1.4腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米藥物載體

1、腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米藥物載體1腫瘤微環(huán)境概述如圖7所示實(shí)體腫瘤中包含多種間質(zhì)細(xì)胞包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(Cancer-associated fibroblasts, CAF9、腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞、 腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞(T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹突細(xì)胞和B細(xì)胞)、髓源抑制性細(xì)胞、細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞和一些其他細(xì)胞等相互作用形成等。具有血液供應(yīng)不充足、營(yíng)養(yǎng)成分缺乏、細(xì)胞間質(zhì)高壓等特點(diǎn)。各種細(xì)胞類型都有其特殊的功能。這些細(xì)胞生長(zhǎng)于包括膠原蛋白和蛋白聚糖在內(nèi)的細(xì)胞外間質(zhì)中。這些間質(zhì)成 分為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了很好的水合基質(zhì)環(huán)境。CAFs是腫瘤基質(zhì)的主要成分，發(fā)揮著分泌基質(zhì)蛋白、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和激素的作 用。與正常組織

2、中的成纖維細(xì)胞相比，CAFs細(xì)胞是更大的紡錘形間質(zhì)細(xì)胞，能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。CAFs細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互促進(jìn)異型性進(jìn)展。腫瘤細(xì)胞能夠分泌一些生長(zhǎng)因子影響CAFs,包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor- 3 1,TGF- 3)和血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor, PDGF )。另一方面，CAFs能夠分 泌纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor, FGF ),基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 1 (stromal cell-derived factor 1, SDF1 ),基質(zhì)蛋白酶(matri

3、x metalloproteinases,MMPs )和胰島 素樣生長(zhǎng)因子(IGF1),從而進(jìn)一步的促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移 。除此之外免疫 細(xì)胞是另一群人類腫瘤中非常重要的細(xì)胞群，能夠分泌炎性因子調(diào)控腫瘤微環(huán)境。腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞包括 T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)揮免疫應(yīng)答的作用。MehgC cei鼻 ，Tumoufibrobiasts u T 付由 Tumour aswaated maQiopl-aoMDendrite o&ls B dbIIb-Tumour endachetal cells Natural kilter cells and rwlLnIi killer T cell

4、s Tumour esiEglulmF malirx Rnd blood Et茁 ，J Percytes圖7腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境中的主要細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)成分示意圖。Paget提出“種子與土壤”的假說(shuō):將腫瘤細(xì)胞比喻為“種子”，腫瘤微環(huán)境比喻為 “土 壤”，種子的生長(zhǎng)必須從周圍的土壤獲取營(yíng)養(yǎng)成分，形象地揭示了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)對(duì)腫瘤微環(huán) 境的依耐性。深入了解腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)和腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞的相互作用關(guān)系，可以為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。在癌癥的治療過(guò)程中，以腫瘤微環(huán)境為靶點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)抗癌新療法是迫切需要的。研究者基于腫瘤微環(huán)境與正常組織之間的顯著差異包括血管密度低、乏氧、弱酸性、還原性、 酶

5、過(guò)表達(dá)等特點(diǎn)來(lái)制定不同的研究策略。其中腫瘤局部血管的形成與腫瘤微環(huán)境也息息相關(guān)，血管可提供腫瘤有氧呼吸所需的氧氣，對(duì)腫瘤的惡性增值具有重要作用。腫瘤組織新陳代謝所必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)都有腫瘤血管提供，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞迅速的生長(zhǎng)并同時(shí)向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。隨著研究者們對(duì)腫癌治療的深入研究，發(fā)現(xiàn)單純靠殺死腫瘤細(xì)胞是不能夠完全治愈癌癥的，特別是在治療過(guò)程中反復(fù)多次的給藥引起的腫瘤耐藥性，而腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是導(dǎo)致愈后效果差和最終引起患者死亡的重要因素，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的多藥耐藥和轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的損 傷有關(guān)。腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)可以激活納米載藥體系，將輸送的基因和藥物釋放到腫瘤部位。癌癥相關(guān)的刺激響應(yīng)納米系

6、統(tǒng)已經(jīng)越來(lái)越多地考慮用于遞送抗癌藥物，其主要靶向腫瘤微環(huán)境和/或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)以增強(qiáng)腫瘤內(nèi)積聚并促進(jìn)靶位點(diǎn)的藥物釋放。促進(jìn)藥物輸送和釋放的信號(hào)主要包括腫瘤和內(nèi)吞酸性（pH）,缺氧（Hypoxia）,酶（Enzyme）過(guò)表達(dá)和高水平的細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH,活性氧（ROS和三磷酸腺甘（ATP）。因此，研發(fā)響應(yīng)腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的納米藥物遞送系統(tǒng)（DDS是迫切需要的。如下示意圖形象說(shuō)明了腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)在腫瘤靶向和靜脈給藥后控制藥物釋放的作用過(guò)程。Inlrvodtiir SignM Low pH. Ftakui Ptrferrt工niynwh ROS, ATPDrug 元 Tsrgell

7、ng EJgmd Cage Group Exlrscelimar Ijw pH. Enzniei圖1腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)在腫瘤靶向和靜脈給藥后藥物釋放的作用示意圖。納米載體在響應(yīng)腫瘤細(xì)胞外信號(hào)，包括低pH,過(guò)度表達(dá)的癌癥相關(guān)酶和缺氧之后可以被激活，增強(qiáng)腫瘤中的積聚和細(xì)胞攝取。抗癌藥物可響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)而選擇性釋放，包括低pH值，氧化還原電位，酶，ROS缺氧和ATP2腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米載藥系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境是一個(gè)缺氧、弱酸性并有多種不同免疫細(xì)胞組成的復(fù)雜微環(huán)境，對(duì)腫瘤的發(fā)生、惡性增殖及轉(zhuǎn)移有極其重要的調(diào)控作用。因此，設(shè)計(jì)針對(duì)不同細(xì)胞和靶點(diǎn)的新型藥物載體來(lái)抑制腫瘤已經(jīng)是一種新的策略。常用的腫

