基因與疾病課件

1、基因與疾病1第第 九九 章章 基因與疾病基因與疾病genes and deseasis基因與疾病2 基因（基因（gene） 從遺傳學(xué)角度看從遺傳學(xué)角度看,基因代表一個(gè)遺傳的基因代表一個(gè)遺傳的基本功能單位基本功能單位;從分子生物學(xué)角度講從分子生物學(xué)角度講,基因指基因指一段特定的一段特定的dna序列或一段特定的序列或一段特定的rna序序列。列?；蚺c疾病3基因變異致病類型基因變異致病類型內(nèi)源基因的變異內(nèi)源基因的變異: 基因結(jié)構(gòu)異常 基因表達(dá)異常外源基因的入侵外源基因的入侵基因與疾病4 以基因組學(xué)為基礎(chǔ)，從疾病和健康的角度考以基因組學(xué)為基礎(chǔ)，從疾病和健康的角度考慮，人類的疾病直接或間接與基因有關(guān)，如

2、所有慮，人類的疾病直接或間接與基因有關(guān)，如所有的遺傳病，都是的遺傳病，都是由于基因結(jié)構(gòu)異?；蚧虮磉_(dá)異由于基因結(jié)構(gòu)異常或基因表達(dá)異常所引起的常所引起的；有些疾病則是環(huán)境因素與遺傳因素；有些疾病則是環(huán)境因素與遺傳因素綜合作用的結(jié)果，如吸煙引起肺癌。因此有基因綜合作用的結(jié)果，如吸煙引起肺癌。因此有基因病之稱。根據(jù)這個(gè)概念，人類疾病大致分為以下病之稱。根據(jù)這個(gè)概念，人類疾病大致分為以下三類：三類：基因病基因病基因與疾病5 1 1單基因病單基因病 在一個(gè)基因位點(diǎn)上存在缺陷在一個(gè)基因位點(diǎn)上存在缺陷. .如鐮刀紅細(xì)如鐮刀紅細(xì)胞貧血。胞貧血。2 2多基因?。憾嗷虿。荷婕耙粋€(gè)以上的基因以及基因與環(huán)境因涉及一

3、個(gè)以上的基因以及基因與環(huán)境因素的相互作用。如腫瘤、心血管病、代謝性疾病、神經(jīng)素的相互作用。如腫瘤、心血管病、代謝性疾病、神經(jīng)和精神類疾病、免疫性疾病等。和精神類疾病、免疫性疾病等。3 3獲得性基因病：獲得性基因?。哼@類疾病由病原微生物感染引起，這類疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德爾遺傳規(guī)律。但可發(fā)生病原微生物基因組與不符合孟德爾遺傳規(guī)律。但可發(fā)生病原微生物基因組與人類基因組的相互作用，這類疾病多數(shù)涉及人類基因組人類基因組的相互作用，這類疾病多數(shù)涉及人類基因組結(jié)構(gòu)及表達(dá)功能的改變。如愛滋病、鼻咽癌等。結(jié)構(gòu)及表達(dá)功能的改變。如愛滋病、鼻咽癌等?；蚺c疾病6基因變異與疾病基因變異與疾病第 一 節(jié)

4、第 一 節(jié)基因與疾病7 （一）（一）dnadna的變異類型的變異類型 錯(cuò)義突變錯(cuò)義突變 （missense mutationmissense mutation） 改變氨基酸的密碼子。例如人血紅蛋白改變氨基酸的密碼子。例如人血紅蛋白鏈的基因鏈的基因中第中第6 6 位氨基酸的密碼子由位氨基酸的密碼子由gaagaa變?yōu)樽優(yōu)間uagua。 無義突變無義突變（nonsense mutationnonsense mutation） 編碼氨基酸的密碼子變成一個(gè)終止密碼子。如編碼氨基酸的密碼子變成一個(gè)終止密碼子。如uauuau變?yōu)樽優(yōu)閡aauaa 同義突變同義突變（samesense mutationsame

