仿制藥一致性評價操作指南-張震201511

1、仿制藥一致性評價仿制藥一致性評價操作指南操作指南王震王震2015-11-262015-11-26目目 錄錄一一. .一致性評價相關概念一致性評價相關概念二二. .最新藥品最新藥品藥品注冊分類藥品注冊分類三三. .一致性評價指標一致性評價指標四四. .一致性評價政策法規(guī)要求一致性評價政策法規(guī)要求五五. .一致性評價技術要求一致性評價技術要求六六. .一致性評價工作流程一致性評價工作流程八八. .一致性評價各方指責劃分一致性評價各方指責劃分七七. .一致性評價申報資料格式及內(nèi)容一致性評價申報資料格式及內(nèi)容九九. .一致性評價注意事項一致性評價注意事項十十. .一致性評價難點分析一致性評價難點分析十

2、一十一. .參考資料參考資料一一. .致性評價相關概念（致性評價相關概念（1 1）仿制藥仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分活性成分、劑量劑量、規(guī)規(guī)格格劑型劑型、質(zhì)量、安全性、給藥途徑給藥途徑和治療作用的藥品。范圍：國外上市（新3類）、國內(nèi)上市（新4類）參比制劑參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評價的對照藥品，可為原研藥品或國際公認的同種藥物。原研藥品原研藥品是指已經(jīng)過全面的藥學、藥理學和毒理學研究，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)、擁有或曾經(jīng)擁有相關專利、或獲得了專利授權、在境外或境內(nèi)首先批準上市的藥品。國際公認藥品國際公認藥品是指與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品一一. .致性

3、評價相關概念（致性評價相關概念（2 2）生物利用度生物利用度（Bioavailability,F）：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。絕對生物利用度是以靜脈制劑（通常認為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體內(nèi)循環(huán)的相對量；相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體循環(huán)的相對量。生物等效性生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一種藥物的不同制劑在相同的實驗條件下，給予相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學意義。通

4、常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥代動力學參數(shù)為終點指標，根據(jù)預先確定的等效標準和限度進行的比較研究。在藥代動力學方法確實不可行時, 也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學指標或體外試驗指標等進行比較性 研究，但需充分證實所采用的方法具有科學性和可行性。一一. .致性評價相關概念（致性評價相關概念（3 3）藥學等效性藥學等效性(Pharmaceutical equivalence)(Pharmaceutical equivalence)：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標準，則可以認為它們是藥學等效的。藥學等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產(chǎn)工

5、藝差異等可能會導致藥物溶出或吸收行為的改變。治療等效性治療等效性(Therapeutic equivalence)(Therapeutic equivalence)：如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認為兩制劑具有治療等效性。如果兩制劑中所用輔料本身并不會導致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無關,吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效。一一. .致性評價相關概

6、念（致性評價相關概念（4 4）基本相似藥物基本相似藥物（Essentially similar productEssentially similar product）：如果兩個制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標準的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性,則兩個制劑可以認為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原研藥基本相似藥物是可以替換原研藥使用的。一一. .致性評價相關概念（致性評價相關概念（5 5）介質(zhì)效應介質(zhì)效應: :由于樣品中存在干擾物質(zhì),對響應造成的直接或間接的影響。標準樣品(Standard Sample)：在生物介質(zhì)

7、中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立標準曲線，計算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。質(zhì)控樣品質(zhì)控樣品（Quality Control SampleQuality Control Sample）：質(zhì)控樣品系將已知量的待測藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于監(jiān)測生物分析方法的效能和評價每一分析批中未知樣品分析結果的完整性和正確性。一般配制高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。分析批分析批（Analytical run/batchAnalytical run/batch）：包括待測樣品、適當數(shù)目的標準樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。由于儀器性能的改善和自動進樣器的使用，一天內(nèi)可以完成幾個分析批，一個分析批也可以持

8、續(xù)幾天完成，但連續(xù)測量不宜超過3天。 高溶解度高溶解度（Highly solubleHighly soluble）：若藥物的最大劑量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此藥物可被認為是高溶解度的藥物。250 ml的量來源于標準的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。高滲透性高滲透性（Highly permeableHighly permeable）：滲透性的分類標準以藥物在人體內(nèi)的吸收程度（吸收劑量的分數(shù)，而不是系統(tǒng)生物利用度）為間接依據(jù)，以測定通透人體腸壁膜的量為直接依據(jù)。也可以選用能充分描述人體內(nèi)的吸收程度（如體外上皮組織細胞培養(yǎng)法）的非人體系統(tǒng)。若沒有資料證明藥

9、物在胃腸道內(nèi)是不穩(wěn)定的，以質(zhì)量平衡測定法為依據(jù)，同靜脈注射給藥相比較為依據(jù)，當藥物的吸收程度達到90%時，此藥物可被認為是高滲透性的。一一. .致性評價相關概念（致性評價相關概念（6 6）快速溶出快速溶出（Rapidly dissolvingRapidly dissolving）:利用規(guī)定的第一法裝置 100rpm(或二法裝置50rpm)，使用900 ml或少于900 ml的下列每種介質(zhì)測定溶出度：（1）0.1mol/L HCl或符合藥典規(guī)定的無酶人工胃液；（2）pH 4.5的緩沖液；（3）pH 6.8的緩沖液或符合藥典規(guī)定的無酶人工腸液。 在上述條件下，若一個口服制劑在30分鐘內(nèi)其標示量的8

