最新視神經(jīng)脊髓炎指南

1、視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，nmo）是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（cns）炎性脫髓鞘疾病。nmo的病因主要與水通道蛋白4抗體（aqp4-igg）相關(guān)，是不同于多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，ms）的獨(dú)立疾病實(shí)體。nmo臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎（optic neuritis，on）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，letm為特征表現(xiàn)，常于青壯年起病，女性居多，復(fù)發(fā)率及致殘率高。傳統(tǒng)概念的nmo被認(rèn)為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓。隨著深入研究發(fā)現(xiàn)

2、，nmo的臨床特征更為廣泛，包括一些非視神經(jīng)和脊髓表現(xiàn)。這些病變多分布于室管 膜周圍aqp4高表達(dá)區(qū)域，如延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)等。aqp4-igg的高度特異性進(jìn)一步擴(kuò)展了對nmo及其相關(guān)疾病的研究。臨床上有一組尚不能滿足nmo診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限形式的脫髓鞘疾病，可伴隨或不伴隨aqp4-igg陽性，例如單發(fā)或復(fù)發(fā)性on（on/r-on） 、單發(fā)或復(fù)發(fā)性letm（letm/r-letm）、伴有風(fēng)濕免疫疾病或風(fēng)濕免疫相關(guān)自身免疫抗體陽性的on或letm等，它們具有與nmo相似的發(fā)病機(jī)制及臨床特征，部分病例最終演變?yōu)閚mo。2007年wingerchu

3、k等把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，nmosd）。在隨后的觀察研究中發(fā)現(xiàn)：（1）nmo和nmosd在生物學(xué)特性上并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；（2）部分nmosd患者最終轉(zhuǎn)變?yōu)閚mo；（3）aqp4-igg陰性nmosd患者還存在一定的異質(zhì)性，但目前的免疫治療策略與nmo是相似或相同的。鑒于上述原因，2015年國際nmo診斷小組（ipnd）制定了新的nmosd診斷標(biāo)準(zhǔn)，取消了nmo的單獨(dú)定義，將nmo整合入更廣義的nmosd疾病范疇中。自此，nmo與nmosd統(tǒng)一命名為nmosd，它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗

4、體介導(dǎo)的cns炎性脫髓鞘疾病譜。鑒于aqp4-igg具有高度的特異性和較高的敏感性，ipnd進(jìn)一步對nmosd進(jìn)行分層診斷，分為aqp4-igg陽性組和aqp4-igg陰性組，并分別制定了相應(yīng)的診斷細(xì)則。1、nmosd的流行病學(xué)特征目前為止，國際上尚無準(zhǔn)確的nmosd流行病學(xué)數(shù)據(jù)，從已有的小樣本流行病學(xué)資料顯示，nmosd的患病率在全球各地區(qū)均比較接近，約為（1-5）/（10萬人年），但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。在特發(fā)性炎性脫髓鞘（iidds）疾病構(gòu)成比例上，nmosd明顯高于白種人群。如在nmosd:ms比例上，白色人種約為1:100，非白色人種約

5、為40:60。在性別構(gòu)成上，nmosd女性明顯高發(fā)，女男患病比例高達(dá)（9-11）：1。nmosd首次發(fā)病見于各年齡階段，以青壯年居多， 中位數(shù)年齡為39歲。nmosd常與一些自身免疫疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。nmosd為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，90以上患者為多時(shí)相病程；約60的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，90的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，多數(shù)患者遺留有嚴(yán)重的視力障礙和或肢體功能障礙、尿便障礙。2、nmosd的臨床表現(xiàn)及分型2.1 nmosd的臨床表現(xiàn)與mri影像特征nmosd有6組核心臨床癥候，其中on、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性。需要強(qiáng)調(diào)的是每組核心臨

6、床癥候與影像同時(shí)對應(yīng)存在時(shí)支持nmosd的診斷特異性最高，如僅單一存在典型臨床表現(xiàn)或影像特征，其作為支持診斷的特異性會(huì)有所下降（on的mri特征可以為陰性，后三組臨床癥候可以為陰性）。結(jié)果見表1、 圖1-3。2.2 nmosd的臨床表現(xiàn)形式2.2.1 nmo：傳統(tǒng)nmo被認(rèn)為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓。早在18世紀(jì)，由德維克和他的學(xué)生高爾特描述了一組臨床上單時(shí)相快速進(jìn)展的嚴(yán)重的視神經(jīng)和脊髓受累病例并最終命名德維克氏?。╠evic disease）。隨后研究發(fā)現(xiàn)80-90的nmo病例臨床表現(xiàn)為多時(shí)相復(fù)發(fā)過程，約50合并有腦內(nèi)受累表現(xiàn)。2.2.2 on/r-on：部分nmosd在疾病的某一階段或是整

