配置腸外營(yíng)養(yǎng)液影響穩(wěn)定性因素和處方設(shè)計(jì)

1、配置腸外營(yíng)養(yǎng)液配置腸外營(yíng)養(yǎng)液.影響穩(wěn)定性因素影響穩(wěn)定性因素和和處方設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)死亡 緣于營(yíng)養(yǎng)液混合后的不穩(wěn)定 1994年FDA發(fā)出警告： 2例患者死亡 至少2例呼吸困難患者 與使用混合后的營(yíng)養(yǎng)液有關(guān) （不穩(wěn)定或含有不容性物質(zhì)） Food and Drug Administration Safety Alert. Am J Hosp Pharm, 1994;51:1427 全營(yíng)養(yǎng)混合液 (TNA) 的概念概念：將營(yíng)養(yǎng)要素全部混合于一個(gè)容器內(nèi)，稱(chēng)為T(mén)NA或全合一溶液營(yíng)養(yǎng)要素: 包括熱量（葡萄糖、脂肪乳劑）、氨基酸、電解質(zhì)、微量元素、維生素等 也叫腸外營(yíng)養(yǎng)液也叫腸外營(yíng)養(yǎng)液(parenteral nu

2、trition: PN) TNA穩(wěn)定性下降的危害在混合過(guò)程、儲(chǔ)藏過(guò)程中穩(wěn)定性有所下降 （物理化學(xué)變化）: 1、有效成分含量降低，療效下降 2、對(duì)患者的身體造成損害 TNA中的微粒帶來(lái)的危害 5的粒子可沉積于肺部， 5的粒子則沉積在肝、脾及骨髓中 微粒進(jìn)入體內(nèi) 引起：局部循環(huán)障礙、血管栓塞、水腫、靜脈炎、肉芽腫等 (一)脂肪乳的不穩(wěn)定性脂肪乳是人們采用乳化劑和機(jī)械力將微小的油滴均勻的分散在水相中構(gòu)成的兩相體系這種制劑要求油的分散度程度很細(xì)，油滴的粒徑超過(guò)5m，容易造成肺部栓塞脂肪乳油滴粒徑一般控制在0.4到1m， 接近人體液中乳糜微粒的大小與其他制劑慎重配伍，以防加入的藥物破壞乳劑的穩(wěn)定性，發(fā)生

3、“乳劑的破乳”現(xiàn)象 脂肪乳的“破乳”肉眼可見(jiàn)的脂肪乳失穩(wěn)定的現(xiàn)象（2種）：1、可逆： 營(yíng)養(yǎng)液表面上形成半透明的乳化層。乳化層內(nèi)聚集著油滴，但油滴由于表面的卵磷脂層還未發(fā)生融合，搖勻以后還能夠使用2、不可逆“破乳（不能再用）（不能再用）” 乳化層的油滴相互融合 粒徑增大 析出黃色的油滴 發(fā)生油水分層 脂肪乳的“破乳” 美國(guó)藥典將對(duì)經(jīng)過(guò)藥師混合后營(yíng)養(yǎng)液中油滴的直徑作出限定(PFAT5) （大于5um 乳粒的不能超過(guò)0.05 % ）脂肪乳油滴的粒徑一般不能為肉眼所觀測(cè)運(yùn)用激光散射法、光子相關(guān)性光譜法、光衰減法等特殊方法來(lái)檢測(cè) (USP32版版) 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 - pH值vpH值：5時(shí)，脂

4、肪乳劑會(huì)“破乳”不同廠家、批號(hào)的葡萄糖pH值不同氨基酸溶液pH值其他電解質(zhì)溶液的pH值v葡萄糖溶液為酸性液體，其pH3.25.5，不能直接與脂肪乳劑混合 2010版中國(guó)藥典對(duì)輸液pH標(biāo)準(zhǔn)要求范圍5%、10%、50% 葡萄糖 ： pH=3.2-5.50.9%、10%氯化鈉：pH=4.5-7.05%葡萄糖氯化鈉： pH=3.5-5.5復(fù)方氯化鈉：pH=4.5-7.5乳酸鈉林格：pH=6.0-7.5滅菌注射用水：pH=5-7甘油果糖： pH=3.0-6.0 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 - 葡萄糖加入液體總量應(yīng)1500ml 混合液中葡萄糖的最終濃度為3 323， 有利于混合液的穩(wěn)定控制50葡萄糖的用量，