10、5%以上完全溶出，則此藥物被認為是快速溶出的。高變異性藥物高變異性藥物（Highly variable drugHighly variable drug）：當某一藥物的個體內(nèi)變異系數(shù)（以AUC或Cmax計算的個體內(nèi)變異系數(shù)）大于或等于30%時，稱之為高變異藥物。這種變異的增加使得對樣本例數(shù)可能要求增加。二二. .最新藥品最新藥品藥品注冊分類藥品注冊分類CFDA2015年第220號 2015年11月06日注冊注冊分類分類分類分類說明說明包含的情形包含的情形監(jiān)測器期監(jiān)測器期1 1境內(nèi)外均未境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新上市的創(chuàng)新藥藥含有新的結構明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其

11、含有新的結構明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學異構體及其制劑，但不包制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學異構體及其制劑，但不包括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。生物（如絡合物、螯合物或包合物），或其結晶水、結晶溶劑、晶型的改變等。5 5年年2 2境內(nèi)外均未境內(nèi)外均未上市的改良上市的改良型新藥型新藥2.12.1

12、含有對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非含有對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或者改變其結晶水、結晶溶劑、晶型的共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或者改變其結晶水、結晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。原料藥及其制劑。3 3年年2.22.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和/ /或給藥途徑的制劑?；蚪o藥途徑的制劑。4 4年年2.32.3含有已知活性成份的新復方制劑。含有已知活性成份的新復方制劑。4 4年年2.42.4含有已知活性

13、成份的新適應癥的制劑。含有已知活性成份的新適應癥的制劑。3 3年年2.52.5含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3 3年年3 3仿制境外上仿制境外上市、境內(nèi)未市、境內(nèi)未上市的藥品上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的制劑及具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料。（其原料。（隨機臨床，病例符合統(tǒng)計學要求）隨機臨床，病例符合統(tǒng)計學要求）無監(jiān)測期，無監(jiān)測期，無 新 藥 證無 新 藥 證書書4 4仿制境內(nèi)上仿制境內(nèi)上市的藥品市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑

14、型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的制劑及具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的制劑及其原料。其原料。（針劑直接報產(chǎn)（針劑直接報產(chǎn)11年左右獲批）（口服年左右獲批）（口服BE1.5BE1.5年獲批）年獲批）無監(jiān)測期無監(jiān)測期5 5境外上市的境外上市的藥品申請在藥品申請在境內(nèi)上市境內(nèi)上市境外上市的原料或制劑申請在境內(nèi)上市。境外上市的原料或制劑申請在境內(nèi)上市。三三. .一致性評價指標（一致性評價指標（1 1）三三. .一致性評價指標（一致性評價指標（2 2）三三. .一致性評價指標（一致性評價指標（3 3）體外藥學一致體外藥學一致（主要指多條溶出曲線一致）（主要指多

15、條溶出曲線一致）(2)(2) 體內(nèi)生物利用度一致體內(nèi)生物利用度一致（即（即BEBE試驗成功）試驗成功）(3)(3) 臨床療效一致臨床療效一致( (獲得廣大醫(yī)獲得廣大醫(yī)生和患者的普遍認可）生和患者的普遍認可）臨床療效一致臨床療效一致( (治療等效治療等效TE)TE) = =體外藥學等效體外藥學等效(PE)+(PE)+體內(nèi)體內(nèi)生物等效（生物等效（BABA四四. .一致性評價政策法規(guī)要求一致性評價政策法規(guī)要求1.2013年07月11日CFDACFDA辦公廳關于關于20132013年度仿制藥質(zhì)量一致性評價方法研究任務年度仿制藥質(zhì)量一致性評價方法研究任務的通知的通知( (食藥監(jiān)辦藥化管食藥監(jiān)辦藥化管20

16、1338201338號號) )2.2015年11月11日CFDA關于藥品注冊審評關于藥品注冊審評審批若干政策的公告審批若干政策的公告(2015(2015年第年第230230號號) )3.2015年11月18日CFDA關于征求關于開關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）（征求意見稿）意見的公告(CFDA2015CFDA2015年第年第231231號號) )評價對象及要求評價對象及要求序號序號評價對象評價對象法規(guī)要求法規(guī)要求1 1已經(jīng)已經(jīng)批準批準上市上市的仿的仿制藥制藥凡沒有按照與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則審批的，均需按照上述原則開展一致性評價?；?/p>