7、個(gè)病程中均表現(xiàn)為單一的視神經(jīng)受累癥候。on可以為單次或復(fù)發(fā)病程，每次on發(fā)作可為單眼、相繼雙眼或同時(shí)受累。部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。2.2.3 tm/letm/r-letm：部分nmosd病例在疾病的某一階段或是整個(gè)病程中突出表現(xiàn)為單一的脊髓受累癥候。臨床可以為單次或多次病程，影像學(xué)病變長度多超過3個(gè)椎體節(jié)段，且多為橫貫性受損。部分早期病例脊髓受累長度可以短于3個(gè)椎體節(jié)段或不完全橫貫受累。部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。2.2.4 延髓最后區(qū)綜合征：部分nmosd 病例在疾病的某一階段或是首次發(fā)作中突出表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐等與影像對應(yīng)的延髓最后

8、區(qū)受累癥候及體征，部分病例可與脊髓病變相連續(xù)，亦可無任何癥候。2.2.5 其他腦病類型：部分病例在疾病的某一階段可以單獨(dú)或合并出現(xiàn)與nmosd腦內(nèi)特征影像對應(yīng)的臨床癥候。（1）腦干及第四腦室周邊癥候：頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等；（2）下丘腦癥候：困倦、發(fā)作性睡病樣表現(xiàn)、頑固性低鈉血癥、體溫調(diào)節(jié)障礙等；（3）大腦半球白質(zhì)或胼胝體癥候：淡漠、反應(yīng)遲緩、認(rèn)知水平下降、頭痛等；（4）可無任何癥候。在臨床觀察中，以上幾種類型可以以不同形式組合；合并或不合并aqp4-igg陽性；合并或不合并風(fēng)濕相關(guān)自身免疫性疾病， 如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等；合并或不合并風(fēng)濕自身免疫性相關(guān)抗體陽性，如ana、s

9、sa、ssa等情況。2.3 nmosd的實(shí)驗(yàn)室檢查2.3.1 腦脊液（csf）：多數(shù)患者急性期csf白細(xì)胞10106/l，約1/3患者急性期csf白細(xì)胞50106/l，但很少超過 500106/l。部分患者csf中性粒細(xì)胞增高，甚至可見嗜酸粒細(xì)胞；csf寡克隆區(qū)帶（ob）陽性率20，csf蛋白多明顯增高，可大于1g/l。2.3.2 血清及csf aqp4-igg：aqp4-igg是nmo特有的生物免疫標(biāo)志物，具有高度特異性。目前檢測方法眾多，公認(rèn)的特異度和靈敏度均較高的方法有細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法（cell based transfection immunofluorescence assay，c

10、ba）及流式細(xì)胞法，其特異度高達(dá)90以上，敏感度高達(dá) 70。酶聯(lián)免疫吸附法測定（enzyme linked immunosorbent assay，elisa）aqp4-igg較敏感，但有假陽性，用其滴定度對疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)預(yù)測評價(jià)尚有爭議。因此，對elisa 結(jié)果中低滴定度的aqp4-igg陽性病例和不典型臨床表現(xiàn)者應(yīng)該謹(jǐn)慎判斷。推薦采用cba法檢測aqp4-igg或兩種以上方法動(dòng)態(tài)反復(fù)驗(yàn)證。2.3.3 血清其他自身免疫抗體檢測：約近50nmosd患者合并其他自身免疫抗體陽性，如血清抗核抗體（anas）、抗ssa抗體、抗ssb抗體、抗甲狀腺抗體等。合并上述抗體陽性者更傾向于支持nmosd的診斷