5、sense mutation） 突變不影響它所編碼的蛋白質(zhì)的氨基酸序列，如突變不影響它所編碼的蛋白質(zhì)的氨基酸序列，如cuucuu變?yōu)樽優(yōu)閏uccuc一、基因結(jié)構(gòu)變異與疾病一、基因結(jié)構(gòu)變異與疾病基因與疾病8 移碼突變移碼突變（frameshift mutationframeshift mutation） 突變引起三聯(lián)體密碼閱讀框發(fā)生改變，產(chǎn)生一種突變引起三聯(lián)體密碼閱讀框發(fā)生改變，產(chǎn)生一種異常的多肽鏈異常的多肽鏈致死突變致死突變（lethal mutationlethal mutation） 突變導(dǎo)致表型的變化，而且該基因是必需基因，突變導(dǎo)致表型的變化，而且該基因是必需基因，動(dòng)態(tài)突變動(dòng)態(tài)突變（dy

6、namic mutationdynamic mutation） 又稱三核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性突變。又稱三核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性突變。 基因與疾病9 7 7、突變對(duì)、突變對(duì)mrnamrna剪接的影響剪接的影響 （1 1） 使原有的剪接位點(diǎn)消失；使原有的剪接位點(diǎn)消失； （2 2）產(chǎn)生新的剪接位點(diǎn)。）產(chǎn)生新的剪接位點(diǎn)。 無論是哪一種形式，都可以導(dǎo)致無論是哪一種形式，都可以導(dǎo)致mrnamrna的錯(cuò)誤剪接，的錯(cuò)誤剪接，產(chǎn)生異常的產(chǎn)生異常的mrnamrna。最終產(chǎn)生異常的表達(dá)產(chǎn)物。最終產(chǎn)生異常的表達(dá)產(chǎn)物。 8 8、突變使蛋白質(zhì)肽鏈中的片斷缺失、突變使蛋白質(zhì)肽鏈中的片斷缺失 （1 1）無義突變和）無義突變和dn

7、adna片斷的缺失都可以導(dǎo)致肽鏈中的片片斷的缺失都可以導(dǎo)致肽鏈中的片斷缺失，致使基因編碼的蛋白質(zhì)失去原有的功能。斷缺失，致使基因編碼的蛋白質(zhì)失去原有的功能。 （2 2）移碼突變不僅使翻譯后的肽鏈中氨基酸序列發(fā)生改）移碼突變不僅使翻譯后的肽鏈中氨基酸序列發(fā)生改變，而且也導(dǎo)致肽鏈中的大片斷缺失。變，而且也導(dǎo)致肽鏈中的大片斷缺失。基因與疾病10 snp snp指基因組序列中單核苷酸（指基因組序列中單核苷酸（a a，t t，c c，g g）改變時(shí)）改變時(shí)發(fā)生的發(fā)生的dnadna序列的多態(tài)性變化。序列的多態(tài)性變化?；蚪M內(nèi)特定核苷酸位置基因組內(nèi)特定核苷酸位置上堿基的替換上堿基的替換, ,其頻率不小于其頻

8、率不小于1% 1% 。大多數(shù)為轉(zhuǎn)換，而顛換。大多數(shù)為轉(zhuǎn)換，而顛換較少，轉(zhuǎn)換與顛換之比大約較少，轉(zhuǎn)換與顛換之比大約2121。人類基因組的。人類基因組的3030億個(gè)堿億個(gè)堿基中，大約每基中，大約每300300到到500500個(gè)堿基就有一個(gè)個(gè)堿基就有一個(gè)snpssnps發(fā)生。發(fā)生。 snpssnps與個(gè)體對(duì)疾病易感性和藥物敏感性存在著密切與個(gè)體對(duì)疾病易感性和藥物敏感性存在著密切的關(guān)系。的關(guān)系。這是由于基因多態(tài)性，尤其是這是由于基因多態(tài)性，尤其是snpssnps是所造成的。是所造成的。 （二）單核苷酸多態(tài)性和疾病的關(guān)系（二）單核苷酸多態(tài)性和疾病的關(guān)系基因與疾病11二、二、基因表達(dá)異常與疾病基因表達(dá)異常