5、因其為高滲液可使脂肪顆粒產(chǎn)生聚集，營(yíng)養(yǎng)液被破壞 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 -氨基酸氨基酸溶液為兩性分子，具有緩沖作用 對(duì)脂肪乳劑有一定的保護(hù)作用 廠家不同，種類(lèi)不同，其緩沖能力不同 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 -電解質(zhì) v陽(yáng)離子：中和脂肪顆粒上磷脂的負(fù)電荷價(jià)數(shù)越高， “破乳”作用越大 如3+比Ca2+和Mg2+的作用要強(qiáng)低價(jià)陽(yáng)離子達(dá)到一定高的濃度也會(huì)產(chǎn)生“破乳”的作用v不要將濃與脂肪乳直接混合 陽(yáng)離子最高濃度（1）Na 100mmol/L 1L液體中最多加入60ml 10NaCl TNA中有1瓶5葡萄糖氯化鈉（500ml）， 最多加1.5支10NaCl（2） K 50mmol/L 1L液體中最多

6、加入30ml 10KCl（3） Mg2 3.4mmol/L 1L液體中最多加入3ml 25MgSO4（4）Ca2 1.7mmol/L 1L液體中最多加入5ml 10葡萄糖酸鈣 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 -脂肪酸的種類(lèi) 中長(zhǎng)鏈脂肪酸脂肪乳（LCT/MCT）配成的營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性要強(qiáng)于長(zhǎng)鏈脂肪酸脂肪乳(LCT)配制出的營(yíng)養(yǎng)液可能跟LCT/MCT脂肪乳產(chǎn)品的脂肪微粒的半徑原本較小有關(guān)，所以經(jīng)濟(jì)條件許可的情況下，優(yōu)先選用LCT/MCT 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 -脂肪乳脂質(zhì)過(guò)氧化脂肪乳含多不飽和脂肪酸，自由基從脂肪酸側(cè)鏈烯碳中奪取氫原子可啟動(dòng)脂質(zhì)的過(guò)氧化。脂質(zhì)過(guò)氧化會(huì)加劇處于應(yīng)激狀態(tài)的患者發(fā)生組織破壞、炎

7、癥反應(yīng)及免疫系統(tǒng)破壞，進(jìn)而影響肺、肝臟、心臟和腎臟功能。某些脂肪乳內(nèi)本身添加維生素E等抗氧化劑，或者營(yíng)養(yǎng)液中含有抗氧化劑組分，可預(yù)防脂肪乳劑的脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)生。經(jīng)濟(jì)條件許可的情況下，優(yōu)先選用含有維生素的脂肪乳劑。 (二) 產(chǎn)生不溶性沉淀 當(dāng)不相容的各種鹽類(lèi)相混合，會(huì)產(chǎn)生不溶性的晶體小顆粒 Kochevar M. etal.J Parenter Enteral Nutr 2007;31(5):441-8 磷酸鈣結(jié)晶磷酸鈣結(jié)晶 磷酸氫鈣沉淀鈣和磷均是人體每天必須攝入的元素，營(yíng)養(yǎng)液中通常要加入這兩種成分磷酸氫鈣（CaHPO4）是最危險(xiǎn)的結(jié)晶性沉淀導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎、肺栓塞、呼吸衰竭進(jìn)而威脅生命 CaHPO

8、4 沉淀生成的影響因素（1）嚴(yán)格限制加入鈣離子的體積和磷酸根的濃度 它們總量45 mEq/L （2）pH值越高（pH值應(yīng)6）、溫度越高越易生成（3）氯化鈣比葡萄糖酸鈣較易產(chǎn)生沉淀； （優(yōu)選葡萄糖酸鈣）（4）配置時(shí)鈣劑和磷酸鹽應(yīng)分別加在不同的溶液中稀釋如：格利福斯和葡萄糖酸鈣不能加在同一瓶補(bǔ)液內(nèi) 草酸鈣沉淀 草酸根與鈣離子容易產(chǎn)生草酸鈣的沉淀維生素C在營(yíng)養(yǎng)液中容易降解產(chǎn)生草酸v 營(yíng)養(yǎng)液中有一定濃度的鈣離子存在時(shí) 大劑量維生素C應(yīng)單獨(dú)輸注 產(chǎn)生不溶性沉淀 應(yīng)對(duì)策略： 1、要注意各種營(yíng)養(yǎng)成分的配伍，容易產(chǎn)生沉 淀的要分開(kāi)輸注，或選用替代品 （三）維生素的降解 維生素C的降解維生素C在營(yíng)養(yǎng)液中極易氧化

