彌漫性軸索損傷課件

1、彌漫性軸索損傷神經(jīng)內(nèi)科 2009-12-01 22:20:34 閱讀487 評論0 字號：大中小訂閱 彌漫性軸索損傷基礎(chǔ)及臨床研究的歷史和現(xiàn)狀彌漫性軸索損傷（diffuse axonal injury, DAI ）是外傷直接引起的廣泛性腦實(shí)質(zhì)軸索損傷，系顱腦損傷后的一種常見病理類型，其特征為神經(jīng)軸索斷裂，臨床上以意識障礙為其典型表現(xiàn)，診斷和治療困難，預(yù)后極差。近年來對DAI的研究很多，已深入到亞細(xì)胞和分子水平，病理機(jī)制被逐漸闡明，干預(yù)病變進(jìn)展的藥物已在動物實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)，并開始在臨床中予以應(yīng)用。一.DAI歷史DAI概念的雛形，源于Strich 1965年在描述腦損傷后植物生存患者時所用的術(shù)

2、語，即大腦白質(zhì)彌漫變性。60年代，Nevin和Peerless也強(qiáng)調(diào)了大腦白質(zhì)損傷對預(yù)后的影響，并稱之為彌漫性白質(zhì)撕裂傷。70年代，Zimmerman對大腦白質(zhì)撕裂傷的CT特征進(jìn)行了深入研究。80年代，Adams根據(jù)某些腦外傷患者胼胝體、內(nèi)囊、腦干及穹隆等部位的神經(jīng)軸索出現(xiàn)特征性損傷改變這一尸檢結(jié)果，首次提出DAI，意在特指該類以軸索集聚區(qū)（含大腦白質(zhì)）受損為主的腦損傷。從此，DAI作為一種特殊類型的腦損傷已被廣泛認(rèn)可和采納。二.DAI發(fā)病率和預(yù)后由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，發(fā)病率報(bào)道也不一。臨床報(bào)道DAI占重型顱腦損傷的2842，與33的腦傷死亡有直接關(guān)系。在腦外傷死亡病人中，DAI占2943。DAI

3、是顱腦損傷后出現(xiàn)非血腫性遷延昏迷、嚴(yán)重致殘的最常見原因，越來越多的證據(jù)顯示，DAI是顱腦損傷中普遍存在的一種病理變化，輕、中型腦傷也可存在DAI，只是受損軸索的數(shù)量和分布范圍不同。從臨床角度講，從短暫性意識障礙（腦震蕩）到持續(xù)性昏迷（原發(fā)性腦干損傷）均可合并DAI。一般來說，DAI預(yù)后差。重型DAI病人治愈率5，重殘率14，輕殘率17，植物生存率15，死亡率高達(dá)49。Gennarelli（1987）按GOS評估法統(tǒng)計(jì)DAI預(yù)后百分比，結(jié)果顯示，DAI早期病死率較高，占腦損傷早期死亡例數(shù)的33。由于缺乏腦挫裂傷、顱內(nèi)血腫、腦水腫等致顱內(nèi)壓明顯增高的占位效應(yīng)，故其預(yù)后極差的原因，除因腦干損傷引起中

4、樞性功能衰竭外，還與持久、深度意識障礙引起的多系統(tǒng)并發(fā)癥有關(guān)。預(yù)后判斷的指標(biāo)，除影像學(xué)檢查外，GCS亦是簡便的評估手段。三.DAI發(fā)生機(jī)制過去曾認(rèn)為，白質(zhì)損害繼發(fā)于缺氧、缺血或因顱內(nèi)血腫或腦腫脹所致的顱內(nèi)壓增高。1982年，Gennarelli利用特制裝置，成功地用靈長類動物復(fù)制出與人類DAI病理特征和臨床表現(xiàn)一致的創(chuàng)傷性遷延性昏迷的動物模型，證明：DAI是一種原發(fā)性腦損傷，并闡明了DAI發(fā)生的生物力學(xué)機(jī)理。DAI只發(fā)生于頭部成角和/或旋轉(zhuǎn)加（減）速過程中。不必有任何物體打擊頭部或頭部撞擊任何物體。DAI發(fā)生的生物力學(xué)機(jī)理：在頭部成角和/或旋轉(zhuǎn)加（減）速過程中，由于腦內(nèi)各組織的質(zhì)量不同，因此其