9、與疾病1 1癌基因表達(dá)異常與疾病的關(guān)系癌基因表達(dá)異常與疾病的關(guān)系癌基因的激活導(dǎo)致癌基因產(chǎn)物增多而致癌。癌基因的激活導(dǎo)致癌基因產(chǎn)物增多而致癌。2 2抑癌基因的表達(dá)異常與疾病的關(guān)系抑癌基因的表達(dá)異常與疾病的關(guān)系抑癌基因的失活、缺失導(dǎo)致抑癌基因的產(chǎn)物表達(dá)下降或缺失，抑癌基因的失活、缺失導(dǎo)致抑癌基因的產(chǎn)物表達(dá)下降或缺失，則失去其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，可能使癌基因充分發(fā)揮作用則失去其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，可能使癌基因充分發(fā)揮作用而致癌。而致癌。3 3人類人類hlahla基因的表達(dá)異常疾病的關(guān)系基因的表達(dá)異常疾病的關(guān)系 hla-hla-類抗原表達(dá)缺失或密度降低可引起腫瘤。類抗原表達(dá)缺失或密度降低可引起腫瘤。

10、hla-hla-類類抗原的表達(dá)異?？梢鹉承┢鞴偬禺愋宰陨砻庖卟?。某些免抗原的表達(dá)異?？梢鹉承┢鞴偬禺愋宰陨砻庖卟?。某些免疫性疾病、傳染性疾病或內(nèi)分泌疾病患者的疫性疾病、傳染性疾病或內(nèi)分泌疾病患者的apcapc表面表面hla-hla-抗抗原表達(dá)可發(fā)生改變，如原表達(dá)可發(fā)生改變，如aidsaids患者的單核細(xì)胞表面患者的單核細(xì)胞表面hla-hla-抗原抗原表達(dá)減少。表達(dá)減少。4 4 酶基因的表達(dá)異常與新陳代謝的關(guān)系酶基因的表達(dá)異常與新陳代謝的關(guān)系基因與疾病12癌基因癌基因(oncogene)： 細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，它的細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異常或表達(dá)異常，可以引起細(xì)

11、胞癌變。結(jié)構(gòu)異常或表達(dá)異常，可以引起細(xì)胞癌變。三、原癌基因、抑癌基因與腫瘤三、原癌基因、抑癌基因與腫瘤1癌基因的定義癌基因的定義( (一一) )癌基因的激活與腫瘤的發(fā)生癌基因的激活與腫瘤的發(fā)生基因與疾病13病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒有作用，但病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖?？梢允辜?xì)胞持續(xù)增殖。病毒癌基因病毒癌基因基因與疾病14 ltr gag pol env src ltr癌基因癌基因酪氨酸酪氨酸 激酶激酶* *逆轉(zhuǎn)錄病毒基因

12、組結(jié)構(gòu)逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu)基因與疾病15基因與疾病16細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因n細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc) 存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因，存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因，或稱或稱原癌基因原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。基因與疾病17細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)細(xì)胞癌基因的特點(diǎn): : 廣泛存在于生物界中；廣泛存在于生物界中； 基因序列高度保守；基因序列高度保守； 作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)； 被激活后，形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。被激活后，形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因?；蚺c疾病18細(xì)胞癌基因的分類及其

13、產(chǎn)物細(xì)胞癌基因的分類及其產(chǎn)物: : 根據(jù)原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物在細(xì)胞中的定位根據(jù)原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物在細(xì)胞中的定位和功能分為：和功能分為： 1. src家族家族 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 2. ras家族家族 p21 3. myc家族家族 核內(nèi)核內(nèi)dna結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白 4. sis家族家族 p28(類人血小板源生長(zhǎng)因子類人血小板源生長(zhǎng)因子) 5. myb家族家族 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子基因與疾病19癌基因不表達(dá)癌基因不表達(dá)表達(dá)表達(dá)受控制受控制不受控制不受控制不致癌不致癌致癌致癌 稱癌基因激活（惡性激活）稱癌基因激活（惡性激活） （maligant activation ）機(jī)理如下：機(jī)理如下：

14、2 癌基因的激活與腫瘤發(fā)生癌基因的激活與腫瘤發(fā)生基因與疾病20（一）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子（一）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子（二）基因易位（二）基因易位（三）原癌基因擴(kuò)增（三）原癌基因擴(kuò)增（四）點(diǎn)突變（四）點(diǎn)突變出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)過量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物癌基因活化的機(jī)制癌基因活化的機(jī)制癌基因被激活的結(jié)果：癌基因被激活的結(jié)果：基因與疾病21抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncogene )： 抑制細(xì)胞過度生長(zhǎng)、增殖從而遏制腫瘤抑制細(xì)胞過度生長(zhǎng)、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。形成的基

