結(jié)核性腦膜炎診斷評分與標(biāo)準(zhǔn)解讀

1、結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 解讀 結(jié)核性腦膜炎（結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis,TBM）是由結(jié)）是由結(jié)核分枝桿菌（核分枝桿菌（Mtb）感染引起的非化膿性細(xì)菌性腦膜炎。）感染引起的非化膿性細(xì)菌性腦膜炎。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核桿菌感染約占結(jié)核感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核桿菌感染約占結(jié)核感染5-10%，在，在肺外結(jié)核中診斷難度、病死率、致死率均最高，病死率在肺外結(jié)核中診斷難度、病死率、致死率均最高，病死率在20%50%左右。左右。 TBM早期臨床表現(xiàn)、腦脊液變化、影像學(xué)不典型 腦脊液收集有限，Mtb是細(xì)胞內(nèi)寄生菌，很多檢 測TBM的方法敏感度、特異度不高、易誤診漏診。 目前，尚無一種方法可

2、完全解決TBM診斷的問題TBMTBM的診斷的診斷1. 臨床依據(jù)2. 腦脊液依據(jù)3. 腦影像學(xué)依據(jù)4. 其他部位結(jié)核依據(jù)臨床上常用TBM診斷依據(jù)臨床依據(jù)： 結(jié)核中毒癥狀，頭痛，嘔吐，發(fā)熱，局灶性神經(jīng)功能缺損，意識障礙等。臨床上常用TBM診斷依據(jù) 約1/3不典型 多數(shù)壓力增高，可達(dá)200-400mmH2O 無色透明，渾濁或出現(xiàn)薄膜；細(xì)胞數(shù)多在50-500/L, 分類：早期中性粒細(xì)胞明顯增高，恢復(fù)期以淋巴為主 蛋白含量多在1-3g/L 60%以上葡萄糖低于正常腦脊液臨床上常用TBM診斷依據(jù) 無特征性，可為腦積水、腦梗死、腦膜增厚及腦結(jié)核瘤等多種形式 頭CT早期主要為腦膜強(qiáng)化，后期主要為阻塞性腦積水

3、頭MRI，較CT敏感，尤其是波及腦膜或腦干時影像學(xué)影像學(xué)臨床上常用TBM診斷依據(jù) 分為直接病原學(xué)檢查和間接病原學(xué)檢查 公認(rèn)的確認(rèn)結(jié)核桿菌的方法為： i 腦脊液鏡下檢出抗酸桿菌 ii 腦脊液培養(yǎng)出結(jié)核桿菌 iii PCR法檢出結(jié)核桿菌 TBM患者腦脊液Mtb載量較低，敏感度明顯低于顱外結(jié)核 PCR檢測也存在較高假陽性與假陰性率，不作為唯一手段病原學(xué)依據(jù)病原學(xué)依據(jù)臨床上常用TBM診斷依據(jù)結(jié)核性腦膜炎診斷結(jié)核性腦膜炎診斷2009年專家共識年專家共識先前的先前的TBMTBM診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)Adults only Torok(2008， Plos One) Kalita(2007，EJN,歐洲神經(jīng)科學(xué)雜

4、志 ) Thwaites(2004，N Engl J Med)Children only van Well(2009，Pediatrics，兒科雜志，美國) Andronikou(2006，Pediatr Radiol） Saitoh(2005，Pediatr Infect Dis J）Adults and Children Nagesh Babu(2008，Neurosci Lett） Rafi(2007，Int J Tuberc Lung Dis）Thwaites結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（2004, Guy Thwaites,倫敦Kings學(xué)院） Thwaites（2004

5、） 病例對象：HIV陽性或陰性，14歲 診斷分類為：確診TBM，很可能TBM，可能的TBM 確診TBM：臨床腦膜炎證據(jù)及腦脊液檢測出抗酸桿菌Thwaites（2004） 很可能的TBM： 臨床腦膜炎證據(jù)及以下3條中至少1條 i） CSF以外標(biāo)本結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽性 ii）胸部放射資料提示活動性肺結(jié)核 iii) 其他肺外結(jié)核的臨床證據(jù)Thwaites（2004） 可能的TBM 臨床腦膜炎證據(jù)及以下7條中至少4條 1. 既往結(jié)核病史 2. CSF中淋巴細(xì)胞為主 3. 病史超過5天 4. CSF糖/血糖2周2過去1年內(nèi)肺結(jié)核接觸史或PPD試驗(yàn)陽性或-干擾素試驗(yàn)陽性（僅1g/L1腦脊液葡萄糖/血漿葡萄糖5