17、藥品種基藥品種對2007年10月1日前批準/基本藥物目錄（2012年版/化學藥品口服固體制劑，應在20182018年底之前完成一致性評價，屆時沒有通過評價的，注銷年底之前完成一致性評價，屆時沒有通過評價的，注銷藥品批準文號。藥品批準文號。非基藥品種非基藥品種-對對20072007年以前批準上市年以前批準上市的其他仿制藥品和20072007年年1010月月1 1日之后批準日之后批準的質(zhì)量療效不一致的仿制藥品，十年至十五年分期分批完成.-自首家品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在自首家品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3 3年內(nèi)仍未通過評價的，年內(nèi)仍未通過評價的，注銷藥品批準

18、文號。注銷藥品批準文號。-藥品批準文號有效期屆滿時，仍未通過評價的，予以注銷藥品批準文號有效期屆滿時，仍未通過評價的，予以注銷2 2正在正在注冊注冊的仿的仿制藥制藥中國境內(nèi)已有批準中國境內(nèi)已有批準上市原研藥上市原研藥申請注冊的仿制藥沒有達到與原研藥質(zhì)量和療效一致的，不予批準。中國境外已上市但中國境外已上市但境內(nèi)沒有批準上市境內(nèi)沒有批準上市原研藥原研藥-按原規(guī)定進行審評審批，但在藥品批準上市3年內(nèi)需按照國發(fā)201544號文件規(guī)定進行質(zhì)量和療效一致性評價，未通過一致性評價的注銷藥品批準文號；-企業(yè)也按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標準申報的注冊申請實行優(yōu)先審評審批，批準上市后免于進行質(zhì)量和療效一致性評價

19、。3 3擬注冊擬注冊的仿制藥的仿制藥-仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批。-國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關資料為基礎，按照藥品注冊管理辦法（局令第28號）申報藥品上市，批準上市后視同通過一致性評價。激勵政策激勵政策1.1.通過一致性評價的品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會公布。通過一致性評價的品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會公布。2.2.企業(yè)可在藥品說明書、標簽中予以標示體內(nèi)評價和體外評價的標識；企業(yè)可在藥品說明書、標簽中予以標示體內(nèi)評價和體外評價的標識；3.3.企業(yè)可以申報作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔企業(yè)可

20、以申報作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔上市后的相關法律責任。上市后的相關法律責任。4.4.通過一致性評價的品種，社保部門在醫(yī)保支付方面予以適當支持。通過一致性評價的品種，社保部門在醫(yī)保支付方面予以適當支持。5.5.醫(yī)療機構優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。醫(yī)療機構優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。6.6.發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部對通過一致性評價藥品企業(yè)的技術改造給予支持。發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部對通過一致性評價藥品企業(yè)的技術改造給予支持。7.7.同一品種達到同一品種達到3 3家以上通過一致性評價的，在集中采購等方面不再選用未通過評價的品家以上通過一致性評價的，在集中采購

21、等方面不再選用未通過評價的品種。種。8.8.國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關資料為國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關資料為基礎，按照基礎，按照藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法（局令第（局令第2828號）申報藥品上市，批準上市后視同通號）申報藥品上市，批準上市后視同通過一致性評價。過一致性評價。9.9.對在國外生產(chǎn)而未在國內(nèi)上市的原研參對在國外生產(chǎn)而未在國內(nèi)上市的原研參 比制劑，可以比制劑，可以一次性批準進口一次性批準進口，用于評價，用于評價10.10. 申請人按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標準申報的申請人按與原研藥質(zhì)量和療效

22、一致的標準申報的變更處方、工藝變更處方、工藝仿制藥注冊申請。在仿制藥注冊申請。在仿制藥質(zhì)量一致性評價中，需改變已批準工藝重新申報的補充申請仿制藥質(zhì)量一致性評價中，需改變已批準工藝重新申報的補充申請優(yōu)先審評優(yōu)先審評五五. .一致性評價技術要求一致性評價技術要求A.2015年2月5日關于發(fā)布普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則和化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則的通告 2015年第3號附件：1.1.普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則 2. 2.化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則B.20

23、15年7月15日CFDA關于實施中華人民共和國藥典關于實施中華人民共和國藥典20152015年版有關事宜年版有關事宜的公告的公告（2015年第105號）C.2015年11月12日 CFDA辦公廳關于征求普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則等意見的通知 食藥監(jiān)辦藥化管函2015663號附件：1.1.普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則（征求意見稿）普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則（征求意見稿）2.2.普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則（征求意見稿）普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則（征求意見稿）3.3.仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則仿制藥

24、質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則（征求意見稿）D. 2015年11月10日CFDACFDA關于發(fā)布關于發(fā)布藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點的公告的公告（20152015年第年第228228號）號）E.2015年12月01日CFDA關于關于化學藥生物等效性試驗實行備案管理化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告的公告（2015年第257號）（一）（一）. .參比制劑選擇參比制劑選擇1.1.選擇原則選擇原則1-1.1-1.首選國內(nèi)上市的首選國內(nèi)上市的原研藥品原研藥品作為參比制劑。如原研作為參比制劑。如原研企業(yè)同時有進口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選企業(yè)同時有進口和