8、瘤微環(huán)境刺激因子有活性氧(reactive oxygen species, ROS、還原性物質(zhì)、 pH 酶、乏氧、三磷酸腺昔(ATP)等。腫瘤細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境也有著特異性，例如線粒體內(nèi)高水平的氧化性H2C2 ,細(xì)胞質(zhì)和內(nèi)涵體/溶內(nèi)存酶體內(nèi)高濃度的谷胱甘肽(GSH ,溶酶體和內(nèi)71體內(nèi)的 pH偏酸性(pH 4.5-6.5 )等。利用腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)來(lái)達(dá)到靶向治療的廣譜、低毒、耐藥性小的目的， 有效地切斷腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用， 有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，可針對(duì)腫瘤微環(huán)境特 殊的生理特性設(shè)計(jì)能夠有效的響應(yīng)這些刺激，靶向輸送和釋放基因/藥物的納米載藥體系。在生物材料研究領(lǐng)域，許多科研工

9、作者致力于研究生物響應(yīng)性的納米材料。這些材料的最大優(yōu)勢(shì)是能夠有效地識(shí)別腫瘤局部生理?xiàng)l件的異常。腫瘤細(xì)胞微環(huán)境響應(yīng)的納米載藥體系攜帶基因和藥物之后需要滿足在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定但是在腫瘤微環(huán)境靶向傳遞并且迅速釋放，以提高腫瘤部位的藥物富集量，減少藥物在血液循環(huán)過(guò)程中損失，提高生物利用度，減少毒副作用，實(shí)現(xiàn)藥物的有效釋放。根據(jù)刺激因素的不同，可將刺激響應(yīng)性納米載體分為ROS響應(yīng)，氧化還原響應(yīng)，pH響應(yīng)(酸)，體內(nèi)生物酶響應(yīng)，乏氧響應(yīng)、 ATP響應(yīng)，熱響應(yīng)以及其他響應(yīng)。刺激響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)作為一種智能型載體系統(tǒng)，可對(duì)不同類型的刺激作出反應(yīng)，從而將荷載的藥物在特定的時(shí)間和空間進(jìn)行控制性釋放(如圖1-2所示

10、)。刺激響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)為實(shí)現(xiàn)高效的、 精準(zhǔn)的、多通路的腫瘤聯(lián)合治療創(chuàng)造了條件。 根據(jù)引發(fā)響應(yīng)的刺激信 號(hào)來(lái)源不同，可分為內(nèi)源刺激( Intrinsic stimuli )響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)和外源刺激(Extrinsic stimuli )響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)。內(nèi)源性刺激信號(hào)來(lái)源于腫瘤病理環(huán)境的變化， 主要有低pH值、高還原電勢(shì)、酶濃度、體溫過(guò)熱等；外源性刺激信號(hào)主要有特定波長(zhǎng)的激 光、磁場(chǎng)、電場(chǎng)和超聲波等。pHRedoxEnzymeHyperthermyLighlMagneticUltrasoundTemperaiufemxtnLC =圖1-2刺激響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)藥物控釋2.1 內(nèi)源刺激響

11、應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)內(nèi)源刺激響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)在正常組織和血液中能保持載體與藥物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，減輕藥物對(duì)正常組織的損害。腫瘤微環(huán)境和正常組織之間pH值、谷胱甘肽(Glutathione, GSH )濃度、基質(zhì)酶、溫度等均存在差異，這些差異使得刺激響應(yīng)型藥物傳遞載體容易在腫瘤組織 富集并特異性釋放荷載藥物，增強(qiáng)癌癥治療效果。2.1.1 pH 響應(yīng)型納米藥物載體由于在癌癥組織中的 pH與正常組織相比具有較大的差異，因此pH響應(yīng)性納米載體得到了廣泛的研究。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間pH值存在差異的主要原因是腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖，而腫瘤微弱的脈管系統(tǒng)不能提供足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)滿足腫瘤細(xì)胞的有氧呼吸，因此腫瘤組織經(jīng)

12、常在缺氧或無(wú)氧條件下進(jìn)行無(wú)氧呼吸，無(wú)氧呼吸過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的乳酸，致使腫瘤組織轉(zhuǎn)變?yōu)槿跛嵝浴?正常組織的接近中性 pH (7.4 ),而大多數(shù)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的 pH( W 6.5 ),利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)微弱的酸性來(lái)控制藥物和基因輸送與釋放是響應(yīng)性納米載體的研究范圍之一。含有乙縮醛、腺、的、酰腫、氨基甲酸酯及酯類等化學(xué)結(jié)構(gòu)的位置對(duì)pH敏感，可設(shè)計(jì)含有這些結(jié)構(gòu)的載體材料。目前設(shè)計(jì)腫瘤微環(huán)境酸響應(yīng)型的載體主要有以下兩種方法：一種是利用一些不穩(wěn)定化學(xué)鍵來(lái)制備載體，其在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定， 但是在腫瘤的微酸環(huán)境下， 化學(xué)鍵可發(fā)生斷裂，使藥物得到釋放，提高藥物攝取率。另一種是利用含有質(zhì)子的基團(tuán)的物質(zhì)來(lái)合成載體。在不同