9、，在混合以后幾分鐘以?xún)?nèi)就損失10-30%，并隨著時(shí)間的推移含量持續(xù)的下降。下降的速度受到多種因素的影響 影響維生素C的降解因素 包裝材料、溫度對(duì)維生素C穩(wěn)定性的影響 維生素C降解的半衰期（小時(shí)）包裝材料 4 21 40乙烯乙酸乙酰酯（EVA） 7.2 3.2 1.1 多層袋 （三層EVA/EVOH材料組成）68.6 24.4 6.8 EVAEVA袋對(duì)空氣的透過(guò)率比多層袋大，袋對(duì)空氣的透過(guò)率比多層袋大， 維生素維生素C C在在EVAEVA袋中的氧化速率也相對(duì)要快袋中的氧化速率也相對(duì)要快 Dupertuis YM, et al. J Parenter Enteral Nutr. 2002,26(5

10、):310 維生素的降解 光降解 暴露在日光下，觀察3小時(shí)后，維生素A的損失率是100%，維生素K1損失率50% 維生素E在EVA袋中的降解作用明顯光照加速維生素A、D2、K1、B2、B6、B1、葉酸的降解 v減少光敏感性維生素的降解，在儲(chǔ)存和輸注過(guò)程中，要注意避光v選用多層的營(yíng)養(yǎng)袋v加入了維生素的營(yíng)養(yǎng)液在24小時(shí)內(nèi)必須使用，或是在使用前24小時(shí)內(nèi)再加入維生素 Billion-Rey F, etal. J Parenter Enteral Nutr. 1993,17(1):56 （四）微量元素的穩(wěn)定性 隨著貯藏時(shí)間的推移，微量元素中鋅、銅、錳的含量將下降溫度越高，下降速度越快輸液裝置中的某些成

11、分會(huì)進(jìn)入到營(yíng)養(yǎng)液中來(lái)，如硼（Boron）, 鋁（Al）,釩（V）, 鈦（Ti）, 鈀（Ba）, 鍶（Sr）和鈷（CO） 有人在混合了微量元素與樂(lè)凡命氨基酸溶液的營(yíng)養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了硫化銅沉淀 pH2.5%，避免“破乳”v液體總量1500ml而3000mlv葡萄糖終濃度為3.3 -23%v電解質(zhì)不能過(guò)量(Na、K、Ca、Mg等)v混合順序重要,電解質(zhì)、葡萄糖不能直接加入脂肪乳v避免沉淀，鈣和磷應(yīng)分別稀釋v胰島素、維生素C 最好單獨(dú)輸注v避免維生素和微量元素降解，避光，選用多層袋v現(xiàn)配現(xiàn)用，24小時(shí)內(nèi)輸完，最多不超過(guò)48小時(shí)，不用時(shí)在4保存 PN的配伍總原則 為確保混合營(yíng)養(yǎng)液的安全性和有效性 不主張?jiān)诨?/p>

12、合營(yíng)養(yǎng)液中添加其他藥物不宜在輸入營(yíng)養(yǎng)液的管路中投入其他藥物 腸外營(yíng)養(yǎng)處方設(shè)計(jì)一、臨床病人的需求腸外營(yíng)養(yǎng)成分三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)熱量及熱氮比微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)總液體量設(shè)計(jì)二、營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性的要求 三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)1、葡萄糖（4 kcal/g）最基本、最直接的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最低：2-3 g/kg最優(yōu)：4-5 g/kg最大: 750g/d，以200300g/d為宜提供能量占總熱卡： 50-60% 三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)2、脂肪乳（9 kcal/g）減輕高血糖、減輕脂肪肝、減輕呼吸負(fù)荷；提供必需脂肪酸最大： 2.5 g/kg/day危重病人：1 g/kg/day 提供能量占總熱卡： 30-50 % 三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)3、氨基酸（4 kcal/