25、地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進口原研藥品作為參比制劑。若原研藥品未在國擇進口原研藥品作為參比制劑。若原研藥品未在國內(nèi)上市，可選擇在國外上市的原研藥品。優(yōu)先選擇內(nèi)上市，可選擇在國外上市的原研藥品。優(yōu)先選擇在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的原研藥品。在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的原研藥品。1-2.1-2.國際公認的同種藥物國際公認的同種藥物首選國內(nèi)上市藥品。如企業(yè)首選國內(nèi)上市藥品。如企業(yè)同時有進口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進同時有進口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進口藥品作為參比制劑。若國際公認的同種藥物未在口藥品作為參比制劑。若國際公認的同種藥物未在國內(nèi)上市，則選擇在歐盟、美國上市

26、并被列為參比國內(nèi)上市，則選擇在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的同種藥物。制劑的同種藥物。1-3.1-3.參比制劑的質(zhì)量及均一性應滿足藥品評價要求。參比制劑的質(zhì)量及均一性應滿足藥品評價要求。（一）（一）. .參比制劑選擇參比制劑選擇2.2.產(chǎn)生方式產(chǎn)生方式（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照上述要求，明確所產(chǎn)仿制藥的參比制劑，報食品藥品監(jiān)管總局備案。（二）行業(yè)協(xié)會可以組織同品種企業(yè)提出參比制劑的意見，報食品藥品監(jiān)管總局審核確定。（三）食品藥品監(jiān)管總局可以推薦參比制劑，供藥品生產(chǎn)企業(yè)參考。3.3.備案和審核備案和審核（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)國家仿制藥質(zhì)量一致性評價的任務要求和擬評價品種的情況，開展先期研究，擬

27、定參比制劑，填寫參比制劑備案申請表，報食品藥品監(jiān)督管理總局備案。食品藥品監(jiān)督管理總局如有異議，應當在接到備案文件20個工作日內(nèi)作出。（二）當參比制劑難以確定時，企業(yè)應將相關情況和建議報食品藥品監(jiān)督管理總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定。（三）由行業(yè)協(xié)會提出和總局推薦的參比制劑，經(jīng)征詢專家意見后審核確定。4.4.參比制劑的研究參比制劑的研究（一）通過備案或?qū)徍舜_定的參比制劑，由企業(yè)自行購買，并對參比制劑開展研究。（二）參比制劑應有合法或明確來源，其批次和數(shù)量應滿足企業(yè)仿制藥質(zhì)量一致性評價研究及藥品檢驗機構檢驗復核的需求。（三）企業(yè)應對參比制劑和仿制藥開展全面對比研究。（一）（一）. .參比制劑選擇參

28、比制劑選擇1.1.參比制劑：原研或國際公認，報總局備案（參比制劑：原研或國際公認，報總局備案（2020個工作日）個工作日）2.2.國際公認：歐盟、美國獲準上市（獲得參比制劑地位）國際公認：歐盟、美國獲準上市（獲得參比制劑地位）3.3.首選：國內(nèi)上市的原研藥品作為參比制劑，優(yōu)先進口，首選：國內(nèi)上市的原研藥品作為參比制劑，優(yōu)先進口，其他地產(chǎn)化其他地產(chǎn)化4.4.再選：國外上市的原研藥品（優(yōu)先再選：國外上市的原研藥品（優(yōu)先 歐盟、美國歐盟、美國）（）（辦理辦理一次性進口，盡早辦理）一次性進口，盡早辦理）5.5.最后：國際公認（先進口，再地產(chǎn)，再歐盟、美國）最后：國際公認（先進口，再地產(chǎn)，再歐盟、美國）

29、6.6.難以確定，報總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定難以確定，報總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定）7.7.批次和數(shù)量：研究批次和數(shù)量：研究+ +檢驗復核檢驗復核( (二）二）普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則測定與比較指導原則（1 1）1.1.適用范圍：適用范圍：普通口服固體制劑（片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片與口崩片等）2.2.對比原則：對比原則：同劑型、同規(guī)格普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線相似性的方法，評價仿制制劑的質(zhì)量。3.3. 溶出儀

30、溶出儀：溶出試驗推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇5075轉/分鐘，籃法選擇50100轉/分鐘。在溶出試驗方法建立的過程中，轉速的選擇推薦由低到高。若轉速超出上述規(guī)定應提供充分說明。4.4.溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)：溶出介質(zhì)的研究應根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進行，必要時可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物。4-1.介質(zhì)的選擇：應考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進行溶出曲線考察，如選擇pH值1.2、4.5和6.8的溶出介質(zhì)。對于溶解度受pH值影響大的藥物

31、，可能需在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法見附件1。當采用pH7.5以上溶出介質(zhì)進行試驗時，應提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時應考察其pH值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。4-2.介質(zhì)體積：推薦選擇500ml、900ml或1000ml。( (二）二）普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則測定與比較指導原則（2 2）5.5.溶出曲線的測定溶出曲線的測定5-1.溶出曲線測定時間點的選擇 取樣時間點可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時進行測定。5-2.溶出曲線考察截止時間