13、酸性條件下這些化學(xué)功能鍵發(fā)生水解，使納米載體在pH相對(duì)較低的腫瘤微環(huán)境下發(fā)生斷裂，從而有效靶向釋放被載物，達(dá)到輸送藥物與靶向治療效果。表1-1用于聯(lián)合治療的pH響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)納米載體載體材料傳遞藥物兩親性線性-樹枝狀高分子空心介孔二氧化硅（HMSNP陽(yáng)離子膠束納米顆粒聚合物膠束前藥納米粒子DOX甲氧基聚乙二醇-b-聚酰胺-胺嵌段聚合物羥基喜樹堿（HCPTDOX葉酸-聚乙烯亞胺包裹的 HMSNPssiRNABcl-2 siRNA ,雙重pH響應(yīng)的PDMA-b-PDP瞰段聚合物紫杉醇（PTX）DOXSMA-乙二酰腫通過(guò)腺鍵與 DOX!接雙硫侖（DSF）順柏竣基修飾的聚乳酸順鉗前藥修飾的-D-T

14、PGS多烯紫杉醇PEI-PEG 共聚物，磺胺甲基喀咤 DOX聚離子復(fù)合物膠束（SA）-PEG-NGRDNAPEI:聚乙烯亞胺；PEG聚乙二醇；PDMA-b-PDPA聚（2 -（二甲胺基）甲基丙烯酸乙酯）-b- 聚二異丙基乙醇胺；SMA聚苯乙烯-順丁二酸昔；TPGS d- a -生育酚聚乙二醇 1000琥珀酸 酯。利用腫瘤組織的微弱酸性這個(gè)特點(diǎn)，可將藥物穩(wěn)定運(yùn)送到特定部位，可以將在血液循環(huán) 過(guò)程中處于“沉默”狀態(tài)的藥物富集到腫瘤部位， 在腫瘤微酸環(huán)境弱酸性條件下化學(xué)鍵斷裂 或使電荷解離，暴露出“激活”狀態(tài)的藥物，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取，從而提高抗腫瘤 效果并且降低毒性。Wang課題組設(shè)計(jì)了一種

15、具有腫瘤微環(huán)境pH敏感性的去PEG化能力的三元復(fù)合物遞送siRNA。陽(yáng)離子復(fù)合物 ssPEI800/siRNA通過(guò)靜電吸附表面包被了一層具有腫瘤pH敏感性聚乙二醇化陰離子聚合物（PPC-DA。在腫瘤細(xì)胞外溫和的酸性條件下，中性條件下穩(wěn)定存在 的酰胺鍵快速水解暴露聚乙醇化的陽(yáng)離子氨基PCC因此PCCE靜電排斥的作用下與帶有高正電荷的陽(yáng)離子復(fù)合物 ssPEI800/siRNA 解離，這就促進(jìn)了 siRNA的內(nèi)吞并且增強(qiáng)了抗腫瘤 活性，（如圖2.3a）。電荷翻轉(zhuǎn)也是腫瘤靶向輸送的有效方法，在響應(yīng)環(huán)境中酸度的變化后其表面電荷從增強(qiáng)循環(huán)的陰性逆轉(zhuǎn)為陽(yáng)性以增加細(xì)胞攝取或細(xì)胞內(nèi)藥物輸送。對(duì)于對(duì)細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)

16、腫瘤響應(yīng) 的藥物遞送系統(tǒng)，在中性條件下表面是負(fù)電荷， 在腫瘤或者溶酶體酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)檎姾?。Mo等人研發(fā)了一種線粒體靶向的脂質(zhì)體（HHG2c18-L）能夠循序地響應(yīng)腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)包含1,5-雙十八烷基-L-谷氨不同部分的pH,表面的脂質(zhì)層是一種合成的多功能的脂質(zhì)體,酰2-組氨酰六氫苯甲酸 （HHG2c18。生理pH條件下HHG2c18-民面的負(fù)電荷能夠在腫瘤pH條件下轉(zhuǎn)換成正電荷， 促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞。在胞吞入內(nèi)涵體后， 組氨酸組對(duì)內(nèi)涵體逃逸發(fā)揮質(zhì)子緩沖作用，而竣酸基團(tuán)因降解而脫落六氫苯甲酰胺。逃逸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后， 隨著竣酸基團(tuán)的去HHG2c18-LW除，脂質(zhì)體具有更高的正電荷，優(yōu)先積累在脂質(zhì)體

17、上靜電吸附驅(qū)動(dòng)的線粒體?，F(xiàn)出相當(dāng)高的抗癌性功效， 加入合成的聚乙二醇化脂質(zhì)確保脂質(zhì)體在血液中的持久性增加對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，（如圖2.3b）。O.*49 L 1J, J，J圖2.3 pH響應(yīng)型的腫瘤靶向。（a）具有腫瘤pH敏感性的去PEG化能力的三元復(fù)合物遞送N .,ia.i同工（J1 C 克r3 科Eon4 亡 日 A IMitf岫或5Itanr。.*,*4 ass. a母4緩LLKOgW 鼻咨 1 f WILsiRNA。（ b）對(duì)腫瘤細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)酸度有響應(yīng)的兩性離子寡肽脂質(zhì)體靶向線粒體輸送藥物。2.1.2 酶響應(yīng)型納米藥物載體包括癌癥在內(nèi)的許多疾病酶在大多數(shù)代謝過(guò)程中作為大分子生物催化