6、0%或腦脊液葡萄糖50%），蛋白升高（0.5-3g/L）,糖下降（2.2mmol/L或低于血漿糖50%）2. 相對于細(xì)菌性腦膜炎鑒別而言，下列證據(jù)更支持TBM i 外觀清亮 ii 細(xì)胞數(shù)900-1000L iii 中性粒細(xì)胞少于30-75% iv 蛋白濃度高于1g/L3. 類似CSF改變同樣鑒于隱球菌腦膜炎及HIV感染患者 4. Meta分析表明CSF結(jié)核菌核酸檢測敏感度約56%，特異性約98%，推薦疑診病例常規(guī)檢測結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷評分年診斷評分影像學(xué)評分 （最大=6分）腦積水1腦膜強(qiáng)化2結(jié)核瘤 2腦梗死1增強(qiáng)前顱底高信號2結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷評分年診斷

7、評分影像學(xué)評分1. 影像學(xué)證據(jù)很重要，但并非必須2. TBM在顱腦CT最常見改變?yōu)槟X積水和顱底腦膜強(qiáng)化，兒童中80%腦積水，75%腦膜強(qiáng)化；青少年及成人腦積水約45%，腦膜強(qiáng)化8-34%。3. 腦梗死約有8-44%，結(jié)核瘤有8-31%，4. Andronikou等的研究顯示兒童TBM患者中，增強(qiáng)前顱底高信號表現(xiàn)其特異性高達(dá)100%，但尚未得到其他研究的驗(yàn)證。5. 聯(lián)合腦膜強(qiáng)化、腦梗死以及腦積水3方面證據(jù)，其特異性仍可達(dá)100%，3者中腦膜強(qiáng)化為最敏感證據(jù)。6. MRI較CT更為敏感，腦膜強(qiáng)化約82%，腦積水77% ，無癥狀性結(jié)核瘤約有74%結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷評分年診斷評分其

8、他部位結(jié)核證據(jù) （最大分=4分）胸部X片顯示活動性肺結(jié)核：肺結(jié)核征（2分），粟粒性結(jié)核（4分），2/4CT/MRI/超聲在CNS外發(fā)現(xiàn)結(jié)核灶2痰、淋巴結(jié)、胃刷洗液、尿液、血培養(yǎng)抗酸染色陽性或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性 4神經(jīng)系統(tǒng)外結(jié)核菌核酸檢測陽性4結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷評分年診斷評分結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷評分年診斷評分其他部位結(jié)核證據(jù)1. 胸部X片異常約有33-60%，HIV合并感染者比率更高2. CNS外結(jié)核證據(jù)部位包括肺、淋巴結(jié)、肝臟、骨髓、尿液、腹水、胃液等3. 血清結(jié)核桿菌培養(yǎng)的陽性病例較為罕見，即使是合并免疫功能缺陷的TBM4. 專家共識建議常規(guī)尋找CNS

9、外結(jié)核證據(jù)，包括胸部放射，或CT、MRI及超聲，在痰液、胃嘔吐物、淋巴結(jié)、腹水、尿液以及骨髓或其它任何可能的標(biāo)本中尋找結(jié)核桿菌，2009專家共識專家共識診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)可能的可能的TBM很可能很可能TBM確診的確診的TBM無無TBMTBM診斷分為診斷分為4個類型個類型結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷標(biāo)準(zhǔn)年診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：具備以下一項(xiàng)或多想腦膜炎的癥狀和體征： 頭痛、 易激惹、 嘔吐、 發(fā)熱、 頸強(qiáng)直、 抽搐、 局灶性神經(jīng)功能缺損、 意識障礙或倦怠結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷標(biāo)準(zhǔn)年診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)符合A或者B的標(biāo)準(zhǔn)A.符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時具備以下一項(xiàng)或多項(xiàng) 1