32、點的選擇（1）連續(xù)兩點溶出量均達85%以上，且差值在5%以內(nèi)。一般在酸性溶出介質(zhì)(pH1.03.0)中考察時間不超過2小時。（2）在其他各pH值溶出介質(zhì)中考察時間不超過6小時。( (二）二） 普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則測定與比較指導原則 （3 3）6.6.溶出條件的優(yōu)化溶出條件的優(yōu)化 在截止時間內(nèi)，藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達不到85%時，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)達到85%以上。優(yōu)化順序為提高轉速，加入適量的表面活性劑、酶等添加物。 表面活性劑濃度推薦在0.011.0%(W/V)范圍內(nèi)依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出

33、介質(zhì)可使用人工胃液和人工腸液。7.7.溶出方法的驗證溶出方法的驗證方法建立后應進行必要的驗證，如：準確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。( (二）二）普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則測定與比較指導原則（4 4）8.8.溶出曲線相似性的比較溶出曲線相似性的比較：采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。平均溶出量應為12片（粒）的均值。8-1.采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性的要求相似因子（f2）法最適合采用34個或更多取樣點且應滿足下列條件：1）應在完全相同的條件下對受試樣品和參比樣品的溶出曲線進行測定。2）兩條溶出曲線的取樣點應相同。時間點的選

34、取應盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時間點，且溶出量超過85%的時間點不超過1個。3）第1個時間點溶出結果的相對標準偏差不得過20%，自第2個時間點至最后時間點溶出結果的相對標準偏差不得過10%。8-2.溶出曲線相似性判定標準1）采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時，一般情況下，當兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù)值不小于50時，可認為溶出曲線相似。2）當受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不低于85%時，可認為溶出曲線相似。9.9.其他其他1)溶出曲線相似性的比較應采用同劑型、同規(guī)格的制劑。2)當溶出曲線不能采用相似因子（f2）法比較時，可采用其他適宜的比較法，但在使用時應給予充

35、分論證。（三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則生物等效性研究技術指導原則（1 1）1.1.沒有規(guī)定必須同劑型同規(guī)格（溶出曲線要求同劑型同規(guī)格）沒有規(guī)定必須同劑型同規(guī)格（溶出曲線要求同劑型同規(guī)格）2.2.治療等效性：治療等效性：BEBE是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法3.3.治療等效性：如果藥物吸收速度與臨床療效無關，吸收程度相同但吸收速度不治療等效性：如果藥物吸收速度與臨床療效無關，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達到治療等效同的藥物也可能達到治療等效4.4.治療等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化

36、學形式不同（如某一化合治療等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化學形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效5.5.基本相似藥物基本相似藥物（三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則生物等效性研究技術指導原則（2 2）1.1.高溶解度，高滲透性，快速溶出高溶解度，高滲透性，快速溶出體外溶出體外溶出2.2.難溶性，高滲透性，已建立良好的體內(nèi)外相關關系難溶性，高滲透性，已建立良好的體內(nèi)外相關關系體外溶出體外溶出3.BE3.BE：方法學要進行驗

37、證：方法學要進行驗證4.4.受試者數(shù)量：受試者數(shù)量：18-2418-24例（變異性大的藥物需要適當增加例數(shù)）例（變異性大的藥物需要適當增加例數(shù)）5.5.復方制劑：每個成分都要復方制劑：每個成分都要BEBE（三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則生物等效性研究技術指導原則（3 3）（三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則生物等效性研究技術指導原則（4 4）體內(nèi)體內(nèi)/ /體外評價基本原則體外評價基本原則體內(nèi)體內(nèi)/ /體外評價基本原則體外評價基本原則溶出溶出溶出溶出BEBE臨床臨床BCS BCS 類類只做體外

38、溶出只做體外溶出豁免豁免BEBE原研明確原研明確重要重要重要重要根據(jù)根據(jù)BCSBCS分類分類及該藥特點判及該藥特點判斷是否進行斷是否進行BEBE/ /鹽基不同鹽基不同參考參考參考參考重要重要/ /BCS BCS 類類不僅做體外溶出不僅做體外溶出還要做體內(nèi)還要做體內(nèi)BEBE劑型不同劑型不同參考參考參考參考重要重要/ /規(guī)格不同規(guī)格不同參考參考參考參考重要重要/ /BCS BCS 和和類類可以做體外溶出可以做體外溶出也可以做體內(nèi)也可以做體內(nèi)BEBE視藥物具體情況決定視藥物具體情況決定部分可豁免部分可豁免適應癥不同適應癥不同/ / / /必須必須國外退市國外退市/ / / /必須必須( (四）化學藥