18、劑發(fā)揮重要作用。的病理學(xué)與酶的功能障礙或其表達(dá)的失調(diào)有關(guān)。已有多種酶響應(yīng)性納米載藥體系用于抗癌藥物輸送，其通過(guò)摻入可被腫瘤細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)環(huán)境過(guò)表達(dá)的酶識(shí)別和降解的特異性部分。癌相關(guān)的酶包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP,透明質(zhì)酸酶（HAase）和組織蛋白酶（Bcathepsin B）。表1-3用于聯(lián)合治療的酶響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)納米載體載體材料傳遞藥物雜化納米粒子PEI-PEG通過(guò)可被MMP-2酶降解的多肽片段連接到氧化石墨烯上聚合物膠束樹突裝硫醇鹽超支化聚甘油樹枝狀大分子MMP-2酶敏感的PEG-pp-PEI-PE共聚物DOXDNADOXO 藥甲氨蝶吟前藥PTXsiRNA腫瘤組織中的酶濃度和活性均顯著

19、高于正常組織,這些酶對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、增殖及轉(zhuǎn)移都有重要影響。酶具有高度的選擇性， 用特異性酶作為腫瘤治療的靶點(diǎn)，是納米載體研究的一 個(gè)新的方向。金屬蛋白酶（ MMP是一類在細(xì)胞基質(zhì)中分解細(xì)胞組分的蛋白酶，其在腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，對(duì)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有重要影響。特別是MMP-不口 MMP-9在大部分腫瘤組織如胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌中都過(guò)度表達(dá)。mull functional narocarriermembrane . TATpLong chain PEG Drug nxrlecule MMP2-cleavable linker圖2.4-1金屬蛋白酶2響應(yīng)的多功能脂質(zhì)體納米載

20、體輸送藥物示意圖除此之外，還有一些其他的酶（如糖甘酶、酯酶、組織蛋白酶）等也被設(shè)計(jì)應(yīng)用于構(gòu)建酶敏感的納米載體。如在PEG鏈上接入對(duì)酶敏感的多肽，在酶解作用下脫去PEG外殼，暴露內(nèi)部藥物核心。Torchilin 等人設(shè)計(jì)以一種多功能的脂質(zhì)體包含TAT-PEG2000和抗體連接的PEG3400-PE PEG3400和PE之間通過(guò)金屬蛋白酶裂解的短肽連接，（如圖2.4-1 ）。在腫瘤的化療和基因聯(lián)合治療方面，Jiang等人研制了一種腫瘤微環(huán)境pH和MMFPZ響應(yīng)的功能化的納米粒子dtACPP,（如圖2.4-2 ）。在納米載體 dtACPP中，細(xì)胞膜穿透肽（CPP的細(xì) 胞穿透活性受到pH敏感的掩蔽肽的

21、限制，該掩蔽肽通過(guò)MM阿水解并與CPP共價(jià)結(jié)合。掩蔽肽在中性pH下顯示負(fù)電荷通過(guò)靜電相互作用有效地屏蔽CPP在腫瘤低pH值下被中和以消除屏蔽效應(yīng)。在 MM昨用下，dtACPP被激活為CPP曾加細(xì)胞內(nèi)基因和藥物的積累。圖2.4-2 酶響應(yīng)的藥物釋放和腫瘤靶向。通過(guò) pH和MMPZ活化的功能化的 CPP （dtACPP） 腫瘤微環(huán)境響應(yīng)納米顆粒用于聯(lián)合化療和基因治療2.1.3 氧化還原響應(yīng)型納米藥物載體腫瘤組織代謝異常，導(dǎo)致腫瘤組織中存在較強(qiáng)的還原環(huán)境。腫瘤細(xì)胞內(nèi)除了有還原性物質(zhì)谷胱甘肽（GSH,還有少量的二價(jià)鐵離子（Fe2+）、半胱氨酸（Cys）、硫氧還原蛋白還原酶 和溶酶體硫醇還原酶等還原性物

22、質(zhì)。GSH一種谷氨?；腚装滨８拾彼崛?，能幫助保持機(jī)體正常的免疫系統(tǒng)功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用，半胱氨酸上的前基為其活性基團(tuán)，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中含量最豐富的硫醇類化合物。腫瘤細(xì)胞內(nèi)的GSHt度（2-10 mmol/L）是細(xì)胞外濃度（2-20 mol/L） 1000倍以上，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的濃度差異較大，尤 其是在一些耐藥腫瘤細(xì)胞中，濃度差可高達(dá)10倍。因此，這種腫瘤細(xì)胞內(nèi)外還原性谷胱甘肽量的差異，設(shè)計(jì)還原響應(yīng)型納米藥物載體實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)還原響應(yīng)性釋藥提供了一種新的可能性。表1-2用于聯(lián)合治療的氧化還原響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)納米載體載體材料傳遞藥物雜化膠束可生物降解的聚合物甲氧基聚乙

23、二醇-b-聚親水性鉗乙烯丙交酯-co-2-甲基-2-竣丙烯碳酸酯道諾霉素聚合物膠束可生物降解的聚氨基酯（PAEs）iMdr-1-shRNA聚二羥乙基-SS-二丙烯酸四乙酯（PAP）iSurvivin-shRNA聚合物膠束精氨酸修飾的聚胱氨一丙烯酰胺 -己二胺（ABP）DNA紫杉醇（PTX）MSNsMSN或向包被含后一硫鍵聚自物ssDNA復(fù)合膠束超分子自組裝絡(luò)合物星型陽(yáng)離子聚合物（環(huán) 糊精-低聚乙烯亞胺-SS-葉酸）DOX PTX 質(zhì)粒DNA近年來(lái)，還原響應(yīng)型納米載體在藥物輸送領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。還原響應(yīng)型納米載體結(jié)構(gòu)中常用的還原敏感化學(xué)鍵包括：二硒鍵，琥珀酰亞胺-硫醛鍵和二硫鍵等，其中二硫鍵的

