第三節(jié)微生物獨(dú)特合成代謝舉例

1、主要內(nèi)容：主要內(nèi)容：一、自養(yǎng)微生物的一、自養(yǎng)微生物的co2固定（略）固定（略）二、生物固氮（略）二、生物固氮（略）三、肽聚糖生物合成三、肽聚糖生物合成四、微生物次生代謝物的合成四、微生物次生代謝物的合成微生物特有的結(jié)構(gòu)大分子：微生物特有的結(jié)構(gòu)大分子：細(xì)菌：肽聚糖、磷壁酸、脂多糖、各種莢膜成分等細(xì)菌：肽聚糖、磷壁酸、脂多糖、各種莢膜成分等真菌：葡聚糖、甘露聚糖、纖維素、幾丁質(zhì)等真菌：葡聚糖、甘露聚糖、纖維素、幾丁質(zhì)等肽聚糖：絕大多數(shù)原核微生物細(xì)胞壁所含有的獨(dú)特成分；在肽聚糖：絕大多數(shù)原核微生物細(xì)胞壁所含有的獨(dú)特成分；在細(xì)菌的生命活動(dòng)中有重要功能，尤其是許多重要抗生素如青細(xì)菌的生命活動(dòng)中有重要功能

2、，尤其是許多重要抗生素如青霉素、頭孢霉素、萬古霉素、環(huán)絲氨酸（惡唑霉素）和桿菌霉素、頭孢霉素、萬古霉素、環(huán)絲氨酸（惡唑霉素）和桿菌肽等呈現(xiàn)其選擇毒力（肽等呈現(xiàn)其選擇毒力（selective toxicity）的物質(zhì)基礎(chǔ)。是在）的物質(zhì)基礎(chǔ)。是在抗生素治療上有特別意義的物質(zhì)?？股刂委熒嫌刑貏e意義的物質(zhì)。三、肽聚糖的合成三、肽聚糖的合成合成特點(diǎn)合成特點(diǎn)：合成機(jī)制復(fù)雜，步驟多，且合成部位幾經(jīng)轉(zhuǎn)移；合成機(jī)制復(fù)雜，步驟多，且合成部位幾經(jīng)轉(zhuǎn)移；合成過程中須要有能夠轉(zhuǎn)運(yùn)與控制肽聚糖結(jié)構(gòu)元件的載體合成過程中須要有能夠轉(zhuǎn)運(yùn)與控制肽聚糖結(jié)構(gòu)元件的載體（udp和細(xì)菌萜醇）參與。和細(xì)菌萜醇）參與。合成過程合成過程：依

3、發(fā)生部位分成三個(gè)階段：依發(fā)生部位分成三個(gè)階段：細(xì)胞質(zhì)階段：合成派克（細(xì)胞質(zhì)階段：合成派克（park）核苷酸）核苷酸細(xì)胞膜階段：合成肽聚糖單體細(xì)胞膜階段：合成肽聚糖單體細(xì)胞膜外階段：交聯(lián)作用形成肽聚糖細(xì)胞膜外階段：交聯(lián)作用形成肽聚糖第一階段：第一階段：在細(xì)胞質(zhì)中合成在細(xì)胞質(zhì)中合成n-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽（“park”核苷核苷酸）酸）。 這一階段起始于這一階段起始于n-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺-1-磷酸磷酸，它是，它是由葡萄糖經(jīng)一系列反應(yīng)生成的；由葡萄糖經(jīng)一系列反應(yīng)生成的；自自n-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺-1-磷酸開始，以后的磷酸開始，以后的n-乙酰乙酰葡萄糖胺、葡萄糖胺、 n-乙酰胞壁酸

4、，以及胞壁酸五肽，都乙酰胞壁酸，以及胞壁酸五肽，都是與糖載體是與糖載體udp結(jié)合的；結(jié)合的；葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸果糖果糖-6-磷酸磷酸atpadpglnglu葡糖胺葡糖胺-6-磷酸磷酸 n-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺-6-磷酸磷酸乙酰乙酰coa coan-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸-udp磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 pinadph nadpn-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺-1-磷酸磷酸 n-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺-udputp ppi由葡萄糖合成由葡萄糖合成n-乙酰葡糖胺和乙酰葡糖胺和n-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸“park”核苷酸的合成核苷酸的合成 在細(xì)胞膜上由在細(xì)胞膜上由n-乙酰胞壁酸五肽與乙

5、酰胞壁酸五肽與n-乙酰葡萄糖胺合乙酰葡萄糖胺合成肽聚糖單體成肽聚糖單體雙糖肽亞單位。雙糖肽亞單位。這一階段中有一種稱為細(xì)菌萜醇這一階段中有一種稱為細(xì)菌萜醇(bactoprenol,bcp)脂質(zhì)脂質(zhì)載體參與，這是一種由載體參與，這是一種由11個(gè)類異戊烯單位組成的個(gè)類異戊烯單位組成的c35 類異戊類異戊烯醇，烯醇，它它 通過兩個(gè)磷酸基與通過兩個(gè)磷酸基與n-乙酰胞壁酸相連，載著乙酰胞壁酸相連，載著在細(xì)胞質(zhì)中形成的胞壁酸到細(xì)胞膜上，在那里與在細(xì)胞質(zhì)中形成的胞壁酸到細(xì)胞膜上，在那里與n-乙酰葡乙酰葡萄糖胺結(jié)合，并在萄糖胺結(jié)合，并在l-lys上接上五肽上接上五肽(gly)5 ,形成雙糖亞單位。形成雙糖亞單