39、生物等效性試驗實行備四）化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告案管理的公告(1)(1)一、注冊申請人應按照藥品注冊的相關法律法規(guī)和技術要求開展一、注冊申請人應按照藥品注冊的相關法律法規(guī)和技術要求開展BEBE試驗研究，確保研究的科學試驗研究，確保研究的科學性、倫理合理性及研究資料的真實性、準確性，研究過程可追溯性。性、倫理合理性及研究資料的真實性、準確性，研究過程可追溯性。二、注冊申請人如需進行化學藥二、注冊申請人如需進行化學藥BEBE試驗，可登陸試驗，可登陸CFDACFDA“化學藥化學藥BEBE試驗備案信息平臺試驗備案信息平臺”（以（以下簡稱備案平臺，網(wǎng)址：下簡稱備案平臺，網(wǎng)址：），按要求填寫

40、備案信息，提交備），按要求填寫備案信息，提交備案資料，獲取備案號。案資料，獲取備案號。三、在填寫備案信息前，注冊申請人需將試驗方案提請承擔三、在填寫備案信息前，注冊申請人需將試驗方案提請承擔BEBE試驗的藥物臨床試驗機構倫理委試驗的藥物臨床試驗機構倫理委員會倫理審查，并與藥物臨床試驗機構簽署員會倫理審查，并與藥物臨床試驗機構簽署B(yǎng)EBE試驗合同。試驗合同。四、注冊申請人需監(jiān)督承擔四、注冊申請人需監(jiān)督承擔BEBE試驗的臨床試驗機構及相關責任人按試驗方案組織試驗的臨床試驗機構及相關責任人按試驗方案組織BEBE試驗。試驗。BEBE試驗完成后，由注冊申請人向試驗完成后，由注冊申請人向CFDACFDA提

41、出藥品注冊申請并提交相關資料提出藥品注冊申請并提交相關資料五、各省（自治區(qū)、直轄市）五、各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）FDAFDA負責對本行政區(qū)域內(nèi)的注冊申請人、藥物臨床試驗機構所開負責對本行政區(qū)域內(nèi)的注冊申請人、藥物臨床試驗機構所開展的展的BEBE試驗進行日常監(jiān)督管理，并對注冊申請人完成的試驗進行日常監(jiān)督管理，并對注冊申請人完成的BEBE試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性進試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性進行核查。核查通過后，由核查人員起草核查意見，由省級行核查。核查通過后，由核查人員起草核查意見，由省級FDAFDA負責同志簽發(fā)負責同志簽發(fā)CFDACFDA。六、六、CFDACFDA對注冊申請人的備案資料進行分析和技術

42、評估，對備案資料存在明顯缺陷和安全性對注冊申請人的備案資料進行分析和技術評估，對備案資料存在明顯缺陷和安全性存在較高風險的，及時告知注冊申請人，終止存在較高風險的，及時告知注冊申請人，終止BEBE試驗。試驗。CDECDE審評中心在技術審評過程中，審評中心在技術審評過程中，可對備案資料和可對備案資料和BEBE試驗完成后的注冊申請相關資料提出有因核查和抽樣檢驗；發(fā)現(xiàn)真實性試驗完成后的注冊申請相關資料提出有因核查和抽樣檢驗；發(fā)現(xiàn)真實性存在問題的，將不予批準其申請，并向社會公開真實性方面存在的問題；必要時予以立案存在問題的，將不予批準其申請，并向社會公開真實性方面存在的問題；必要時予以立案調(diào)查，追究注

43、冊申請人和臨床試驗責任人的責任，以及當?shù)厥〖壥称匪幤繁O(jiān)管部門有關人調(diào)查，追究注冊申請人和臨床試驗責任人的責任，以及當?shù)厥〖壥称匪幤繁O(jiān)管部門有關人員的監(jiān)管責任。員的監(jiān)管責任。( (四）化學藥生物等效性試驗實行備四）化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告案管理的公告(1)(1)七、對七、對20152015年年1212月月1 1日前已受理的相關化學藥注冊申請，注冊申日前已受理的相關化學藥注冊申請，注冊申請人可以繼續(xù)通過原有程序?qū)徳u審批后開展請人可以繼續(xù)通過原有程序?qū)徳u審批后開展BEBE試驗，也可以主試驗，也可以主動撤回原注冊申請按本公告要求備案后開展動撤回原注冊申請按本公告要求備案后開展BEBE試驗

44、。試驗。八、八、20152015年年1212月月1 1日起，日起， CFDA CFDA不再受理符合本公告規(guī)定情形的不再受理符合本公告規(guī)定情形的化學藥開展化學藥開展BEBE試驗的注冊申請。試驗的注冊申請。一、備案范圍一、備案范圍（一）屬于下列情形的化學藥，應當進行（一）屬于下列情形的化學藥，應當進行BEBE試驗備案：試驗備案：1.1.仿制已上市的參比制劑，其活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格仿制已上市的參比制劑，其活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格應與參比制劑相一致。參比制劑應為原研藥品。應與參比制劑相一致。參比制劑應為原研藥品。2.2.已批準在境內(nèi)上市，需通過已批準在境內(nèi)上市，需通過BEBE試驗開展相