24、研究最為廣泛，二硫鍵通常作為交聯(lián)劑構(gòu)建納米載體。最近, Tang課題組等研發(fā)了一種腫 瘤靶向和氧化還原響應(yīng)的蛋白納米膠囊在細(xì)胞內(nèi)遞送重組的p53蛋白，在細(xì)胞內(nèi)高水平GSH條件下二硫鍵斷裂有效釋放 p53蛋白，誘導(dǎo)p53介導(dǎo)的凋亡,（如圖2.2a）。Pei課題組等設(shè) 計(jì)了一種由二茂鐵基封端的柱芳煌組成的氧化還原響應(yīng)性型陽(yáng)離子囊泡用于共同輸送DO和siRNA。納米囊泡中的二茂鐵陽(yáng)離子是響應(yīng)GSH的結(jié)構(gòu)元素，在細(xì)胞內(nèi) GSH件下還原成二茂鐵，導(dǎo)致納米載體由兩性分子向疏水性轉(zhuǎn)化，隨后載體解體釋放 DO*口 siRNA,（如圖2.2b ）。圖2.2 （a）氧化還原刺激的藥物釋放。（a）腫瘤靶向和氧化還原

25、響應(yīng)的蛋白納米膠囊在細(xì)胞內(nèi)遞送重組的p53蛋白。（b）由二茂鐵基封端的柱芳煌組成氧化還原響應(yīng)性的陽(yáng)離子囊泡用于共同輸送DOX siRNA。2.1.4 ROS響應(yīng)型納米藥物載體活性氧（reactive oxygen species, ROS是生物有氧代謝過(guò)程中的一種副產(chǎn)品，包括氧離子、過(guò)氧化物和含氧自由基等，主要是在細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸鏈中產(chǎn)生，在多種生理和病理過(guò)程中起著非常重要的作用。科學(xué)研究證明，在正常生理?xiàng)l件下生物體內(nèi)的ROS呆持著很低的平衡水平，但是在多種疾?。òㄐ难芗膊　⑻悄虿?、腫瘤和炎癥）發(fā)生時(shí)，局部組織的線粒體中ROS水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞。利用靶細(xì)胞內(nèi)外ROS勺含量差異，采用ROS

26、1感材料構(gòu)建的ROS向應(yīng)型智能納米藥物載體， 用于控制藥物分子的胞內(nèi)釋放。已有大量的研究報(bào)道，活性氧在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，因此出現(xiàn)了一大批 RON向應(yīng)性的生物材料用來(lái)攜帶藥物和基因治療腫瘤。癌細(xì)胞與正常細(xì)胞相比不斷產(chǎn)生高水平ROSi要是由于一些致癌物質(zhì)引起的有氧代謝產(chǎn)物，例如過(guò)氧化氫，羥基自由基和超氧化物。ROSI向應(yīng)型的藥物載體用于特定位點(diǎn)的藥物釋放，會(huì)對(duì)這些ROS勺敏感性增強(qiáng)，其主要包含特征基團(tuán)如硼酸酯，硫縮酮，硫化物，硒和二茂鐵基團(tuán)。硼酸酯結(jié)構(gòu)在氧化條件下能水解，可用作氧化材料的保護(hù)劑。將硼酸酯結(jié)構(gòu)通過(guò)共價(jià)鍵連接到多肽上有效的遮蔽基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP抑制劑的活性位點(diǎn)，在高濃度ROS勺環(huán)

27、境下被水解從而暴露出活性位點(diǎn)。Almutairi 課題組等研發(fā)出了響應(yīng) ROS勺硼酸酯結(jié)構(gòu)單元的自分解納米粒子，在過(guò)氧化氫作用下能控制釋放攜帶的藥物。在發(fā)炎或者癌性組織中，硼酸酯被去除以產(chǎn)生酚， 從而導(dǎo)致醍甲基化物重排，由此破壞納米載體并釋放藥物，且納米載體能夠完全降解成小分子，（如圖1.1a ）。Xia等合成了一種含有 ROST裂解硫酮縮酮鍵的陽(yáng)離子高分子（ PATK用于介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi) 的基因輸送。這個(gè) PATK/DNA1合體內(nèi)吞進(jìn)入癌細(xì)胞，在硫酮縮酮鍵斷裂之后被分解，同時(shí) 復(fù)合體中的DNA釋放，在前列腺癌細(xì)胞中有很高的基因轉(zhuǎn)染效率，（如圖1.1b ）。Huang和Yan等設(shè)計(jì)了一種含有硒化物超

28、支化聚合物的ROSt感納米載體，載有DOX勺納米載體在靶癌細(xì)胞內(nèi)RO舔件下迅速被破壞，快速地釋放DO2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，（如圖1.1c）。圖1.1 ROSJ激的藥物釋放。（a）在過(guò)氧化氫作用下，可自行降解的納米粒子用于控制藥物釋放。（b）在ROS刺激下，含有硫酮縮合的陽(yáng)離子聚合物在細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)中釋放DNA （c）DOX。ROS響應(yīng)的含有硒化物的超支化聚合物納米載體在細(xì)胞內(nèi)按需求釋放2.1.5 乏氧響應(yīng)型納米藥物載體惡性腫瘤最突出的特點(diǎn)是持續(xù)增殖，腫瘤細(xì)胞數(shù)量持續(xù)增加和腫瘤體積不斷增大會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的耗氧量增加， 腫瘤內(nèi)血管結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞內(nèi)血供減少，雖然腫瘤能夠形成新生血管但是氧供應(yīng)仍無(wú)