10、.腦脊液中找到抗酸桿菌 2.腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)陽性 3.或腦脊液結(jié)核菌核酸檢測陽性B.腦或脊髓中發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌或結(jié)核性病理改變，同時有臨床征象和相應(yīng)的腦脊液改變或尸檢呈腦膜炎改變結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷標(biāo)準(zhǔn)年診斷標(biāo)準(zhǔn)很可能的結(jié)核性腦膜炎 符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時具備1.臨床評分10分（無腦影像學(xué)）2.或臨床評分12分（有腦影像學(xué)）3.腦脊液或腦影像學(xué)評分至少2分 4.排除其他腦膜炎結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷標(biāo)準(zhǔn)年診斷標(biāo)準(zhǔn)可能的結(jié)核性腦膜炎 符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時具備1.臨床評分6-9分（無腦影像學(xué)）2.或臨床評分6-11分（有腦影像學(xué)）3.排除其他腦膜炎4.未行腰穿或腦影像學(xué)檢查不

11、得診斷或排除可能的結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷標(biāo)準(zhǔn)年診斷標(biāo)準(zhǔn)無結(jié)核性腦膜炎 已有其他疾病的診斷成立，無確診的結(jié)核性腦膜炎或令人信服的二元疾病征象。結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診斷標(biāo)準(zhǔn)年診斷標(biāo)準(zhǔn)無結(jié)核性腦膜炎 根據(jù)患者年齡，免疫狀態(tài)機(jī)地域分布應(yīng)行相應(yīng)的微生物學(xué)（染色、培養(yǎng)、核酸檢測）、血清學(xué)或病理學(xué)檢查，建議常規(guī)行革蘭氏染色、墨汁染色、梅毒螺旋體及HIV檢測。疑診TBM結(jié)核性腦膜炎診斷分類圖結(jié)核性腦膜炎診斷分類圖腰椎穿刺腦CT/MRI確診TBM很可能的TBM診斷評分10/12可能的TBM診斷評分6-9/6-11無TBM：其它替代診斷結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎2009年診

12、斷標(biāo)準(zhǔn)年診斷標(biāo)準(zhǔn)與先前的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比：1. 沿用了結(jié)核性腦膜炎診斷分類的方法，分為確診、很可能、可能、無結(jié)核性腦膜炎4種診斷類別。2. 引入了結(jié)核性腦膜炎診斷評分。3. 制定了疑診TBM病例的診斷流程表。結(jié)核性腦膜炎診斷結(jié)核性腦膜炎診斷2009年專家共識年專家共識對治療的意見： 由于腦脊液細(xì)胞涂片和結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽性檢出率極（10%），按照上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，絕大多數(shù)臨床病例僅能診斷為很可能的或可能的結(jié)核性腦膜炎。鑒于該病的嚴(yán)重后果，專家共識建議，高度懷疑結(jié)核桿菌感染的腦膜炎患者應(yīng)盡早開始抗結(jié)核藥物治療。TBM2009年標(biāo)準(zhǔn)年標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)總結(jié) 本專家共識旨在提供一個有力且貼近實(shí)踐的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以應(yīng)對目前TB

13、M診斷的困難這一挑戰(zhàn)。 盡管仍存在局限性，但是我們相信一個統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)在今后的臨床研究中的應(yīng)用無處不在。 加強(qiáng)證據(jù)基礎(chǔ)至關(guān)重要，診斷技術(shù)的進(jìn)步有利于標(biāo)準(zhǔn)的持續(xù)完善，最終改善病患診療。結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎檢測方法進(jìn)展檢測方法進(jìn)展 又稱尼氏染色（Ziehl-Neelsen stain），為最傳統(tǒng)方法，特異性高，敏感度低（痰液13%-23%）。 腦脊液檢出率更低，有研究顯示，腦脊液中Mtb數(shù)量需超過100010-6/L方能在鏡下觀察到。 結(jié)核菌細(xì)胞壁脂質(zhì)含量較高，約占干重的60%,尤其有大量分支菌酸（mycolic acid）包圍在肽聚糖外層，染料較難傳入，革蘭染色無效。 抗酸染色中應(yīng)用石碳酸