5、運(yùn)動的加速度和慣性也不同，頭部在成角或旋轉(zhuǎn)加/減速運(yùn)動中，周圍腦組織與中央腦組織之間產(chǎn)生相對運(yùn)動，將在腦組織內(nèi)產(chǎn)生剪切力和牽張力，作用于神經(jīng)纖維，即造成軸索的剪切傷或牽拉傷。在損傷時，頭部不必與外界接觸，如果有接觸，這種接觸也只對頭部的運(yùn)動產(chǎn)生影響（出現(xiàn)加速或減速），而與否發(fā)生DAI無關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，軸索損傷的嚴(yán)重程度及分布范圍與加（減）速度的大小、持續(xù)時間以及頭部運(yùn)動的方向有密切的關(guān)系。加（減）速度小、持續(xù)時間長（1020ms）的加/減速運(yùn)動容易產(chǎn)生DAI。不同旋轉(zhuǎn)方向造成的DAI輕重不同，從重到輕排列，頭部軸向（水平位旋轉(zhuǎn)）側(cè)向（冠狀位) 斜向（介于冠狀面和矢狀面之間）前后向（矢狀

6、面），頭部軸向旋轉(zhuǎn)較側(cè)向旋轉(zhuǎn)更易產(chǎn)生意識喪失。臨床的實(shí)際情況與DAI的生物力學(xué)原理相吻合。DAI常見于交通事故傷中。在翻車、撞車時，頭部將經(jīng)歷加速或減速和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動過程，同時頭部撞擊到相對較軟的車內(nèi)鈍物（如襯墊的儀表盤、有彈性的擋風(fēng)玻璃、可變形的車頂棚等）時，減速運(yùn)動過程也相對較長，因而特別容易發(fā)生DAI。臨床和病理研究發(fā)現(xiàn)DAI較少合并顱骨骨折，這與腦挫裂傷多伴有顱骨骨折形成鮮明對照，說明兩者的致傷機(jī)制的確不同。四.DAI病理變化（一）三大病理特征1.廣泛的軸索損害：累及大腦、腦干和小腦的白質(zhì)和大腦深部核質(zhì)，包括中線旁皮質(zhì)下白質(zhì)、胼胝體、穹隆柱、內(nèi)囊、基底節(jié)及丘腦、齒狀核背側(cè)小腦葉、皮質(zhì)脊髓束

7、、內(nèi)側(cè)丘腦系、內(nèi)側(cè)縱束等。2.胼胝體局限性出血灶：病變多位于中線一側(cè)，常見于胼胝體下部，室間隔可受累甚至斷裂。3.上腦干背外側(cè)局限性出血灶：病變位于中腦和橋腦上部，單側(cè)或雙側(cè)，常常累及小腦上角。前者依賴光鏡和電鏡檢查，后兩者依賴肉眼和光鏡檢查。（二）病理分級級 只有廣泛的軸索損害。輕型DAI。級 級胼胝體局限性出血灶。中型DAI。級 級上腦干背外側(cè)局限性出血灶。重型。（三）病理反應(yīng)過程1.軸索球形成傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，軸索在受傷瞬間即刻發(fā)生斷裂，軸漿被擠出，斷端形成回縮球（axonal retraction ball），這一過程被稱為原發(fā)性軸索斷裂（primary axotomy）。但在動物實(shí)驗(yàn)中

8、很少見到原發(fā)性軸索斷裂，相反，軸索損傷后，軸索不會即刻中斷，而是經(jīng)歷連鎖的病理反應(yīng)：首先是軸漿運(yùn)輸（axonal transport）在某些局部受阻，隨后在阻塞處近端出現(xiàn)軸索腫脹（axonal swelling），繼而在腫脹處出現(xiàn)軸索縮窄（axonal contriction），最后在受傷數(shù)小時后于縮窄斷裂，這一過程稱為繼發(fā)性軸索斷裂（secondary axotomy）或延遲性軸索斷裂（delayed acotomy）。尸檢標(biāo)本可見，軸索球一般于傷后12小時出現(xiàn)，2周以內(nèi)數(shù)量逐日增多，持續(xù)存在最長可達(dá)64天?，F(xiàn)在認(rèn)為，只有在遭受最大負(fù)荷時，軸索才在受傷瞬間斷裂，而在絕大多數(shù)情況下，軸索將發(fā)生