11、。2.3.4 nmosd是否存在異質(zhì)性一直存在爭議：臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有20-30的nmosd患者aqp4-igg陰性。最近報(bào)道aqp4-igg陰性的nmosd患者合并血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，mog）抗體陽性較高。這些病例發(fā)病更年輕，男性居多，下段胸髓更易受累，臨床過程相對較輕，復(fù)發(fā)不頻繁，臨床上亦有腫瘤合并aqp4-igg陽性或合并n-甲基-d-天冬氨酸受體抗體陽性的病例報(bào)道，仍需要進(jìn)一步觀察研究。2.4 nmosd的視功能相關(guān)檢查 （1）視敏度：（最佳矯正）視力下降，部分患者殘留視力小于0.1。嚴(yán)重者僅存在光感甚至全盲

12、。（2） 視野：可表現(xiàn)為單眼或雙眼受累，表現(xiàn)為各種形式的視野缺損。（3）視覺誘發(fā)電位：多表現(xiàn)為p100波幅降低及潛伏期延長，嚴(yán)重者引不出反應(yīng)。（4）oct 檢查：多出現(xiàn)較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄且不易恢復(fù)。3、nmosd的診斷nmosd的診斷原則：以病史、核心臨床癥候及影像特征為診斷基本依據(jù)，以aqp4-igg作為診斷分層，并參考其他亞臨床及免疫學(xué)證據(jù)做出診斷，還需排除其他疾病可能。目前國際上廣為應(yīng)用的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾種。3.1 2006年wingerchuk等制定的nmo診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）必要條件：1）視神經(jīng)炎； 2）急性脊髓炎。（2）支持條件：1）脊髓mri異常病變超過3個(gè)椎體節(jié)段以

13、上； 2）頭顱mri不符合ms診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）血清nmo-igg陽性。具備全部必要條件和2條支持條件，即可診斷nmo。3.2 2015年國際nmo診斷小組（ipnd）制定的nmosd診斷標(biāo)準(zhǔn) 見表2。新的標(biāo)準(zhǔn)將nmo納入nmosd統(tǒng)一命名，以aqp4-igg作為分層，分為aqp4-igg陽性與陰性組，列舉了6大臨床特征性表現(xiàn)，其中on、急性脊髓炎及延髓最后區(qū)綜合征最具特征性。強(qiáng)調(diào)影像學(xué)特征與臨床特征的一致性，對aqp4-igg陰性nmosd提出了更加嚴(yán)格的mri附加條件。此外，伴隨自身免疫疾病或自身免疫抗體陽性患者，csf細(xì)胞數(shù)輕度升高及視神經(jīng)軸索損害等證據(jù)亦提示支持nmosd診斷，最后強(qiáng)調(diào)了除

14、外其他疾病。需要指出的是，無論是2006年nmo診斷標(biāo)準(zhǔn)還是2015年nmosd的診斷標(biāo)準(zhǔn)均存在著一定的診斷特異度及敏感度問題，2015年nmosd診斷標(biāo)準(zhǔn)著重強(qiáng)調(diào)了aqp4-igg的診斷特異性，但是任何一項(xiàng)化驗(yàn)檢查均存在一定的假陽性及假陰性情況。所以推薦對aqp4-igg進(jìn)行多種方法、多時(shí)間節(jié)點(diǎn)重復(fù)驗(yàn)證。此外，新的nmosd診斷標(biāo)準(zhǔn)亦無法規(guī)范下列情況的疾病分類歸屬問題：對于aqp4-igg（ ）病例：（1）無臨床癥候；（2）合并腫瘤 自身免疫腦炎抗體（ ）等。對于aqp4-igg（-）或未知結(jié)果病例： （1）臨床發(fā)作 無前3項(xiàng)核心癥候 有/無影像支持；（2）臨床發(fā)作 核心癥候 無影像支持；（

15、3）臨床發(fā)作 無dis或ron；rletm。對于上述情況，均不符合2015年nmosd標(biāo)準(zhǔn)的脫髓鞘疾病，建議定期進(jìn)行臨床、影像及免疫標(biāo)記物的隨訪觀察，并進(jìn)一步查找證據(jù)和其他可能疾病相鑒別。4、nmosd的鑒別診斷對于早期nmosd或臨床、影像特征表現(xiàn)不典型的病例，應(yīng)該充分進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室及其他相關(guān)檢查。注意與其他可能疾病相鑒別，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪。4.1 不支持nmosd的表現(xiàn) 見表3。4.2 相關(guān)鑒別疾?。?）其他炎性脫髓鞘病：ms（表4）、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘等；（2）系統(tǒng)性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等。（3）血管性疾?。喝毖砸暽窠?jīng)病、脊髓硬脊膜動(dòng)靜