13、g）蛋白質(zhì)合成底物，不用來(lái)提供熱量；提供必需氨基酸肝、腎功能衰竭，應(yīng)調(diào)整氨基酸的量和種類(lèi)氨基酸需要量： 1-1.5 g/kg/day， 折合氮: 0.15-0.25 g/kg/day ( 氨基酸：氮 = 6.25:1 ) 病人能量和蛋白質(zhì)需要量病人條件病人條件能量能量 kcal/kg/dkcal/kg/d蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) g/kg/dg/kg/dNPC:NNPC:N正常正常- -中度營(yíng)養(yǎng)中度營(yíng)養(yǎng)不良不良（低度應(yīng)激）（低度應(yīng)激）20-2520-250.6-1.00.6-1.0150150：1 1中度應(yīng)激中度應(yīng)激25-3025-301.0-1.51.0-1.5120120：1 1高代謝、應(yīng)激高代謝、應(yīng)

14、激30-3530-351.5-2.01.5-2.090-12090-120：1 1燒傷燒傷35-4035-402.0-2.52.0-2.590-12090-120：1 1 微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)1.電解質(zhì)：鈉：生理需要量612g/d，大量引流時(shí)需 額外增加。鉀：生理需要量36g/d，尿少時(shí)減少輸入量鈣、鎂、磷適量 微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)2.維生素：維生素有基本需要量的復(fù)合制劑，某些組份可能不足水溶性維生素易出現(xiàn)缺乏，需額外添加劑量或單一制劑脂溶性維生素短期不會(huì)缺乏， 微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)3.微量元素：微量元素制劑提供基礎(chǔ)需要量特殊臨床病人須加量，如：燒傷或胃腸道瘺病人 總液體量保證各營(yíng)養(yǎng)組分穩(wěn)定 1500-3000ml，

15、根據(jù)溶質(zhì)量調(diào)整保證液體滲透壓適中 不用來(lái)維持體液平衡 患者丟失的液體量，通過(guò)常規(guī)晶體及膠體液完成 營(yíng)養(yǎng)處方要點(diǎn)1、合適的熱卡 2030 Kcal / kgd 2、合適的熱氮比 NPC：氮100150Kcal：1g3、合適的糖脂比 糖：脂6：4 or 5：54、合理補(bǔ)充維生素、微量元素、電解質(zhì)5、適當(dāng)補(bǔ)充谷氨酰胺6、水分：1500 2500ml/d, 30-40ml/kg/d7. 考慮配伍穩(wěn)定性影響因素（8、胰島素量：葡萄糖量 1單位：5-10g） 熱卡轉(zhuǎn)換葡萄糖：1克4千卡脂肪：1克9千卡20%力能 250ml500千卡30%英脫 250ml750千卡l 氨基酸：氨基酸：1 1克克4 4千卡千

16、卡 營(yíng)養(yǎng)處方案例：70Kg1、合適的熱卡 2030 Kcal/kgd 熱卡： 1800 Kcal2、合適的熱氮比 熱：氮150 Kcal：1g （氮 12g）3、合適的糖脂比 糖：脂6：4 or 5：5 糖：脂900 Kcal：900 Kcal 4、合理補(bǔ)充維生素、微量元素、電解質(zhì)5、適當(dāng)補(bǔ)充谷氨酰胺 營(yíng)養(yǎng)處方案例：70Kg 藥藥 品品 劑劑 量量10%葡萄糖液葡萄糖液 1500ml (600Kcal)50%葡萄糖液葡萄糖液 150ml (300Kcal)30英脫利匹特英脫利匹特 250ml (750Kcal)8.5%樂(lè)凡命樂(lè)凡命 750ml (10.5g氮氮)力太（丙氨酰谷氨酰胺）力太（丙氨酰谷氨酰胺） 100ml15 氯化鉀（氯化鉀（10ml） 5支支10氯化鈉（氯化鈉（10ml） 15支支10葡萄糖酸鈣（葡萄糖酸鈣（