9、遲發(fā)性斷裂。這是一個非常重要的新概念。這一發(fā)現(xiàn)為尋找治療DAI的有效方法提供了一個極其重要的時間窗（time window），即軸索受損后的若干小時將是決定受損軸索轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵階段，如能闡明此階段軸索病理反應(yīng)的過程及其機(jī)理，采取針對性治療，就能避免或減輕軸索損害，改善DAI預(yù)后。2.神經(jīng)纖維絲破壞軸索內(nèi)神經(jīng)纖維絲（neurofilament,NF）結(jié)構(gòu)紊亂，是引起軸索腫脹的關(guān)鍵始動因素，是軸索損傷最早、最主要的超微形態(tài)學(xué)改變。DAI超早期在軸索完整時，神經(jīng)纖維蛋白多種亞單位的免疫活性即已暴露。近來證實(shí)，DAI后神經(jīng)纖維絲蛋白以低分子量（68kD）亞單位免疫活性暴露最早。賀曉生等用Western

10、blotting技術(shù)分析及NF68免疫組化觀察，認(rèn)為NF68的磷酸化水解，造成了NF68免疫活性增強(qiáng)及其含量減少，這是導(dǎo)致NF結(jié)構(gòu)破壞的重要原因。可見，軸索損傷不是外力直接引發(fā)，而是一種繼發(fā)損傷，有其復(fù)雜的中介機(jī)制。3.鈣離子超載在實(shí)驗(yàn)條件下，將神經(jīng)軸索暴露于高濃度Ca2中，可引起軸索內(nèi)不可逆轉(zhuǎn)的微管、微絲結(jié)構(gòu)紊亂，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，線粒體空泡形成。有證據(jù)表明，受體依賴性Ca2通道多分布于神經(jīng)元胞體及樹突膜上，而電壓依賴性Ca2通道多分布于神經(jīng)軸索膜上。高濃度Ca2導(dǎo)致的病理生化反應(yīng)包括：磷脂酶A2活性增強(qiáng)，使膜磷脂變性、分解，致膜損傷；蛋白水解酶被活化，破壞微絲、微管，造成細(xì)胞骨架崩解；黃嘌呤氧化

11、酶活性提高，使脂質(zhì)過氧化反應(yīng)過度，產(chǎn)生大量自由基，加重膜結(jié)構(gòu)損害；激活核酸酶使DNA結(jié)構(gòu)斷裂，核染色質(zhì)溶解；線粒體內(nèi)氧化磷酸化脫耦聯(lián)從而抑止能量的產(chǎn)生。DAI時軸索內(nèi)Ca2超載則使軸索膜性解構(gòu)水解、破壞，膜通透性增加，從而引起髓鞘板層分離、斷裂，線粒體腫脹及空泡變，微管和微絲斷裂、溶解及排列紊亂，最終形成組織水腫、軟化。實(shí)驗(yàn)表明，軸膜通透性增高，是反應(yīng)性軸索損傷必然伴隨的改變。此外，Ca2超載對血管內(nèi)皮細(xì)胞同樣產(chǎn)生類似的破壞作用，導(dǎo)致血管屏障受損，這也是造成腦組織水腫的一個原因。鈣結(jié)抗劑通過抑止Ca2大量內(nèi)流，對DAI起到了一定的保護(hù)作用，這也進(jìn)一步證實(shí)Ca2超載是DAI發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腦

12、損傷的分子生物學(xué)研究已明確肯定，腦損傷后其內(nèi)部同時可產(chǎn)生自我損毀（autodestractive）和神經(jīng)保護(hù)（neuroprotective）兩種內(nèi)源性因之的效應(yīng)，二者作用結(jié)果相互消長，決定了組織損傷的預(yù)后。強(qiáng)烈的自我毀損，常常引起二次腦創(chuàng)傷（secondary brain insult）。自我損毀因之主要包括一些磷脂水解產(chǎn)物如游離脂肪酸、自由基、多種陽離子、生物胺、血栓素、內(nèi)源性阿片類物質(zhì)及興奮性氨基酸等，它們共同參與著外傷后腦組織復(fù)雜的鏈?zhǔn)缴按x反應(yīng)。4.軸索反應(yīng)神經(jīng)軸索受到損傷后，其神經(jīng)元胞體會出現(xiàn)中央染色質(zhì)溶解或稱軸索反應(yīng)。胞體的軸索反應(yīng)在傷后24小時以內(nèi)即可發(fā)生，并可持續(xù)十?dāng)?shù)日，