15、因。1、抑癌基因的基本概念、抑癌基因的基本概念（二）抑癌基因與腫瘤的發(fā)生（二）抑癌基因與腫瘤的發(fā)生 基因與疾病22細(xì)胞雜交試驗(yàn)：細(xì)胞雜交試驗(yàn)：正常細(xì)胞正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合雜交融合腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞1 1腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞2 2雜交融合雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因失去某些基因腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞基因與疾病232、常見的抑癌基因、常見的抑癌基因基因與疾病24（1）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（rb基因）基因）g0 g1期期rb蛋白蛋白e-2fs期期e-2fdnamrnadna3 3、抑癌基因的作用機(jī)制、抑癌基因

16、的作用機(jī)制rb蛋白蛋白基因與疾病25（2）p53蛋白蛋白基因衛(wèi)士基因衛(wèi)士p53蛋白蛋白解鏈酶解鏈酶復(fù)制因子復(fù)制因子a ap21蛋白蛋白細(xì)胞停滯于細(xì)胞停滯于g g1 1期期細(xì)胞自殺細(xì)胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)p53蛋白蛋白 dna損傷損傷p21基因基因p53蛋白蛋白抑抑 制制p53蛋白蛋白成功修復(fù)成功修復(fù)修復(fù)失敗修復(fù)失敗基因與疾病26at(at(毛細(xì)血管擴(kuò)散失調(diào)癥毛細(xì)血管擴(kuò)散失調(diào)癥) ) （三）（三）dnadna修復(fù)基因異常與癌癥的發(fā)生修復(fù)基因異常與癌癥的發(fā)生 修復(fù)能力的降低修復(fù)能力的降低dnadna對(duì)損傷高度敏感對(duì)損傷高度敏感腫瘤發(fā)病率大大提高腫瘤發(fā)病率大大提高xp(xp(著色性干皮病著色性干皮

17、病) )基因與疾病27四、外源基因的入侵與疾病四、外源基因的入侵與疾病dnadna腫腫瘤病毒瘤病毒 含癌基因含癌基因( (絕大多數(shù)絕大多數(shù)) )屬立早基因?qū)倭⒃缁蜣D(zhuǎn)化型逆轉(zhuǎn)化型逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)錄病毒編碼的蛋白主要參與細(xì)胞分編碼的蛋白主要參與細(xì)胞分裂信號(hào)傳遞和細(xì)胞生長(zhǎng)周期裂信號(hào)傳遞和細(xì)胞生長(zhǎng)周期的調(diào)控的調(diào)控朊病毒朊病毒在人和哺乳動(dòng)物的亞急性海綿樣腦病在人和哺乳動(dòng)物的亞急性海綿樣腦病含有癌基因含有癌基因是一種蛋白質(zhì)感染顆粒，不含核酸是一種蛋白質(zhì)感染顆粒，不含核酸基因與疾病28五、線粒體五、線粒體dnadna突變與疾病的關(guān)系突變與疾病的關(guān)系 線粒體線粒體dnadna突變引起的遺傳病，可累及腦、突變引起

18、的遺傳病，可累及腦、心臟、骨骼肌、腎臟和內(nèi)分泌腺等多種器官心臟、骨骼肌、腎臟和內(nèi)分泌腺等多種器官和組織；并且線粒體和組織；并且線粒體dnadna的突變可隨時(shí)間而的突變可隨時(shí)間而積累，導(dǎo)致衰老及老年退化性疾病的發(fā)生，積累，導(dǎo)致衰老及老年退化性疾病的發(fā)生，如如alzheimeralzheimer病或帕金森病。病或帕金森病。 基因與疾病29六、動(dòng)態(tài)突變相關(guān)的疾病六、動(dòng)態(tài)突變相關(guān)的疾病 靜態(tài)突變：靜態(tài)突變：?jiǎn)蝹€(gè)堿基的轉(zhuǎn)換或顛換而引起的點(diǎn)突變，保持相單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換或顛換而引起的點(diǎn)突變，保持相對(duì)穩(wěn)定的突變頻率對(duì)穩(wěn)定的突變頻率動(dòng)態(tài)突變：動(dòng)態(tài)突變：脫氧核糖核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列的拷貝數(shù)的增加所導(dǎo)致脫氧核糖核苷酸串