45、應變更研究的藥品。試驗開展相應變更研究的藥品。3.3.已在境內(nèi)上市，需通過已在境內(nèi)上市，需通過BEBE試驗與參比制劑進行質(zhì)量和療效一致試驗與參比制劑進行質(zhì)量和療效一致性評價的藥品。參比制劑應為原研藥或國際公認的仿制藥。性評價的藥品。參比制劑應為原研藥或國際公認的仿制藥。（二）屬于（二）屬于其他其他情形的化學藥，如需開展情形的化學藥，如需開展BEBE試驗，可按照藥品試驗，可按照藥品注冊管理辦法的有關規(guī)定申報受理和審評審批。注冊管理辦法的有關規(guī)定申報受理和審評審批。( (四）化學藥生物等效性試驗實行備四）化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告案管理的公告(1)(1)二、備案程序二、備案程序（一）注

46、冊申請人向具有資質(zhì)的藥物臨床試驗機構提出申（一）注冊申請人向具有資質(zhì)的藥物臨床試驗機構提出申請，獲得該機構倫理委員會的批準，并簽署請，獲得該機構倫理委員會的批準，并簽署B(yǎng)EBE試驗合試驗合同。同。（二）注冊申請人開展生物等效性試驗前（二）注冊申請人開展生物等效性試驗前3030天，應當在國天，應當在國家食品藥品監(jiān)督管理總局指定的化學藥家食品藥品監(jiān)督管理總局指定的化學藥BEBE試驗備案信試驗備案信息平臺進行化學藥息平臺進行化學藥BEBE試驗備案，按要求提交備案資料。試驗備案，按要求提交備案資料。 （三）備案資料主要包括注冊申請人信息、產(chǎn)品基本信息、（三）備案資料主要包括注冊申請人信息、產(chǎn)品基本信息

47、、處方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準、參比制劑基本信息、處方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準、參比制劑基本信息、穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗方案設計、倫理委員會批準穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗方案設計、倫理委員會批準證明文件等。證明文件等。（四）注冊申請人（四）注冊申請人BEBE試驗的參比制劑及各參與方的基本試驗的參比制劑及各參與方的基本信息等向社會公開。信息等向社會公開。( (四）化學藥生物等效性試驗實行備四）化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告案管理的公告(1)(1)（五）注冊申請人在獲得備案號后，應在第（五）注冊申請人在獲得備案號后，應在第1 1例受試者入組前在例受試者入組前在CFDACFDA藥物臨床藥物臨

48、床試驗登記與信息公示平臺完成開展試驗前的所有信息登記，并由試驗登記與信息公示平臺完成開展試驗前的所有信息登記，并由CFDACFDA向社向社會公示；會公示；1 1年內(nèi)未提交受試者入組試驗信息的，注冊申請人須說明情況；年內(nèi)未提交受試者入組試驗信息的，注冊申請人須說明情況；2 2年年內(nèi)未提交受試者入組試驗信息的，所獲得備案號自行失效。內(nèi)未提交受試者入組試驗信息的，所獲得備案號自行失效。（六）注冊申請人應嚴格執(zhí)行藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（六）注冊申請人應嚴格執(zhí)行藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCPGCP），按照），按照試驗方案開展試驗方案開展BEBE試驗。試驗。BEBE試驗過程中，參比制劑、原料藥、制劑處

49、方、工試驗過程中，參比制劑、原料藥、制劑處方、工藝等發(fā)生變更，注冊申請人應停止試驗，通過備案平臺提交試驗中止的申請，藝等發(fā)生變更，注冊申請人應停止試驗，通過備案平臺提交試驗中止的申請，CFDACFDA將公示其中止試驗。注冊申請人根據(jù)變更情況，向?qū)⒐酒渲兄乖囼?。注冊申請人根?jù)變更情況，向CFDACFDA提交備案變提交備案變更資料，生成新的備案號后重新開展更資料，生成新的備案號后重新開展BEBE試驗。試驗。（七）注冊申請人應當在（七）注冊申請人應當在BEBE試驗完成或因故終止一年內(nèi)，在備案平臺提交試驗完成或因故終止一年內(nèi)，在備案平臺提交BEBE試試驗的總結報告或情況說明。驗的總結報告或情況說明。

50、（八）注冊申請人完成（八）注冊申請人完成BEBE試驗后，應將試驗數(shù)據(jù)申報資料、備案信息及變更情試驗后，應將試驗數(shù)據(jù)申報資料、備案信息及變更情況提交況提交CFDA CFDA ，在此基礎上提出相應藥品注冊申請。注冊申請人要承諾其注，在此基礎上提出相應藥品注冊申請。注冊申請人要承諾其注冊申請資料及數(shù)據(jù)的真實、完整、規(guī)范。冊申請資料及數(shù)據(jù)的真實、完整、規(guī)范。六六. .一致性評價工作流程一致性評價工作流程1.一致性評價理念一致性評價理念2.2.一致性評價審評流程一致性評價審評流程3.3.企業(yè)自評流程企業(yè)自評流程1.一致性評價理念一致性評價理念2.2.一致性評價審評流程一致性評價審評流程3.3.企業(yè)自評流