6、位。這一階段的詳細(xì)步驟如圖所示。其中的反應(yīng)這一階段的詳細(xì)步驟如圖所示。其中的反應(yīng)與與分別分別為萬古霉素和桿菌肽所阻斷。為萬古霉素和桿菌肽所阻斷。第二階段：第二階段：肽聚糖單體的合成肽聚糖單體的合成g - m - p - p -類脂 m - p - p -類脂udpudp- g udpudp - m p -類脂pi p - p -類脂桿菌肽萬古霉素5 甘氨酰-trna 5 trna插入至膜外肽 聚糖合成處g - m - p - p -類脂肽聚糖單體的合成肽聚糖單體的合成細(xì)菌萜醇細(xì)菌萜醇細(xì)菌萜醇（bactoprenol）：又稱類脂載體；運(yùn)載“park”核苷酸進(jìn)入細(xì)胞膜，連接n-乙酰葡糖胺和甘氨酸五

7、肽“橋”，最后將肽聚糖單體送入細(xì)胞膜外的細(xì)胞壁生長點(diǎn)處。結(jié)構(gòu)式： ch3ch3 ch3ch3c=chch2(ch2c=chch2)9ch2c=chch2oh功能：除肽聚糖合成外還參與微生物多種細(xì)胞外多糖和脂多糖的生物合成，如：細(xì)菌的磷壁酸、脂多糖， 細(xì)菌和真菌的纖維素， 真菌的幾丁質(zhì)和甘露聚糖等。已合成的雙糖肽插在細(xì)胞膜外的細(xì)胞壁生長點(diǎn)中，并交聯(lián)形已合成的雙糖肽插在細(xì)胞膜外的細(xì)胞壁生長點(diǎn)中，并交聯(lián)形成肽聚糖。成肽聚糖。這一階段分兩步：這一階段分兩步：第一步：是多糖鏈的伸長第一步：是多糖鏈的伸長雙糖肽先是插入細(xì)胞壁生長點(diǎn)雙糖肽先是插入細(xì)胞壁生長點(diǎn)上作為引物的肽聚糖骨架（至少含上作為引物的肽聚糖骨

8、架（至少含68個(gè)肽聚糖單體分子）個(gè)肽聚糖單體分子）中，通過轉(zhuǎn)糖基作用（中，通過轉(zhuǎn)糖基作用（transglycosylation)使多糖鏈延伸一使多糖鏈延伸一個(gè)雙糖單位；個(gè)雙糖單位；第二步：通過轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用（第二步：通過轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用（transpeptitidation)使相鄰使相鄰多糖鏈交聯(lián)多糖鏈交聯(lián)轉(zhuǎn)肽時(shí)先是轉(zhuǎn)肽時(shí)先是d-丙氨酰丙氨酰-d-丙氨酸間的肽鏈斷丙氨酸間的肽鏈斷裂，釋放出一個(gè)裂，釋放出一個(gè)d-丙氨酰殘基，然后倒數(shù)第二個(gè)丙氨酰殘基，然后倒數(shù)第二個(gè)d-丙氨酸丙氨酸的游離羧基與相鄰甘氨酸五肽的游離氨基間形成肽鍵而實(shí)現(xiàn)的游離羧基與相鄰甘氨酸五肽的游離氨基間形成肽鍵而實(shí)現(xiàn)交聯(lián)。交聯(lián)。

9、第三階段：第三階段：肽聚糖的生物合成與某些抗生素的作用機(jī)制肽聚糖的生物合成與某些抗生素的作用機(jī)制 一些抗生素能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，但是它們的作用一些抗生素能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，但是它們的作用位點(diǎn)和作用機(jī)制是不同的。位點(diǎn)和作用機(jī)制是不同的。 -內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素、頭孢霉素）：內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素、頭孢霉素）：是是d-丙氨酰丙氨酰-d-丙氨酸的結(jié)構(gòu)類似物，兩者相互競爭轉(zhuǎn)肽酶的丙氨酸的結(jié)構(gòu)類似物，兩者相互競爭轉(zhuǎn)肽酶的活性中心。當(dāng)轉(zhuǎn)肽酶與青霉素結(jié)合后，雙糖肽間的肽橋無法活性中心。當(dāng)轉(zhuǎn)肽酶與青霉素結(jié)合后，雙糖肽間的肽橋無法交聯(lián)，這樣的肽聚糖就缺乏應(yīng)有的強(qiáng)度，結(jié)果形成細(xì)胞壁缺交聯(lián)，這樣的肽聚糖就