19、聯(lián)重復(fù)序列的拷貝數(shù)的增加所導(dǎo)致的，隨著世代的傳遞而呈現(xiàn)遞加效應(yīng)，如脆性的，隨著世代的傳遞而呈現(xiàn)遞加效應(yīng)，如脆性x x綜合征綜合征的的fmr-1fmr-1基因基因5 5 不翻譯區(qū)有一個(gè)不穩(wěn)定的（不翻譯區(qū)有一個(gè)不穩(wěn)定的（cggcgg）n n重復(fù)重復(fù)序列序列 ，正常人其拷貝數(shù)為，正常人其拷貝數(shù)為6 66060，而病人可高達(dá)，而病人可高達(dá)60 60 200200。基因與疾病30基因變異導(dǎo)致基因變異導(dǎo)致的 常 見 疾 病的 常 見 疾 病第第 二二 節(jié)節(jié)基因與疾病31一、遺傳性疾病一、遺傳性疾病二、腫瘤二、腫瘤三、心血管疾病三、心血管疾病四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病五、病原微生物感染導(dǎo)致的疾病五、病

20、原微生物感染導(dǎo)致的疾病基因與疾病32 由于基因突變所引起的疾病。由于基因突變所引起的疾病。蛋白質(zhì)分子結(jié)蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成量的異常，直接引起機(jī)體功能障礙構(gòu)或合成量的異常，直接引起機(jī)體功能障礙 。（一）單基因遺傳?。ㄒ唬﹩位蜻z傳病由單基因變異導(dǎo)致的遺傳病。由單基因變異導(dǎo)致的遺傳病。如如-地貧是因地貧是因 珠蛋珠蛋白鏈的合成明顯減少或完全不能合成所致。白鏈的合成明顯減少或完全不能合成所致。 珠蛋白基因的突變型約有珠蛋白基因的突變型約有100100余種余種 ，主要由于點(diǎn)，主要由于點(diǎn)突變或移碼突變所致。突變或移碼突變所致。 一、遺傳性疾病一、遺傳性疾病基因與疾病33突變對(duì)基因表達(dá)的影響突變對(duì)基因表達(dá)

21、的影響轉(zhuǎn)錄水平降低轉(zhuǎn)錄水平降低 rnarna剪接異常剪接異常翻譯缺陷翻譯缺陷rnarna修飾缺陷修飾缺陷生成不穩(wěn)定的生成不穩(wěn)定的 珠蛋白珠蛋白 基因缺失引起的基因缺失引起的 地貧地貧 基因與疾病341 1轉(zhuǎn)錄水平降低轉(zhuǎn)錄水平降低 突變主要集中在基因的調(diào)控序列。突變主要集中在基因的調(diào)控序列。2 2rnarna剪接異常剪接異常 （1 1）點(diǎn)突變發(fā)生于剪接點(diǎn)上：使剪接點(diǎn)失活，突變有）點(diǎn)突變發(fā)生于剪接點(diǎn)上：使剪接點(diǎn)失活，突變有112112種種 （2 2）點(diǎn)突變發(fā)生于共有序列上：激活內(nèi)含子或外顯子中的）點(diǎn)突變發(fā)生于共有序列上：激活內(nèi)含子或外顯子中的隱蔽剪接位點(diǎn)隱蔽剪接位點(diǎn) ，突變有，突變有1111種種

22、（3 3）在內(nèi)含子中發(fā)生堿基取代，形成新的裂解信號(hào)）在內(nèi)含子中發(fā)生堿基取代，形成新的裂解信號(hào) ，突變，突變有有5 5種種（4 4）編碼區(qū)單堿基突變，使鄰近裂解信號(hào)活化）編碼區(qū)單堿基突變，使鄰近裂解信號(hào)活化 ，突變對(duì)基因表達(dá)的影響突變對(duì)基因表達(dá)的影響基因與疾病353 3翻譯缺陷翻譯缺陷 又可分為又可分為3 3種類型：種類型：（1 1）無義突變）無義突變 由于編碼區(qū)的單堿基突變形成終止密碼由于編碼區(qū)的單堿基突變形成終止密碼（tagtag，tgatga或或taataa（2 2）移碼突變）移碼突變 由于外顯子中插入或缺失由于外顯子中插入或缺失1 1、2 2、4 4或或7 7個(gè)核個(gè)核苷酸所致。有苷酸所致