29、法滿足腫瘤生長(zhǎng)的需要，導(dǎo)致了腫瘤缺氧微環(huán)境。因此， 腫瘤組織由于供氧和消耗之間的不平衡，腫瘤微環(huán)境通常是低氧的。腫瘤缺氧在提高癌癥以及惡性腫瘤的多藥耐藥，侵襲和轉(zhuǎn)移等方面起著重要作用，影響著癌癥的治療進(jìn)展和預(yù)后。 腫瘤組織微環(huán)境乏氧的特點(diǎn)，成為癌癥成像和治療有希望的目標(biāo)。Park 等人最近開發(fā)了一種自組裝納米粒子，由羧甲基葡聚糖和疏水2- 硝基咪唑衍生物組成，用于缺氧觸發(fā)釋放藥物，（如圖 2.6 ） 。該納米顆粒能夠顯著地促進(jìn)低氧條件下的藥物釋放，對(duì)低氧細(xì)胞產(chǎn)生更大的細(xì)胞毒性作用。與DO湍液相比，載有DOX的納米顆粒有更顯著的抗腫瘤效力。Wang等人設(shè)計(jì)了由PEG偶氮苯、PEI和DOPEI元組

30、成的納米載體，用于缺氧引發(fā)的納米載體能夠增強(qiáng)siRNA的細(xì)胞攝取，其在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出缺氧激活的基因沉默效率。2.1.6 ATP 響應(yīng)型納米藥物載體ATP 被稱為細(xì)胞內(nèi)能量轉(zhuǎn)移的“貨幣分子單位”，是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和新陳代謝的基礎(chǔ)分子。細(xì)胞外液中 ATP濃度5 mM而細(xì)胞內(nèi)濃度高達(dá) 1-10 mM ATP水平在細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)環(huán) 境之間的顯著梯度最近已經(jīng)應(yīng)用于設(shè)計(jì)ATP響應(yīng)型的藥物釋放系統(tǒng)。Kataoka課題組設(shè)計(jì)了一種用于ATP響應(yīng)的siRNA的細(xì)胞內(nèi)釋放的苯基硼酸酯修飾的聚離子復(fù)合物（PIC）膠束。通過(guò)其核糖和苯基硼酸酯之間的結(jié)合將siRNA包封在PIC膠束中，在細(xì)胞外液 ATP水平中,siR

31、NA在該膠束非常穩(wěn)定，但是在細(xì)胞內(nèi)ATP水平，ATP的核糖與苯基硼酸之間的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合破壞了膠束的穩(wěn)定釋放了siRNA。ATP 適體已被廣泛用于用各種熒光，電化學(xué)和比色傳感器檢測(cè)ATP 。為了響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)ATP7K平來(lái)選擇性釋放藥物，Gu課題組等人設(shè)計(jì)了設(shè)計(jì)了一種內(nèi)核為ATPB體才1入DNAt架,外殼為魚精蛋白和交聯(lián)的 HA這種復(fù)雜核殼結(jié)構(gòu)的 ATP響應(yīng)型納米凝膠，利用了ATP適體和靶點(diǎn)ATP之間相互作用的特點(diǎn)，（如圖2.5）。該納米凝膠在富含 ATP的環(huán)境下通過(guò)從雙鏈體 向適體/ATP復(fù)合體的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換而加速了包裹的DOXR DNA雙鏈體的釋放，與非 ATP響應(yīng)的納米粒子相比有顯著的細(xì)胞毒性。Pr

32、arantriB：HA J5S Imkud gul si Tollm-Prctamn*m+IA、Mi&l出國(guó) 010s則Gtotr/ Eix如旬 也洛門malNudtutY CD44 r&cqplw Q HAai青TP-rqyp。門等 iwDMA mtirw汕 DoxATP-ripon5*E DNA waftold J ATPliimourATPGC iich rr31f圖2.5用ATP適體才f入DNA支架官能化的聚合納米凝膠用于ATP響應(yīng)的抗癌藥物輸送Cartwxymethyl deMtranlOHyidriGDhiliC bcikbdiiw(iQprdecIs the 網(wǎng)loads hor

33、npratlrtiit dig*ibtlof)*0OJf in箏gmdkgn-51(TOmmHg) (5oimHg)vhl乖ihdvd* Mit-MMMbiy 4t H，unw Y*CvlflT nt*(li)Enab l tncipsuiwlboq M 作心ophot*CdrugsI* Sn*4flvt ic hypoxic入、HypcxiiinBE pofisivB Miwpartiiele firing DOXNbrri。甚。圖2.6由竣甲基葡聚糖和疏水2-硝基咪陛衍生物自裝成的納米粒子，用于缺氧觸發(fā)釋放藥物。2.2 外源刺激響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)激光、磁場(chǎng)、電場(chǎng)和外源刺激響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)

34、可響應(yīng)人為引入的刺激信號(hào)，如熱、 超聲波等，實(shí)現(xiàn)對(duì)荷載藥物的控制性釋放。2.2.1熱響應(yīng)型納米藥物載體目前比較常用的熱響應(yīng)型納腫瘤熱療的基礎(chǔ)是腫瘤組織對(duì)于高熱導(dǎo)致的損傷更為敏感。米載藥系統(tǒng)是利用溫度的微小差異，引起溫敏材料的理化性質(zhì)改變，使其在藥效部位發(fā)生轉(zhuǎn)變，控控制藥物釋放。 具有低臨界溶解溫度 L Lower criticalsolution temperature , LCST) 的聚合物是指，當(dāng)溫度高于其LCST時(shí)會(huì)發(fā)生相轉(zhuǎn)變，而聚合物加熱至溶解的溫度被稱為最高臨界溶解溫度(Upper critical solutiontemperature , UCST。具有LCST的聚合物可以 通

