簡寫為 %o.p). %o.p =實(shí)測不對稱合成產(chǎn)物 o純凈

7、的立體產(chǎn)物+100% 若產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體時,不對稱合成反應(yīng)效率用非對映過量百分率(percent diastereomeric excess，簡寫為 %d.e)來表示。%d.e =a + b+100%a - b式中a和b分別為主要非對映體產(chǎn)物的量和次要非對映體產(chǎn)物的量。 8.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 1 用化學(xué)計量手性物質(zhì)進(jìn)行不對稱合成 1由手性反應(yīng)物進(jìn)行不對稱合成hohoc關(guān)鍵步驟ch3nh2hohnch3ch3cohhnch3hch3ch3h2, pd/cd-(-)-乙酰苯甲醇d-(-)-麻黃堿ohnhch3phhhnch3och3hhch3ph催化劑吸附和加氫的主要方向b2h6ch

8、3hbch3hohhoohhohoh2b產(chǎn)率94%，90% d.eh2o28.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 1 用化學(xué)計量手性物質(zhì)進(jìn)行不對稱合成 2用手性試劑進(jìn)行的不對稱合成1）不對稱烷氧基鋁還原劑liohohooalhor(s)-binal-h+-r=me, etphohphcoc3h7-nbinal-hthf,100oc100% e.ennrhlih3alohhh2c=hcho-alh3li+h8.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 1 用化學(xué)計量手性物質(zhì)進(jìn)行不對稱合成 2用手性試劑進(jìn)行的不對稱合成2）手性硼試劑bhmeme-蒎烯二甲氧基乙烷,0 (b h3)2mep2 bh*ccmemehhm

9、emememehhhhhhohhomemememehhhhhhohho2r-(-)-丁醇2s-(+)-丁醇2r-(-)-丁醇2s-(+)-丁醇過量87%過量86%20 -11.820 +11.72bh2bh(-)-(+)-h2o2/oh-h2o2/oh-+ddoo8.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 1 用化學(xué)計量手性物質(zhì)進(jìn)行不對稱合成 2用手性試劑進(jìn)行的不對稱合成2）手性硼試劑ccmemehhllmmhhbh33cmemehhllmmhhbh33c(a)(b) 該實(shí)例說明應(yīng)用手征性硼烷進(jìn)行的手征性合成反應(yīng)具有很高的立體選擇性。在反應(yīng)過程中，形成兩種能量差別相當(dāng)大的過渡態(tài)（a）和（b），而（a）的

10、能量小于（b）的能量。在(a)中順-2-丁烯的甲基接近c(diǎn)3上體積較小的氫原子,在(b)中該甲基接近于體積較氫原子大得多的c3上的m基團(tuán),這就導(dǎo)致兩種過渡態(tài)在能量上的懸殊,從而使反應(yīng)具有較高的立體選擇性。8.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 1 用化學(xué)計量手性物質(zhì)進(jìn)行不對稱合成 3反應(yīng)底物中手性誘導(dǎo)的不對稱合成nnh2cohch3hh+ococor2rnncch3hcocroal(hg)nncch3hhcocrohhh2/pdcnh2coohrh+nhcohch3hhhh3+oocr+nacn,hoac,meoh結(jié)晶oophnh2oon crch3cncnh2rh3cocoh70%80% h3+oc

11、h3phhraney ni,oh-ch3och3ooch3ch3och3oh3cnh2ooh3步85%89%8.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 2 不對稱催化反應(yīng)1手性催化劑的不對稱反應(yīng):lblalcld*oohhch2p(ph)2ch2p(ph)2omeph3coch3pphch2ch2pphh3col*:手性膦(-)-ph2pchcphh3cochncoohh2/rhldldcl225,4atm,4h,50%meoh* *nhcoch3(z)-乙酰氨基肉桂酸(s)-(+)-n-乙?；奖彼?95.7%e.ech2chcoohphh2/rh ldldcl2* *nhcoch3coohhohh

12、oohhohcoohnhcoch394%e.e8.2 不對稱合成反應(yīng) 8. 2. 2 不對稱催化反應(yīng)1手性催化劑的不對稱反應(yīng)r3ohr2r1:o:r1or2r3ohohor2r3r,r-(+)-dett-buooh,ti(opr-i)4s,s-(-)-detch2cl2,-20t-buooh,ti(opr-i)4ch2cl2,-20:o:r1hch2ohch3(ch2)9hch2cl2ohch2ohhch3(ch2)9r,r-(+)-det,t-buoohti(opr-i)4,產(chǎn)率97%，95%e.e-40c10h19-nohoc10h19-noho(-)-det,80%91%e.e(7r,8

13、s)-(+)-disparlure8.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 2 不對稱催化反應(yīng)1手性催化劑的不對稱反應(yīng)t-but-but-but-buonmnnoooclorr72%產(chǎn)率, 98%e.e催化劑（摩爾分?jǐn)?shù)為5%）naclo,aq,ch2cl2phmeophmenaocl, ch2cl2, 4 c催化劑(摩爾分?jǐn)?shù)4%)o81%, 92% e.emn（ ）-salen-complexe oetoetonaocl, ch2cl2,催化劑(摩爾分?jǐn)?shù)0.1%)4 c, 2h,ono87%, 94% e.eoetno哌啶酮t-buokohbrl-558348.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 2 不對稱

14、催化反應(yīng)1手性催化劑的不對稱反應(yīng)coch3bh3c6h5ch3obhnbch3ophphhc6h5ch3ohc6h5+25,2min硼雜噁唑烷/thf硼雜噁唑烷：(r)-1-苯基乙醇2轉(zhuǎn)化率99%，%e.e97%8.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 2 不對稱催化反應(yīng)1手性催化劑的不對稱反應(yīng)oco2ch3 +ooco2ch3o喹寧甲苯,075%e.eshosho辛可尼定甲苯+75%e.ehh3cohcl3cooocl3ch+喹尼定甲苯,- 4095%e.enrhohnnrhhonr=och3,喹寧r=h,辛可尼定r=och3,喹尼定r=h,辛可寧8.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 2 不對稱催化反應(yīng)1手性催化劑的不對稱反應(yīng)ch3cnooonhco2ho97%e.eoooh hnhchoarnh2l-pro(0.5mol)dmso, mwinabh4+71%96%, 94%98% e.ear8.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 2 不對稱催化反應(yīng)2酶催化的不對稱合成反應(yīng)hophhhophhhocncn