23、。有2727種突變。種突變。（3 3）起始密碼突變）起始密碼突變 如如atgaggatgagg。4 4rnarna修飾缺陷修飾缺陷 aataaaaataaa序列發(fā)生突變時(shí)，可引起序列發(fā)生突變時(shí)，可引起-地貧，地貧，已知已知5 5種種 ；轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的突變，可引起；轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的突變，可引起-地貧。地貧。5 5生成不穩(wěn)定的生成不穩(wěn)定的珠蛋白珠蛋白 6 6基因缺失引起的基因缺失引起的地貧地貧 基因與疾病36原發(fā)型糖尿?。涸l(fā)型糖尿病：胰島素依賴性糖尿?。ㄒ葝u素依賴性糖尿?。╥nsulin dependent diabetes insulin dependent diabetes mellitus,

24、 iddmmellitus, iddm） 非胰島素依賴性糖尿病（非胰島素依賴性糖尿?。╪on insulin dependent non insulin dependent diabetes mellitus, niddmdiabetes mellitus, niddm）。）。由于多基因變異導(dǎo)由于多基因變異導(dǎo)致的遺傳病致的遺傳病 （二）多基因遺傳?。ǘ┒嗷蜻z傳病基因與疾病37niddmniddm受累基因：受累基因：胰島素基因胰島素基因胰島素受體基因胰島素受體基因葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶基因線粒體線粒體trnatrna基因基因基因與疾病381 1胰島素基因胰島素基因 胰島素基因共有胰島素基因

25、共有5 5個(gè)位點(diǎn)的改變可導(dǎo)致糖尿病。個(gè)位點(diǎn)的改變可導(dǎo)致糖尿病。 2 2胰島素受體基因胰島素受體基因胰島素受體胰島素受體22與胰島素特異性結(jié)合與胰島素特異性結(jié)合具有酪氨酸蛋白激酶活性具有酪氨酸蛋白激酶活性胰島素受體等位基因有一個(gè)或兩個(gè)基因發(fā)生不同形式的突變胰島素受體等位基因有一個(gè)或兩個(gè)基因發(fā)生不同形式的突變基因與疾病393 3葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶基因 在少年起病成年型（在少年起病成年型（maturity onset of diabetes maturity onset of diabetes in youngin young， modymody）病人發(fā)病的分子機(jī)制是由葡萄糖）病人發(fā)病的分子機(jī)

26、制是由葡萄糖激酶（激酶（glucokinaseglucokinase，gckgck）基因的改變以及該酶的）基因的改變以及該酶的活性下降引起。活性下降引起。gckgck基因突變大多數(shù)為錯(cuò)義突變基因突變大多數(shù)為錯(cuò)義突變，常致，常致gckgck分子氨基分子氨基酸順序的改變，從而降低酶的催化活性，酸順序的改變，從而降低酶的催化活性， 基因與疾病404 4糖原合酶基因糖原合酶基因 突變可引起周圍組織對(duì)胰島素的抵抗，常伴有高血壓和明顯的突變可引起周圍組織對(duì)胰島素的抵抗，常伴有高血壓和明顯的家族遺傳傾向。家族遺傳傾向。5 5線粒體線粒體trnatrna基因基因 如如niddmniddm伴耳聾，本病的基因突變

27、有三大特點(diǎn)：伴耳聾，本病的基因突變有三大特點(diǎn)：mtdnamtdna的的32433243位點(diǎn)位點(diǎn)a-ga-g點(diǎn)突變是線粒體點(diǎn)突變是線粒體trnatrnaleuleu基因的致糖尿病基因的致糖尿病基因；基因；已在種族內(nèi)及種族間已在種族內(nèi)及種族間niddmniddm者中反復(fù)發(fā)現(xiàn)此類突變；者中反復(fù)發(fā)現(xiàn)此類突變；此位點(diǎn)突變導(dǎo)致出現(xiàn)限制性內(nèi)切酶此位點(diǎn)突變導(dǎo)致出現(xiàn)限制性內(nèi)切酶apaiapai、haehae等酶切位點(diǎn)等酶切位點(diǎn) 基因與疾病41二、腫瘤二、腫瘤癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因腫瘤腫瘤激活激活丟失或丟失或失活失活基因與疾病42（一）癌基因激活與腫瘤的發(fā)生（一）癌基因激活與腫瘤的發(fā)生1ras基因變異與腫瘤