35、過(guò)與藥物在室溫下簡(jiǎn)單混合制備成混懸液，注射入體內(nèi)后，體內(nèi)溫度導(dǎo)致聚合物相轉(zhuǎn)變，包裹藥物形成固態(tài)藥物儲(chǔ)庫(kù)，可在靶向組織才I續(xù)性釋放治療濃度的藥物。具有UCS曬聚合物藥物體系可通過(guò)溫度升高導(dǎo)致的溶脹或骨架崩散在治療部位迅速釋放藥物。Ahn課題組等人構(gòu)建了一種熱敏感的載 DO瞇合物膠束，該聚合物體內(nèi)37c條件下能夠 自組裝形成膠束。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明該聚合物膠束在37 C可持續(xù)性釋放 DOX具有很好的抗腫瘤效果。圖2.7熱可逆性藻酸鹽-g-PNIPAAm膠束形成的示意圖2.2.1 光響應(yīng)型納米藥物載體光響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)可通過(guò)響應(yīng)局部特定波長(zhǎng)的光照引發(fā)藥物的釋放，光源引入的時(shí)間和位點(diǎn)可人為控制，以精確

36、調(diào)控藥物釋放的時(shí)間和位點(diǎn)。光響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)被廣泛用于光動(dòng)力治療 (Photodynamic therapy , PDT)和光熱治療(Photothermal therapy , PTT) 響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)的藥物控釋機(jī)理主要通過(guò)光致裂解反應(yīng)(Photolysis reaction )、光致聚合物自降解(Self-immolative )以及光響應(yīng)基團(tuán)構(gòu)型或親、疏水性的變化等機(jī)制。在紫 外-可見光或近紅外(NIR)區(qū)域內(nèi)，許多光響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)被用于藥物的靶向傳遞。由 于容易被皮膚、血液和組織吸收，紫外線不能穿透身體深層組織。而NIR光可以穿透更深(10cm)的組織且對(duì)細(xì)胞沒(méi)有損傷，具有更

37、加廣闊的應(yīng)用前景。表1-4用于聯(lián)合治療的光響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)納米載體載體材料-傳遞藥物喜樹堿(CPTCdS納米粒多西紫杉醇(DTR鋅猷菁(光敏劑“一、核殼結(jié)構(gòu)納米粒子：氧化鐵納米粒子核心，介孔二氧化硅殼納米粒子PEO-PCL納米粒子肝素-葉酸（HFR多離子復(fù)合膠束（PICs）納米粒子陰離子樹枝狀配菁 （DPc）和PEG-PLL嵌段共聚物形成膠束半乳糖改性的MSNsZnPc）視黃酸（RA脫鎂葉綠酸（PHADOX樹枝狀儆菁喜樹堿，嚇咻PEO聚氧乙烯；PCL聚己內(nèi)酯；PLL:聚賴氨酸。光響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)用于腫瘤的聯(lián)合治療是具有很大的潛力，表1-4列出了一些應(yīng)用于腫瘤聯(lián)合治療的光響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)。

38、Chang等人報(bào)道了一種基于寡核甘酸門控的NIR光響應(yīng)型納米載體用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物輸送。利用金納米棒（Au NRs）來(lái)構(gòu)建介孔二氧化硅（mSiO）的外殼，將雙鏈寡核甘酸（dsDNA）修飾到介孔表面作為門控系統(tǒng)以封裝DOX使用一個(gè)連續(xù)波（CW二極管?敷光器（808 nm）作為NIR光源。實(shí)驗(yàn)表明 NIR可誘導(dǎo)dsDNA 去混合化以觸發(fā)荷載 DOX的釋放。進(jìn)一步用 GFP-siRNA取代dsDNA作為門控系統(tǒng)。在 NIR 照射下，GFP-siRNA可以有效地抑制 GFP勺表達(dá)。這種抑制效應(yīng)隨著輻射周期的增多而加強(qiáng)， 基因沉默得到了改善。因此，這種光響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)可將siRNA和抗癌藥物輸送到細(xì)

39、胞中進(jìn)行腫瘤的聯(lián)合治療。2.2.2 磁響應(yīng)型納米藥物載體磁響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)可響應(yīng)外界磁場(chǎng)變化對(duì)藥物進(jìn)行靶向的傳遞和控制釋放。一方面在強(qiáng)磁場(chǎng)的作用下，磁響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)可以通過(guò)磁場(chǎng)的引導(dǎo)作用到達(dá)腫瘤或病變組織， 完成磁響應(yīng)藥物傳遞（MDT。磁響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)化療藥物、siRNA和基因等抗癌制劑的靶向傳遞。另一方面，在交變磁場(chǎng)的作用下（ AMF,納米粒子的溫度上升，將磁場(chǎng)轉(zhuǎn) 化為熱能，應(yīng)用于磁流體熱療。 磁響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)通常包含氧化鐵納米粒子（4 -10 nni）（Fe3?；騀ezQ）,這些氧化鐵納米粒子可被磁場(chǎng)吸引，但當(dāng)磁場(chǎng)移除時(shí)，不會(huì)保留剩余磁性，被稱為超順磁性氧化鐵納米粒子（

40、SPIONs）。SPIONs在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用廣泛，包括靶向藥物、生物分離、核磁共振成像（MRI）、磁轉(zhuǎn)染和磁熱療等。SPIONs在水溶液中容易聚集， 可利用聚乙二醇（PEG、二氧化硅、聚乙烯亞胺（PEI）、聚乙烯醇和檸檬酸等物質(zhì)對(duì)其表面 進(jìn)行包裹，以提高它們的溶解度和生物利用度。表1-5總結(jié)了一些磁響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)用于腫瘤聯(lián)合治療的例子，其中， Cui等人制 備了 一種轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）共軻的二氧化硅-聚乳酸-羥基乙酸共聚物（Poly（lactic-co-glycolic acid ）, PLGA雜化納米粒子用于負(fù)載 DOX和紫杉醇（PTX）,以提 高它們穿透血腦屏障的能力。首先制備磁性納