10、缺乏應(yīng)有的強(qiáng)度，結(jié)果形成細(xì)胞壁缺損的細(xì)胞，在不利的滲透壓環(huán)境中極易破裂而死亡。損的細(xì)胞，在不利的滲透壓環(huán)境中極易破裂而死亡。桿菌肽：桿菌肽：能與十一異戊烯焦磷酸絡(luò)合，因此抑制焦磷酸酶的作用，這能與十一異戊烯焦磷酸絡(luò)合，因此抑制焦磷酸酶的作用，這樣也就阻止了十一異戊烯磷酸糖基載體的再生，從而使細(xì)胞樣也就阻止了十一異戊烯磷酸糖基載體的再生，從而使細(xì)胞壁（肽聚糖）的合成受阻。壁（肽聚糖）的合成受阻。 微生物次生代謝物是指某些微生物生長到穩(wěn)定期前后，微生物次生代謝物是指某些微生物生長到穩(wěn)定期前后，以結(jié)構(gòu)簡單、代謝途徑明確、產(chǎn)量較大的初生代謝物作前體，以結(jié)構(gòu)簡單、代謝途徑明確、產(chǎn)量較大的初生代謝物作前體

11、，通過復(fù)雜的次生代謝途徑所合成的各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化學(xué)物。通過復(fù)雜的次生代謝途徑所合成的各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化學(xué)物。 與初生代謝物不同的是，次生代謝物往往具有分子結(jié)與初生代謝物不同的是，次生代謝物往往具有分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、代謝途徑獨(dú)特、在生長后期合成、產(chǎn)量較低、生理構(gòu)復(fù)雜、代謝途徑獨(dú)特、在生長后期合成、產(chǎn)量較低、生理功能不很明確功能不很明確(尤其是抗生素尤其是抗生素)以及其合成一般受質(zhì)?？刂频忍匾约捌浜铣梢话闶苜|(zhì)粒控制等特點(diǎn)。一般地說，形態(tài)構(gòu)造和生活史越復(fù)雜的微生物點(diǎn)。一般地說，形態(tài)構(gòu)造和生活史越復(fù)雜的微生物(如放線菌如放線菌和絲狀真菌和絲狀真菌)，其次生代謝物的種類也就越多。，其次生代謝物的種類也就越多。

12、四、微生物次生代謝物的合成四、微生物次生代謝物的合成次生代謝物的種類極多，與人類的醫(yī)藥生產(chǎn)和保健工作關(guān)次生代謝物的種類極多，與人類的醫(yī)藥生產(chǎn)和保健工作關(guān)系密切，如抗生素，色素，毒素，生物堿，信息素系密切，如抗生素，色素，毒素，生物堿，信息素(pheromone)，動(dòng)、植物生長促進(jìn)劑以及生物藥物素，動(dòng)、植物生長促進(jìn)劑以及生物藥物素(biophamaceutins，指一些非抗生素類的、有治療作用的生，指一些非抗生素類的、有治療作用的生理活性物質(zhì)理活性物質(zhì))等。等。次生代謝物的種類繁多、化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分屬多種類型如次生代謝物的種類繁多、化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分屬多種類型如內(nèi)酯、大環(huán)內(nèi)酯、多炔類、多肽類、四環(huán)

13、類和氨基糖類等，內(nèi)酯、大環(huán)內(nèi)酯、多炔類、多肽類、四環(huán)類和氨基糖類等，其合成途徑也十分復(fù)雜，但各種初生代謝途徑，如糖代謝、其合成途徑也十分復(fù)雜，但各種初生代謝途徑，如糖代謝、tca循環(huán)、脂肪代謝、氨基酸代謝以及萜烯、甾體化合物循環(huán)、脂肪代謝、氨基酸代謝以及萜烯、甾體化合物代謝等仍是次生代謝途徑的基礎(chǔ)。現(xiàn)將次生代謝與初生代代謝等仍是次生代謝途徑的基礎(chǔ)?，F(xiàn)將次生代謝與初生代謝途徑的聯(lián)系列在下圖中。謝途徑的聯(lián)系列在下圖中。微生物次生代謝物合成微生物次生代謝物合成途徑主要有途徑主要有4條：條：糖代謝延伸途徑，由糖代謝延伸途徑，由糖類轉(zhuǎn)化、聚合產(chǎn)生的糖類轉(zhuǎn)化、聚合產(chǎn)生的多糖類、糖苷類和核酸多糖類、糖苷類和核酸類化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化而類化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化而形成核苷類、糖苷類和形成核苷類、糖苷類和糖衍生物類抗生素；糖衍生物類抗生素；莽草酸延伸途徑，由莽草酸延伸途徑，由莽草酸分支途徑產(chǎn)生氯莽草酸分支途徑產(chǎn)生氯霉素等；霉素等；氨基酸延伸途徑，由各種氨基酸衍生、聚合形成多種含氨基酸延伸途徑，由各種氨基酸衍生、聚合形成多種含氨基酸的抗生素，如多肽類抗生素、氨基酸的抗生素，如多肽類抗生素、-內(nèi)酰胺類抗生素、內(nèi)酰胺類抗生素、d-環(huán)絲氨酸和殺腺癌菌素等；環(huán)絲氨酸和殺腺癌菌素等；乙酸延伸途徑，又可分乙酸