28、發(fā)生基因變異與腫瘤發(fā)生 ras基因基因 k-ras n-ras h-ras p21激活跨膜受體激活跨膜受體傳遞傳遞激活蛋白激酶激活蛋白激酶降低自身內(nèi)源性降低自身內(nèi)源性gtpgtp酶的活性酶的活性降低了它們與降低了它們與gtpgtp酶活化蛋白的酶活化蛋白的結(jié)合能力結(jié)合能力rasras蛋白與蛋白與gtpgtp的持續(xù)結(jié)合并促的持續(xù)結(jié)合并促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng) 突變突變基因與疾病432 2mycmyc基因變異與腫瘤發(fā)生基因變異與腫瘤發(fā)生 myc基因基因易位易位(8號(hào)染色體號(hào)染色體)與與1414號(hào)染色體的免疫號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因融合球蛋白重鏈基因融合而被活化而被活化 基因與疾病44（二）抑癌

29、基因失活與腫瘤發(fā)生（二）抑癌基因失活與腫瘤發(fā)生p16p16基因基因 p16 調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控細(xì)胞周期抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng) 與細(xì)胞周期素與細(xì)胞周期素d d（cyclindcyclind）競(jìng)爭(zhēng)性地）競(jìng)爭(zhēng)性地與與cdk4cdk4結(jié)合，能特異結(jié)合，能特異地抑制地抑制cdk4cdk4的活性的活性 rb+e-2frb-e-2frb-p+e-2fcdk4(+)(-)g1s(+)細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng), ,復(fù)制復(fù)制與分裂與分裂基因與疾病45（三）腫瘤發(fā)生中的多基因協(xié)同作用（三）腫瘤發(fā)生中的多基因協(xié)同作用 細(xì)胞癌變是多步驟、多重影響的復(fù)雜過程，在腫瘤發(fā)細(xì)胞癌變是多步驟、多重影響的復(fù)雜過程，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的

30、各階段，至少生發(fā)展的各階段，至少需要兩個(gè)或更多個(gè)不同的癌相關(guān)需要兩個(gè)或更多個(gè)不同的癌相關(guān)基因的異常激活或失活基因的異常激活或失活，才有可能引起細(xì)胞的癌變。，才有可能引起細(xì)胞的癌變。 這種基因之間協(xié)同效應(yīng)的產(chǎn)生并非是兩種癌基因之這種基因之間協(xié)同效應(yīng)的產(chǎn)生并非是兩種癌基因之間的隨機(jī)組合，而是符合一定的規(guī)律。間的隨機(jī)組合，而是符合一定的規(guī)律。核內(nèi)癌基因產(chǎn)物核內(nèi)癌基因產(chǎn)物最易與胞漿癌基因產(chǎn)物發(fā)生協(xié)同作用。最易與胞漿癌基因產(chǎn)物發(fā)生協(xié)同作用。核內(nèi)癌蛋白可以核內(nèi)癌蛋白可以使細(xì)胞永生。胞漿癌蛋白改變細(xì)胞的形態(tài)，降低細(xì)胞對(duì)使細(xì)胞永生。胞漿癌蛋白改變細(xì)胞的形態(tài)，降低細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子和貼壁的要求，但不能使細(xì)胞永生。生

31、長(zhǎng)因子和貼壁的要求，但不能使細(xì)胞永生。 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中癌基因激活和抑癌基因的癌基因激活和抑癌基因的失活必須是同時(shí)存在失活必須是同時(shí)存在 。 基因與疾病461. 1. 原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓： 2. 動(dòng)脈粥樣硬化：動(dòng)脈粥樣硬化：3. 心肌肥厚：心肌肥厚： （三）心血管疾?。ㄈ┬难芗膊∨c基因的變異相關(guān)心血管疾病與基因的變異相關(guān)心血管疾病 4. 4. 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 基因與疾病47與原發(fā)性高血壓有關(guān)的基因與原發(fā)性高血壓有關(guān)的基因：1 1腎素血管緊張素系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)： aceace活性與基因型的關(guān)系活性與基因型的關(guān)系： dddiii dddii