41、米粒子 （MNP9并將它們裝載到介孔二氧化硅納米粒子中（MSN,形成具有統(tǒng)一核殼結(jié)構(gòu)的納米粒子（MNP-MSN&接下來(lái)將DOX負(fù)載到MSN井形成DOX-MNP-MSN希將負(fù)載PTX的PLGA!過(guò)雙重乳液蒸發(fā)法包覆到DOX-MNP-MSNs表面。最后將Tf通過(guò)酰胺鍵修飾到 DOX-PTX-NPsh。結(jié)果證明，磁響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)明顯提高了 DOXF口 PTX對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抑制效果。納米載體傳遞藥物表1-5用于聯(lián)合治療的磁響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)載體材料納米粒子磁性介孔二氧化硅納米粒子DOXPTX或雷帕霉素納米粒子與赫賽汀結(jié)合的PLGA磁性納米粒子雙重乳劑納米膠囊（DEC納米粒子PVA外殼，氧化鐵（SP

42、IO）納米粒子負(fù)載到 PVA外殼中, 一種針對(duì)癌細(xì)胞的肽IVO24對(duì)DEC進(jìn)行靶向修飾 與HER2結(jié)合的甘油單油酸酯（GMO 氧化鐵磁性納米粒子PTX卡柏或雷帕霉素DOXPTXPTX雷帕霉素PVA聚乙烯醇；PLGA聚乳酸-羥基乙酸共聚物。HER2原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2。2.2.3 超聲波響應(yīng)型納米藥物載體超聲波穿透能力強(qiáng)、 易于聚焦，被廣泛用于臨床診斷。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，超聲波逐漸應(yīng)用到治療領(lǐng)域。超聲波響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)以超聲敏感材料為載體，可通過(guò)超聲照射目標(biāo)部位觸發(fā)荷載藥物或基因的靶向釋放，增強(qiáng)腫瘤的治療效果。超聲應(yīng)用在藥物控釋方面的優(yōu)勢(shì)包括非侵入性、無(wú)毒性、時(shí)間和空間的可控性，主

43、要通過(guò)空化效應(yīng)、熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)和化學(xué)效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)載體對(duì)荷載藥物的控制性釋放。Negishi等人構(gòu)建了一種超聲波響應(yīng)型微泡，并將一種反義寡核甘酸接到微泡的白蛋白外殼上，利用超聲誘導(dǎo)，成功地將基因藥物靶向釋放到鼠的腫瘤組織中，明顯增強(qiáng)了對(duì)腫瘤的抑制作用。Yan等制備了超聲波響應(yīng)型脂質(zhì)微泡，該微泡可高效負(fù)載PTX,并能夠響應(yīng)超聲信號(hào)的刺激，實(shí)現(xiàn)對(duì)PTX的控制性釋放。超聲波響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)在腫瘤聯(lián)合治療中具有巨大潛力。2.2.4 電場(chǎng)響應(yīng)性納米藥物載體電場(chǎng)響應(yīng)性的納米藥物載體主要是指通過(guò)將藥物置于電場(chǎng)響應(yīng)性的納米載體中，然后對(duì)其施加電場(chǎng)刺激，這就使得其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而其包載的藥物能夠可控釋放出來(lái)，

44、可以利用對(duì)電場(chǎng)強(qiáng)度、電場(chǎng)作用時(shí)間、方向達(dá)到靶向和定量釋放的目的。高分子電解質(zhì)水凝膠是目前應(yīng)用最為廣泛的電場(chǎng)響應(yīng)性高分子之一，其主鏈中含有很高的離子基團(tuán)，同時(shí)此類納米載體也具有很強(qiáng)的pH響應(yīng)性，在外加電場(chǎng)的作用下，凝膠產(chǎn)生物理變化，凝膠收縮911。有研究顯示，將導(dǎo)電的納米粒子中包載相應(yīng)藥物， 在水凝膠（溫敏性）的作用下，注入小鼠的腫瘤區(qū)域，然后施加電場(chǎng)刺激，最終達(dá)到藥物的精確定位與藥物釋放。2.3 多種刺激響應(yīng)型藥物傳遞系統(tǒng)2.3.1 酸響應(yīng) /溫度響應(yīng)Hsiue等報(bào)道了一種 DH/M度響應(yīng)的納米體系(PLA-g-P(NIPAAm-co-MMA),它的低臨界 溶液濃度(LCST)在37c以上，可

45、以高效的裝載5-氟尿口咤(5-FU),相對(duì)于pH 7.4 ,在pH 5的時(shí)候有更多的5-FU 釋放出來(lái)。Lu 等報(bào)道了一種基于聚( 離子液體-co-NIPAAm) 和脫氧膽酸的pH/溫度響應(yīng)的納米體系，體外研究實(shí)驗(yàn)表明，在 pH 7.4和37c條件下，48h的時(shí)候只 有30%的DOXW放出來(lái)，而在pH 5.2和43c條件下，48 h的時(shí)候有80%的DOXW放出來(lái)。 2.3.2 酸響應(yīng) /還原響應(yīng)Xu等制備了一種酸響應(yīng)/還原響應(yīng)的納米顆粒(PDS-g-PEG/cRGD),在pH7.4的條件下很 少DO麗放出來(lái)，但是在姐5. 5或者10 mM勺GSH件下顯著提升了 DOX勺釋放，在HCT-116 細(xì)胞上，裝載 DOX的PDS-g-PEG/cRGM抗腫瘤活性甚至高于小分子DOX Meng等制備了一種酸響應(yīng)/還原響應(yīng)的嵌段共聚物納米顆粒(PEG-SS-PTMBPEC)體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，在pH 7.4、pH5.0、pH 7.4 加入