14、具有腐蝕性，可以破壞結(jié)核菌菌壁，使用品紅進(jìn)入菌內(nèi)與核酸結(jié)合，從而顯色。傳統(tǒng)方法抗酸染色改良的抗酸染色主要從三個方面改進(jìn) 玻片離心沉淀法收集腦脊液細(xì)胞，提高結(jié)核菌檢測濃度。 應(yīng)用脂質(zhì)溶解劑Triton-X100（聚乙二醇辛基苯基醚）破膜，增加細(xì)胞通透性及結(jié)核菌菌壁通透性。 品紅染料具有自發(fā)熒光特性，應(yīng)用熒光顯微鏡在546nm綠色熒光油鏡下觀察提高檢出率。傳統(tǒng)方法抗酸染色傳統(tǒng)方法抗酸染色 Mtb培養(yǎng)是診斷結(jié)核感染的金標(biāo)準(zhǔn)之一。 確診的同時可以鑒別非Mtb、Mtb分型，進(jìn)行藥敏試驗(yàn)、藥物研究。 常用羅氏培養(yǎng)法，敏感度約20-40%，需時4-8周。 分支桿菌生長指示管（MGIT-960）系統(tǒng)，美國Be

15、cton公司研制的全自動液體培養(yǎng)系統(tǒng)，敏感度較羅氏法提高10%以上，平均報告時間15.3-17.4天。傳統(tǒng)方法結(jié)核菌培養(yǎng)結(jié)核菌培養(yǎng) 基于T細(xì)胞的干擾素釋放試驗(yàn)（interferon gamma release assay,IGRA）是結(jié)核診斷領(lǐng)域期待已久的最新進(jìn)展 原理是當(dāng)體內(nèi)曾經(jīng)受到結(jié)核桿菌抗原刺激而致敏的T淋巴細(xì)胞再次遇到同類抗原時能夠產(chǎn)生IFN- ，通過直接檢測其濃度或進(jìn)行斑點(diǎn)試驗(yàn)，可以從單個細(xì)胞的水平檢測分泌IFN- 的細(xì)胞數(shù)量，從而判斷機(jī)體有無結(jié)核感染。 常用結(jié)核菌特異性抗原為早期分泌靶向抗原（ESAT-6）和培養(yǎng)濾過蛋白（CFP-10） 特異性較高（85%-100%），與卡介苗及非

16、結(jié)核分支桿菌不存在抗原交叉，敏感度達(dá)94%左右 美國FDA、歐盟、加拿大及日本等均已認(rèn)可用于臨床檢驗(yàn)結(jié)核桿菌T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（TB-spot）結(jié)果前提：通常正常結(jié)果，空白對照孔沒有或有很少的斑點(diǎn)而植物血凝素PHA對照孔斑點(diǎn)數(shù)超過20個。1.陽性結(jié)果： 空白對照孔斑點(diǎn)數(shù)為05個且（抗原A或抗原B斑點(diǎn)數(shù))-（空白對照孔斑點(diǎn)數(shù)）6 空白對照孔斑點(diǎn)數(shù)6-10個時且（抗原A或抗原B斑點(diǎn)數(shù)）2倍空白對照孔斑點(diǎn)數(shù)2.陰性結(jié)果： 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)且對照孔正常結(jié)果的診斷陽性結(jié)果：陽性結(jié)果： 1.提示患者體內(nèi)存在結(jié)核桿菌特異的效應(yīng)T細(xì)胞，患者存在結(jié)核感染。但是否為活動性結(jié)核病，需結(jié)合臨床癥狀及其它檢測指標(biāo)綜合判斷。 2.T-SPOT.TB結(jié)果不能作為單獨(dú)或是決定性的診斷結(jié)核病的依據(jù)。 3.雖然ESAT-6和CFP10在所有的BCG菌株，以及絕大多數(shù)環(huán)境分枝桿菌中缺失，但T-SPOT.TB的陽性結(jié)果有可能是堪薩斯、蘇氏、戈登或海分枝桿菌的感染引起的。陰性結(jié)果：陰性結(jié)果： 提示患者體內(nèi)不存在針對結(jié)核桿菌特異的效應(yīng)T細(xì)胞。如出現(xiàn)以下情況 ，陰性結(jié)果不能排除結(jié)核桿菌感染的可能： 1、因感染階段不同（如標(biāo)本是在細(xì)胞免疫發(fā)生前獲取的）引起的假陰性結(jié)果； 2、少數(shù)免疫系統(tǒng)功