16、脈瘺、脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；（4）感染性疾病：結(jié)核、艾滋病、梅毒、布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；（5）代謝中毒性疾病：中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、wernick腦病、缺血缺氧性腦病等；（6）遺傳性疾病：leber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等；（7）腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾?。杭顾枘z質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；（8）其他：顱底畸形、脊髓壓迫癥等。5、nmosd的治療nmosd治療應(yīng)該遵循在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)條件和意愿，進(jìn)行早期、合理治療。目前nmosd的治療推薦主要是基于一些小樣本臨床試驗(yàn)、回顧性研究、以及專家共識(shí)并借助其

17、他自身免疫性疾病治療經(jīng)驗(yàn)而得出。nmosd的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）、對癥治療和康復(fù)治療。5.1 急性期治療主要目標(biāo)：nmosd的急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。適應(yīng)對象：為有客觀神經(jīng)功能缺損證據(jù)的發(fā)作或復(fù)發(fā)期患者。主要藥物及用法如下：5.1.1 糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）：激素治療短期內(nèi)能促進(jìn)nmosd急性期患者神經(jīng)功能恢復(fù)（a級推薦），延長激素用藥對預(yù)防nmosd的神經(jīng)功能障礙加重或復(fù)發(fā)有一定作用。（1）治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。（2）推薦方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療能加速病情緩解，具體用法如下：甲潑尼松龍1g靜

18、脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；500mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；240mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；120mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3d；潑尼松60mg口 服，1次/d，共7d；50mg口服，1次/d，共7d；順序遞減至中等劑量30-40mg/d時(shí)，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時(shí)效快慢與之相銜接，逐步放緩減量速度，如每2周遞減5mg，至10-15mg口服，1次/d，長期維持。（3） 注意事項(xiàng)：部分nmosd患者對激素有一定依賴性，在減量過程中病情再次加重，對激素依賴性患者，激素減量過程要慢，可每1-2周減5-10mg，至維持量（每天5-15mg），與免疫抑制劑長期聯(lián)合使用。大劑量激素治療可引起

19、心律失常，應(yīng)注意激素沖擊速度要慢，每次靜脈滴注應(yīng)持續(xù)3-4h，以免引起心臟副反應(yīng)，一旦出現(xiàn)心律失常應(yīng)及時(shí)處理，甚至停藥。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防上消化道出血，對于年齡較大或有卒中危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)進(jìn)行卒中預(yù)防。激素其他常見副作用包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。激素治療中應(yīng)注意補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣，應(yīng)用維生素d，較長時(shí)間應(yīng)用激素可加用二膦酸鹽。盡量控制激素用量和療程，以預(yù)防激素引起的骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等并發(fā)癥。5.1.2 血漿置換（plasma exchange，pe）： 部分重癥nmosd患者尤其是on或老年患者對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差，用pe治療可能有效

20、（b級推薦），對 aqp4-igg陽性或抗體陰性nmosd患者均有一定療效，特別是早期應(yīng)用。建議置換5-7次，每次用血漿1-2l。5.1.3 靜脈注射大劑量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，ivig）：對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差的患者，可選用ivig治療（b級推薦）。免疫球蛋白用量為0.4g/（kgd），靜脈點(diǎn)滴，連續(xù)5d為1個(gè)療程。5.1.4 激素聯(lián)合免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時(shí)，因經(jīng)濟(jì)情況不能行ivig或pe治療者，可以聯(lián)用環(huán)磷酰胺治療。5.2 序貫治療（免疫抑制治療）治療目的：為預(yù)防復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能障礙累積。適應(yīng)對象：對于aqp4-igg

21、陽性的nmosd以及aqp4-igg陰性的復(fù)發(fā)型nmosd 應(yīng)早期預(yù)防治療。臨床上應(yīng)該謹(jǐn)慎評估，目前尚無有效手段區(qū)分單時(shí)相及多時(shí)相nmosd；反之，將單時(shí)相aqp4-igg陰性的nmosd進(jìn)行過度免疫干預(yù)也是不必要的。一線藥物包括：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗（rituximab）等。二線藥物包括：環(huán)磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期ivig也可用于nmosd預(yù)防治療，特別適用于不宜應(yīng)用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者。5.2.1 硫唑嘌呤：能減少nmosd的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展。（1）推薦用法：按體重2-3mg/（kgd）單用或聯(lián)合口服潑尼松按體重0.75/（kgd），