32、i ace活性升高活性升高，血管緊張素血管緊張素含量增加含量增加 易患高血壓心肌肥厚易患高血壓心肌肥厚 血管緊張素原血管緊張素原 突變與高血壓的關(guān)系突變與高血壓的關(guān)系：tttt型型tmtm型型mmmm型型 易患高血壓易患高血壓 血管緊張素水平升高血管緊張素水平升高 易患心肌肥厚和心肌梗塞易患心肌肥厚和心肌梗塞 基因與疾病482 2心鈉素基因家族心鈉素基因家族： anpanpbnpbnpcnpcnpi-2 hpai-2 hpa酶切位點(diǎn)突變酶切位點(diǎn)突變 易發(fā)高血壓易發(fā)高血壓 e-2 scae-2 sca酶切位點(diǎn)突變酶切位點(diǎn)突變 易患鹽敏易患鹽敏性高血壓性高血壓 npranpranprbnprbnp

33、rcnprc利鈉、利尿利鈉、利尿和血管舒張和血管舒張 gcgcgc-55-55位核苷酸變異位核苷酸變異 ccccacacaaaaanpanp水平最高水平最高血壓最高血壓最高 基因與疾病493 3內(nèi)皮素系統(tǒng)內(nèi)皮素系統(tǒng)： et-1et-1et-2et-2et-3et-3c19btc19bt突變型突變型 體重過重性高血壓體重過重性高血壓 a985ga985g突變型突變型 與高血壓嚴(yán)重度與高血壓嚴(yán)重度緊密相關(guān)緊密相關(guān) 4 4一氧化氮合成酶和激肽釋放酶的基因一氧化氮合成酶和激肽釋放酶的基因： nosnose-7g298te-7g298t變異體變異體 與高血壓相關(guān)與高血壓相關(guān) 基因與疾病50四、神經(jīng)系統(tǒng)疾

34、病四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致早發(fā)性導(dǎo)致早發(fā)性adad發(fā)病的基因發(fā)病的基因： （一）淀粉樣前體蛋白（一）淀粉樣前體蛋白（appapp）基因）基因 appapp可溶性可溶性aa 正常正常易于沉淀的易于沉淀的aa 異常異常導(dǎo)致神經(jīng)元的退行導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性病變性病變 appapp基因共有基因共有6 6種錯(cuò)義突變種錯(cuò)義突變 基因與疾病51（二）早老素基因（二）早老素基因（presenilin genepresenilin gene，psps基因）基因）psps基因基因錯(cuò)義突變錯(cuò)義突變 早發(fā)早發(fā)ad ad 剪切位點(diǎn)突變剪切位點(diǎn)突變 e-9,e8,e3e-9,e8,e3錯(cuò)誤剪接錯(cuò)誤剪接大多數(shù)大多數(shù)adad的病因

35、為的病因?yàn)閜sps基因的突變基因的突變 基因與疾病52（三）載脂蛋白（三）載脂蛋白e e（apoeapoe）基因）基因apoe4apoe4 是散發(fā)是散發(fā)adad與晚發(fā)與晚發(fā)fadfad重重要的危險(xiǎn)因子要的危險(xiǎn)因子 apoe4-aapoe4-a aa沉淀沉淀 aa基因與疾病53五、病原微生物感染導(dǎo)致的疾病五、病原微生物感染導(dǎo)致的疾病 （一）乙型肝炎病毒與疾?。ㄒ唬┮倚透窝撞《九c疾病基因組基因組結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)基因與疾病54致病機(jī)制致病機(jī)制 ：hbvhbv感染感染肝細(xì)胞肝細(xì)胞hbsag hbsab復(fù)合物復(fù)合物沉著于血管沉著于血管壁及關(guān)節(jié)腔壁及關(guān)節(jié)腔 引起發(fā)熱、皮引起發(fā)熱、皮疹和關(guān)節(jié)痛疹和關(guān)節(jié)痛 產(chǎn)生抗肝細(xì)胞產(chǎn)生抗肝細(xì)胞膜自身抗體膜自身抗