51、程企業(yè)自評流程食藥監(jiān)辦藥化管函2015737號七七. .一致性評價申報資料格式及內(nèi)容一致性評價申報資料格式及內(nèi)容資料格式資料格式(一）2015年11月6日關于征求藥品上市許可持有人制度試點方案和關于征求藥品上市許可持有人制度試點方案和化化學藥品注冊分類改革工作方案學藥品注冊分類改革工作方案兩個征求意見稿意見的公告兩個征求意見稿意見的公告20152015年年 第第220220號號 附件附件2.doc2.doc（二）2015年11月27日食藥監(jiān)辦藥化管函2015737號cfdacfda辦公廳辦公廳關于征求關于征求化學仿制藥化學仿制藥CTDCTD格式申報資料撰寫要求格式申報資料撰寫要求意見的通知意見

52、的通知附件： 1.1.化學仿制原料藥化學仿制原料藥CTDCTD格式申報主要研究信息匯總表格式申報主要研究信息匯總表2.2.化學仿制原料藥化學仿制原料藥CTDCTD格式申報資料撰寫要求格式申報資料撰寫要求3.3.化學仿制制劑化學仿制制劑CTDCTD格式申報主要研究信息匯總表格式申報主要研究信息匯總表4.4.化學仿制制劑化學仿制制劑CTDCTD格式申報資料撰寫要求格式申報資料撰寫要求5.5.化學仿制制劑化學仿制制劑CTDCTD格式主要研究信息匯總表和申報資料撰寫要求格式主要研究信息匯總表和申報資料撰寫要求（生物等效性試驗）（生物等效性試驗）七七. .一致性評價申報資料格式及內(nèi)容一致性評價申報資料格

53、式及內(nèi)容資料內(nèi)容資料內(nèi)容八八. .一致性評價各方指責劃分一致性評價各方指責劃分8-1.8-1.企業(yè)職責企業(yè)職責8-2.CFDA8-2.CFDA職責職責8-3.8-3.評價辦公室職責評價辦公室職責8-4.8-4.專家委員會和省級藥監(jiān)部門職責專家委員會和省級藥監(jiān)部門職責8-5.8-5.檢驗機構和第三方職責檢驗機構和第三方職責九九. .一致性評價注意事項（一致性評價注意事項（1 1）1.1.評價品種確定應放在首位評價品種確定應放在首位2.2.以最快速度落實參比制劑（注意盡量一次買足夠的參比制劑：滿足自評、變更工藝處方、以最快速度落實參比制劑（注意盡量一次買足夠的參比制劑：滿足自評、變更工藝處方、省所

54、復核、省所復核、BEBE）3.3.按品種對公司重要程度進行一致性評價排序（對照品未解決前藥學研究暫緩）按品種對公司重要程度進行一致性評價排序（對照品未解決前藥學研究暫緩）4.4.原研明確，且與原研成分、劑型、規(guī)格相同的，先行啟動！原研明確，且與原研成分、劑型、規(guī)格相同的，先行啟動！5.5.迅速啟動自評，需要變更處方工藝的分秒必爭！迅速啟動自評，需要變更處方工藝的分秒必爭！6.6.變更處方和工藝的最好機會！變更處方和工藝的最好機會！ 7.7.仿制藥注冊資料一次性提供，沒有發(fā)補機會仿制藥注冊資料一次性提供，沒有發(fā)補機會. .8.8.自自20152015年年1212月月1 1日起，仿制藥生物等效性試

55、驗由審批制改為備案制。日起，仿制藥生物等效性試驗由審批制改為備案制。8-1.8-1.生物等效性試驗用樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。生物等效性試驗用樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。8-2.8-2.申請人開展生物等效性試驗前，應按申請人開展生物等效性試驗前，應按CFDACFDA制定的管理規(guī)定與技術要求于試驗前制定的管理規(guī)定與技術要求于試驗前3030天向天向CFDACFDA提交提交備案資料。備案資料。8-3.8-3.試驗過程中，試驗過程中，CFDACFDA發(fā)現(xiàn)不符合相關規(guī)定的，可隨時要求申請人暫停試驗發(fā)現(xiàn)不符合相關規(guī)定的，可隨時要求申請人暫停試驗. .8-4.8-4.申請人有資料弄虛作假行為的，申請人有資料弄虛作假行為的，CFDACFDA終止其終止其BEBE試驗，撤銷備案號；自發(fā)現(xiàn)之日起，試驗，撤銷備案號；自發(fā)現(xiàn)之日起，3 3年內(nèi)不接受年內(nèi)不接受其提交該品種的其提交該品種的BEBE試驗備案，試驗備案，1 1年內(nèi)不受理其所有的藥品注冊申請，已經(jīng)受理的予以退回。年內(nèi)不受理其所有的藥品注冊申請，已經(jīng)受理的予以退回。CFDACFDA向社會公布相關參與資料弄虛作假的申請人、臨床試驗機構或合同研究組織及其直接責任人，向社向社會公布相關參與資料弄虛作假的申請人、臨床試驗機構或合同研究組織及其直接責任人，向社會公布相關組織機構代碼、人員身份證號碼等信息。涉及違