13、它包括：神經(jīng)元胞體腫大、變圓；胞漿中空泡形成，尼氏體變小，甚至消失；胞核腫脹，遠(yuǎn)離軸丘，最后固縮溶解。5.DAI晚期改變DAI數(shù)周后，軸索斷裂為多個節(jié)段，髓鞘碎片皺縮成空心或空心小球，吞噬細(xì)胞侵入吸收髓鞘分解產(chǎn)物，可特征性地出現(xiàn)小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞群落，但也可彌散存在非特異性的星型細(xì)胞。數(shù)月后，軸索遠(yuǎn)側(cè)斷端發(fā)生Waller變性，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞彌散增生并演變?yōu)轳：凼湛s，腦室則被動擴(kuò)張。五.臨床表現(xiàn)（一）DAI的臨床特點(diǎn)1.主要見于交通事故傷，墜落傷少見，2.一般無中間清醒期，3.顱骨骨折發(fā)生率低,4.一般無顱內(nèi)壓增高,5.較少合并腦表面挫裂傷和常見的顱內(nèi)血腫,可有深部灰質(zhì)小血腫。（二）DAI的典型臨

14、床特點(diǎn)1.傷后立即陷入持續(xù)性昏迷,2.去大腦強(qiáng)直或去皮質(zhì)強(qiáng)直,3.瞳孔不等大,或雙側(cè)散大,但與腦疝無關(guān),4.高血壓、多汗、高熱,呼吸心率增快,5.持續(xù)植物生存狀態(tài)。近年來的臨床研究顯示，存在傷情較輕、預(yù)后較好的DAI病例，傷后有清醒期，并能言語，甚至可以不產(chǎn)生意識喪失。傷情較輕的DAI病例的臨床表現(xiàn)與上述典型征象有所不同，概括起來有如下特點(diǎn)：1.意識障礙時間雖較長（數(shù)天至數(shù)周），但往往能完全蘇醒。2.昏迷程度不太深。一般為淺昏迷，或昏睡至淺昏迷，少數(shù)病人甚至無意識障礙。3.瞳孔等大，光反應(yīng)存在，或遲鈍。4.可有各種運(yùn)動功能障礙，如單癱、偏癱、三肢癱，但不能用相應(yīng)功能區(qū)的腦挫裂傷或腦疝來解釋，運(yùn)

15、動障礙在數(shù)周或數(shù)月后可有不同程度的恢復(fù)，甚至完全恢復(fù)。5.生命體征無顯著改變。六.影像學(xué)征象常規(guī)CT、MRI在DAI的檢查中陽性率不高，且影像學(xué)征象與傷情不完全一致。CT、MRI不能直接顯示軸索損傷，CT只能顯示部分DAI的出血灶MRI對非出血灶的敏感性優(yōu)于CT。（一）DAI的CT表現(xiàn)：1.大腦半球白質(zhì)內(nèi)單發(fā)或多發(fā)小出血灶，直徑2mm,2.胼胝體出血，3.腦室內(nèi)出血，4.第三腦室周圍小出血灶，直徑6小時；3頭顱CT、MRI有DAI的影像學(xué)依據(jù)；4病情嚴(yán)重程度與顱內(nèi)壓升高程度不符；5臨床狀況差，而頭顱CT未見明顯結(jié)構(gòu)異常，或顱內(nèi)病變不能解釋臨床癥狀；6傷后晚期出現(xiàn)彌漫性腦萎縮；7尸檢發(fā)現(xiàn)彌漫性軸索損傷的證據(jù)。以上依據(jù)中，第一五項(xiàng)可以表現(xiàn)出來，而第五項(xiàng)中的部分病例及第六項(xiàng)注意復(fù)查CT、MRI才能發(fā)現(xiàn)，第七項(xiàng)目前在我國很難做到。DAI與腦震蕩、原發(fā)性腦干損傷的關(guān)系的重新認(rèn)識。目前已有不少學(xué)者認(rèn)為，DAI包括了腦震蕩和原發(fā)性腦干損傷，前者損傷較輕微，后者損傷較嚴(yán)重。DAI與腦震蕩都以意識障礙為典型臨床表現(xiàn)。利用光鏡和電鏡在人類腦震蕩和動物模型上均證實(shí)存在軸索損傷的病理變化。利用免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測死于其他原因的5例腦震蕩病例的腦組織，發(fā)現(xiàn)了多灶性軸索損傷的證據(jù)，所以認(rèn)為，腦震蕩實(shí)際上是一種輕型彌漫性腦損傷。八治療DAI目前無特殊的治療方法。主要采取防止或減