22、通常在硫唑嘌呤起效以后（4-5個(gè)月）將潑尼松漸減量至小劑量長期維持。（2）注意事項(xiàng)：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細(xì)胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應(yīng)，應(yīng)注意定期監(jiān)測血常規(guī)和肝功能。有條件的醫(yī)院在應(yīng)用硫唑嘌呤前建議患者測定硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（tmtp）活性或相關(guān)基因檢測，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。5.2.2 嗎替麥考酚酯： 能減少nmosd的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展。（1） 推薦用法：1-1.5g/d，口服。（2）注意事項(xiàng)：起效較硫唑嘌呤快，白細(xì)胞減少和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。其副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機(jī)會(huì)。5.2.3 利妥昔單抗： 利妥昔單抗是一種針對b細(xì)胞表面cd20

23、的單克隆抗體，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示b細(xì)胞消減治療能減少nmosd的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展，具有顯著療效。（1）推薦用法：按體表面積375mg/m2 靜脈滴注，每周1次，連用4周；或1000mg靜脈滴注，共用2次（間隔2周）。國內(nèi)治療經(jīng)驗(yàn)表明，中等或小劑量應(yīng)用對預(yù)防nmosd仍有效，且副反應(yīng)小，花費(fèi)相對較少。用法為：單次500mg靜脈點(diǎn)滴，6-12個(gè)月后重復(fù)應(yīng)用；或100mg靜脈點(diǎn)滴，1次/周，連用4周，6-12個(gè)月后重復(fù)應(yīng)用。（2）注意事項(xiàng)：為預(yù)防靜脈點(diǎn)滴的副反應(yīng)，治療前可用對乙酰氨基酚、潑尼松龍；利妥昔單抗靜脈點(diǎn)滴速度要慢，并進(jìn)行監(jiān)測。大部分患者治療后可維持b淋巴細(xì)胞消減6個(gè)月，可根據(jù)cd1

24、9/cd20陽性細(xì)胞或cd27 記憶細(xì)胞監(jiān)測b淋巴細(xì)胞，若b淋巴細(xì)胞再募集可進(jìn)行第2療程治療。既往有文獻(xiàn)報(bào)道采用利妥昔單抗治療腫瘤或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，但所報(bào)道的病例大多合用了其他免疫抑制劑。5.2.4 環(huán)磷酰胺：小樣本臨床試驗(yàn)表明，環(huán)磷酰胺對減少nmosd復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展有一定療效。為二線藥物，可用于其他治療無效者。（1）推薦用法：600mg靜脈滴注，1次/2周，連續(xù)5個(gè)月；600mg靜脈滴注， 每個(gè)月1次，共12個(gè)月。年總負(fù)荷劑量不超過10-15g。（2）注意事項(xiàng)：監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)，白細(xì)胞減少應(yīng)及時(shí)減量或停用，治療前后囑患者多飲水。主要副作用有惡心、嘔吐、感

25、染、脫發(fā)、性腺抑制、月經(jīng)不調(diào)、停經(jīng)和出血性膀胱炎。預(yù)防出血性膀胱炎可同時(shí)應(yīng)用美司鈉（uromitexan）注射，惡心和嘔吐可適當(dāng)應(yīng)用止吐藥對抗。5.2.5 米托蒽醌： 臨床試驗(yàn)表明米托蒽醌能減少nmosd復(fù)發(fā)。為二線藥物，對于反復(fù)發(fā)作而其他方法治療效果不佳者可選用。（1）推薦方法：按體表面積（10-12）mg/m2 靜脈滴注，每個(gè)月1次，共3個(gè)月，后每3個(gè)月1次再用3次，總量不超過100mg/m2。（2）注意事項(xiàng)： 其主要副作用為心臟毒性和治療相關(guān)的白血病，據(jù)報(bào)道應(yīng)用米托蒽醌治療致使發(fā)生心臟收縮功能障礙、心功能衰竭和急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)分別為12、0.4 和0.4。使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測其心臟毒性，每次

26、注射前應(yīng)檢測左室射血分?jǐn)?shù)（levf），若levf50或較前明顯下降，應(yīng)停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發(fā)效應(yīng)，整個(gè)療程結(jié)束后，也應(yīng)定期監(jiān)測levf。5.2.6 激素：小劑量潑尼松維持治療能減少nmosd復(fù)發(fā)，可以聯(lián)合免疫抑制劑使用。5.2.7 甲氨蝶呤：小樣本臨床研究表明，甲氨蝶呤單用或與潑尼松合用能減少nmosd復(fù)發(fā)和功能障礙進(jìn)展，其耐受性和依從性較好，價(jià)格較低，適用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及經(jīng)濟(jì)條件不能承擔(dān)其他免疫抑制劑的患者。推薦15mg/周單用，或與小劑量潑尼松合用。5.2.8 ivig：間斷小劑量ivig治療能減少nmosd的復(fù)發(fā)，但僅有開放臨床試驗(yàn)報(bào)道有效，尚缺乏大樣

27、本隨機(jī)對照研究。5.2.9 環(huán)孢素：推薦劑量2-3mg/（kgd），2次/d，通過監(jiān)測血藥濃度調(diào)整劑量，注意腎毒性。應(yīng)注意的是，一些治療ms的藥物，如干擾素、芬戈莫德、那他珠單抗可能會(huì)導(dǎo)致nmosd的惡化。另外，nmosd長期免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，根據(jù)長期應(yīng)用免疫抑制劑治療其他疾病的經(jīng)驗(yàn)推測可能有潛在增加機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。5.3 對于生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn)，nmosd患者妊娠期復(fù)發(fā)的幾率與非妊娠期相似，有復(fù)發(fā)的可能；nmosd患者產(chǎn)后復(fù)發(fā)幾率顯著增高，需要堅(jiān)持免疫抑制治療。需要特別關(guān)注的是生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：對于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊

28、娠期、哺乳期的女性患者，長期應(yīng)用免疫抑制劑可對胎兒或新生兒產(chǎn)生不良影響。5.3.1妊娠和哺乳期藥物使用建議：（1）激素的使用建議：1）妊娠各個(gè)時(shí)期均可以使用潑尼松龍（a級推薦）；2）哺乳期可使用潑尼松龍；3）甲潑尼松龍的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率與潑尼松龍相似，產(chǎn)生等效抗炎作用所需劑量為潑尼松龍的80，妊娠期、哺乳期可使用甲潑尼松龍。（2） 丙種球蛋白的使用建議：1）妊娠期可使用ivig（a級推薦）；2）哺乳期可使用ivig（d級）。（3）硫唑嘌呤的使用建議：1）整個(gè)妊娠期可使用硫唑嘌呤，但劑量需2mg/（kgd）（b級推薦）；2）哺乳期可使用硫唑嘌呤（d級）。（4） 環(huán)孢素a的使用建議：1）整個(gè)妊娠期可使用

29、最低有效劑量環(huán)孢素a（b級推薦）；2）不應(yīng)阻止服用環(huán)孢素a的母親進(jìn)行哺乳（d級） 。（5）他克莫司的建議：1）整個(gè)妊娠期可使用最低有效劑量他克莫司（d級）；2）不應(yīng)阻止服用他克莫司的母親進(jìn)行哺乳（d級） 。5.3.2 妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用的藥物：（1）環(huán)磷酰胺：除極特殊情況，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用環(huán)磷酰胺：1）環(huán)磷酰胺具有致畸性和性腺毒性，因此只有在孕婦具有生命危險(xiǎn)或器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮使用（c級推薦）；2）沒有證據(jù)推薦哺乳期使用環(huán)磷酰胺。（2）麥考酚酸酯：1）妊娠期間禁忌使用麥考酚酸酯（d級）；2）在計(jì)劃懷孕前至少6周，應(yīng)停用麥考酚酸酯（d級）；3）尚無麥考酚酸酯是否通過乳汁排泄的數(shù)據(jù)， 因此不建議哺乳期間使用麥考酚酸酯（d級）。（3）甲氨蝶呤：1）妊娠期應(yīng)避免使用任何劑量的甲氨蝶呤，并在受孕前3個(gè)月停用甲氨蝶呤（d級）；2）在受孕前3個(gè)月內(nèi)接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性，應(yīng)在妊娠之前至整個(gè)孕期補(bǔ)充葉酸（5mg/d）（b級推薦）；3）使用低劑量甲氨蝶呤期間意外懷孕的病例，應(yīng)立即停用甲氨蝶呤，繼續(xù)補(bǔ)充葉酸（5mg/d），由當(dāng)?shù)貙＜?/p>